Cours du SNC : Les Neuroleptiques 2024-2025 (PDF)

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Université Badji Mokhtar Annaba Faculté de médecine Département de pharmacie Laboratoire de chimie thérapeutique Cours de graduation CHIMIE THÉRAPEUTIQUE Troisième année pharmacie Définition des neuroleptiques Historique des neuroleptiques Cours du SNC Classification chimique des Les neuroleptiques neuroleptiques Étude de quelques molécules Classification pharmacologique Réalisé par Pr AIT KAKI-MOKHTARI Samira des neuroleptiques Année universitaire 2024-2025 Mécanisme d’action et indication Définitions Définitions Les antipsychotiques sont des drogues utilisées dans le traitement des L'étymologie du mot : "neuro" : nerf "leptos" : qui calme désordres psychotiques (délire, hallucination.....................) et de la - Le terme de neuroleptique est introduit par Delay et Deniker dans les schizophrénie. années 50 La psychose: psych= esprit, ose= anomalie - maladies graves, avec signes majeurs hallucination et la distorsion de la - Les neuroleptiques sont des médicaments destinés au traitement des réalité. - Les personnes psychotiques présentent des troubles de la personnalité et psychoses dont la plus représentative est la schizophrénie. de la pensée. La schizophrénie: schizo= séparé , phrên = esprit - psychose grave, la plus fréquente des psychoses chroniques - elle se manifeste par la dépersonnalisation, délire, hallucination.  Définitions Définitions Mécanisme des troubles psychotiques Les troubles schizophréniques sont liés à une hypothèse de dysfonctionnement Une distinction claire devrait être faite entre un neuroleptique dopaminergique. (tranquillisant majeur) antipsychotique utilisé pour traiter des psychoses sévères et chroniques et un anxiolytique ( tranquillisant mineur) utilisé pour De nombreux autres systèmes de neurotransmission ont été aussi évoqués : Système glutaminergique, traiter l’inquiétude ou le stress associé à des manifestations psychiques et Système gabaergique, somatiques polymorphes. Système sérotoninergique II. Historique III. Classification chimique Année 60 Découverte de thioxanthone Découverte d’haloperidol Fin de 50 1955 Ils ont proposé le terme neuroleptique » qui prend le nerf » Delay et Deniker découvrirent l’éfficacité de 1952 Cycle chlorpromazine sur la schizophrénie heptagonal Laborit a levé le voile sur le potentiel de e Thioxanthènes 1951 la chlorpromazine en psychiatrie dans le Pipéridinés cadre de ses travaux en anesthésiologie Pipérazinés Synthèse de chlorpromazine par laboratoire Rhône-poulenc en travaillant sur les propr 1950 Phénothiazines antihelminthique des dérivés phnt  1. Les phénothiazines 1.1. Structure et nomenclature S 6 5 4 7 3 A. Les dérivés tricycliques 8 9 10 1 2 N R2 1. Les phénothiazines R1 Dibenzoparathiazine R1 : chaine azotée avec 3 C R2: substituant à faible encombrement , Cl, OCH 3,..... 1. Les phénothiazines I. Les phénothiazines 1.2. Synthèse des phénothiazines substitués à l’azote 1.2. Synthèse des phénothiazines substitués à l’azote 1/ Édification de l’ensemble phénothiazinique plus ou moins substitué : 3étapes: a/ Thionation d’une diphénylamine X 1) L’édification de l’ensemble phénothiazinique plus ou S moins substitué. N 2) La synthèse de la chaîne latérale + S 250°C H X NH 3) Greffage sur la phénothiazine. S X N H Majoritaire (80%) La séparation est réalisable par cristallisation fractionnée  I. Les phénothiazines 1.2. Synthèse des phénothiazines substitués à l’azote TS: Transposition de SMILES NO 2 -S 1/ Édification de l’ensemble phénothiazinique plus ou moins substitué : S X base b/ Cyclisation d’un sulfure de diphényle + H + 50-80° X X' X' N S S COR NO 2 NHCOR base + HNO 2 50-80° NO 2- NO 2 N H N O R S X' O R K OH Sulfure de diphényleO- nitré et O- acylaminé S N COR X N H I. Les phénothiazines I. Les phénothiazines Synthèse des phénothiazines substitués à l’azote Synthèse des phénothiazines substitués à l’azote 2/Synthèse de la chaîne latérale 2/Synthèse de la chaîne latérale a/ ß Aminoéthyle non substitué b/ ß - Amino éthyle substitué CH3 R Cl R H3C R - + + N O + Cl H H N R + H N HO R HO R oxirane O 2-methyloxirane R N HO R  I. Les phénothiazines I. Les phénothiazines Synthèse des phénothiazines substitués à l’azote Synthèse des phénothiazines substitués à l’azote 2/Synthèse de la chaîne latérale 2/Synthèse de la chaîne latérale c/ Υ Aminopropyle non substitué d/ Υ aminopropyle substitué O O CH2 R H3C R + H N O N CH2 R H3C O CH3 R CH3 R R + H N HO N methyl 2-methylacrylate HO R R réduction prop-2-en-1-ol R H O N R CH3 H S I. Les phénothiazines N NH2 Synthèse des phénothiazines substitués à l’azote Na N 3/Greffage sur la phénothiazine de la chaîne aminée S Na Amino-alcool + chlorure de thionyle amine chlorée Cl +R R R N N HO R O Cl R R N + Cl S Cl N R R N Na Cl Chlorure de thionyle Condensation de cette dernière avec la phénothiazine, par ébullition dans S un solvant (benzène, toluène, xylène….) en présence d’amidure de sodium. Avec certains types d’amino alcools, et les dérivés chlorés correspondants, ces  La réaction de condensation consiste en une attaque nucléophile par l’anion condensations fournissent deux isomères phénothiazinyle. H3C CH3 N  On admet que cette attaque porte, non sur l’amine chlorée elle-même, mais sur un cation H3C éthylèneiminium (aziridinium) formé par quaternisation interne de l’atome d’azote. N - CH3 CH3 Cl H S N CH3 CH3 + N N CH3 N CH3 + Cl CH3 H3C Cl CH3 H3C S N CH3 CH3 N  Un tel ion offre alors deux possibilités d’attaque à l’anion phénothiazinyle conduisant S aux deux isomères 1 et 2 I. Les phénothiazines CH3 1.3. Propriétés physico-chimiques CH3 N - H2C + CH3 N CH3  Propriétés physiques: N N H3C CH3 les phénothiazines sont des poudres blanches, inodores, pouvant présenter des S S + colorations en présence de la lumière (s’oxydent ). N CH3 H3C CH3 H3C CH3 -Sous forme de sels cristallisés : elles sont amères et solubles dans l’eau. N N - N CH3 -Sous forme de bases faibles : peu solubles dans l’eau mais solubles dans les H3C + CH3 CH N S CH3 solvants organiques. S  I. Les phénothiazines I. Les phénothiazines Propriétés physico-chimiques 1.3. Propriétés physico-chimiques Propriétés chimiques: Propriétés chimiques: Réaction des amines : Réaction du noyau : -Précipitation par l’acide picrique. Le noyau des phénothiazines est très oxydable : -Hydrolyse par les acides avec obtention de phénothiazine et de fragments divers. - D’une part au niveau de l’atome de soufre qui peut s’oxyder en sulfoxyde et sulfone : - D’autre part sur le noyau arômatique en position para de l’azote pour donner un I. Les phénothiazines produit d’oxydation de type phénol-quinone-imine appelé thionol. Ce produit est très 1.4. Relation structure-activité: fortement coloré en rouge. Ce même produit est obtenu par le métabolisme, il colore en Modification sur la chaîne latérale: rouge sang les urines. On peut aussi obtenir un autre composé d’oxydation Structure générale des - R’ peut être différent de H: neuroleptiques phénothiazone de couleur verte S OH HO S  Lorsque R’ est un hydrogène, les produits ont une bonne activité S OX OH OX N X N X neuroleptique N X H H H  Si un groupe méthyle est présent, l’activité est variable et fréquemment S O HO S O l’activité antihistaminique et antiprurigineuse augmente. N X N X Phénothiazone Thionol  I. Les phénothiazines I. Les phénothiazines Relation structure-activité: Relation structure-activité: Modification sur la chaîne latérale: Modification sur la chaîne latérale: Structure générale des Lorsque R’ est encombrant : neuroleptiques L’introduction du méthyle sur la chaîne a pour conséquence la création d’un un phényle par exemple, l’activité diminue fortement, de même si l’on bloque carbone asymétrique ; les isomères lévogyres sont plus actifs que les la chaîne latérale dans un cycle aliphatique : isomères dextrogyres. I. Les phénothiazines I. Les phénothiazines Relation structure-activité: Relation structure-activité: Modification sur la chaîne latérale: Modification au niveau du noyau phénothiazine: Enfin, 3 carbones séparant les deux atomes d’azote sont nécessaires. Si la Structure générale des Ce noyau est substitué en position 2 pour avoir neuroleptiques chaîne est raccourcie à deux carbones, les produits ont alors une activité une activité neuroleptique. Une substitution en d’autres positions diminue antihistaminique exemple : prométhazine. fortement ou abolit cette activité. On admet:  qu’un substituant électro-attracteur est favorable : Cl, COCH3, CF3, SO2N(CH3)2. Structure générale des  une substitution par OH ou OCH3 abaisse l’activité neuroleptique neuroleptiques  I. Les phénothiazines I. Les phénothiazines Relation structure-activité: Relation structure-activité: Substitution de l’atome d’azote: sur la chaine latérale Substitution de l’atome d’azote: sur la chaine latérale Une augmentation de la taille des substituants conduit Structure générale des neuroleptiques Par contre un noyau pipérazinique ne provoque pas la Structure générale des neuroleptiques à une diminution d’activité : diminution de l’activité Phénothiazines neuroleptiques 1. Les phénothiazines S Mode d’action : Chlorpromazine N Cl Les phénothiazines neuroleptiques sont destinées pour le traitement des CH3 N H 3C psychoses, ils agissent par inhibition des récepteurs dopaminergiques (avec S N CF 3 prédominance des D2 et peu D1) au niveau du cortex céréral, de Fluphénazine N l’hypothalamus et de système limbique. N OH S O N S N(CH 3)2 O Pipotiazine N OH  I. Les phénothiazines Mode d’action : N.B L’examen en spectophotométrie de rayon-X de la dopamine et de la A. Les dérivés tricycliques chlorpromazine a montré que ces deux structures se superposent partiellement OH 2. Les thioxanthènes S OH N H3C NH2 N CH3 Chlorpromazine Dopamine 2. Thioxanthène 2. Thioxanthène Structure et nomenclature Synthès Des analogues structuraux des phénothiazines par remplacement de l’azote par un e carbone Sp² R Chaine latérale Noyau thioxanthone N N MgCl BnO S HO N HO Condensation N N N H H CF 3 Cl S Thioxanthène S Flupenthixol Zuclopenthixol(E)  2. Thioxanthène 2. Thioxanthène 1. Préparation du noyau thioxanthone 1. Préparation du noyau thioxanthone  Noyau thioxanthone du zuclopenthixol :  Noyau thioxanthone du flupenthixol : COOH Cl - + COOH COOH Cl COO Na O2N COOH Cu, Na2CO3 CF 3 O 2N CF 3 CF 3 + 200°C +  1.réduction - + I NaS S Na Cl 100°C 2.diazotation S S S 3.réduction par poudre de Zn acide o_iodobenzoique p_chlorothiophénate de sodium l’acide thiosalicylique 1-chloro-2-nitro-4-trifluorométhylbenzéne (sel) O O CF 3 H2SO4 Cl H2SO4 S S 2. Thioxanthène 2. Thioxanthène 2. Préparation de la chaine latérale 3. Fixation de la chaine latérale sur le noyau thioxanthone O BnO S Cl HO Cl N N N N Br OH N N OH N N H BnO O BnO R R HO HCl R O Mg Cl -H2O S S S S + N N N OH Cl N N MgCl BnO N Mg,THF BnO BnO - Cl  3. Cycles heptagonales CH3 CH3 CH3 N N N A. Les dérivés tricycliques N N N 3. Cycle heptagonale N N Cl N Cl CH3 N S H O Cl N H clozapine loxapine olanzapine 3. Cycles heptagonales 3. Cycles heptagonales Synthèse de clozapine Synthèse de loxapine O NH Cl Cl NO 2 Cl NO 2 Cl 1. Ni Raney Cl NO 2 CO 2R NO 2 CO 2R Cl + 2. COCl 2 Cl OK O + O NH2 Cl NH Ni Raney S Me O Me Me H H N N N N O Cl CS 2 Cl AlCl 3 Me H N Cl NH2 CO 2R N O ICH 3 O N N Cl H N N TiCl 4 NH H Me N H N Cl N N N H O clozapine Cl Loxapine  3. Cycles heptagonales Synthèse de olanzapine NC CN NO 2 NO 2 + H2N Me Me Cl S NH S 1. Ni Raney + 2. H , ROH B. Dérivés butyrophénone Me Me N O N H N CO 2R N NH2 N N H Me Me TiCl 4 N S NH S H N H S Me Olanzapine III. Butyrophénones Dérivés butyrophénone Dérivés butyrophénone 1.Classification et structure 1.Classification et structure chimique F chimique 1-Butyrophénones à noyau pipéridinique: F F R N N OH O R O N Butyrophénone pipéridiné Butyrophénone pipéraziné Cl N F N F F O H OCH 3 N Haloperidol Pimozide O OH N HALDOL* ORAP* Fluanisone N O Chefs de fil: Halopéridol Cl 4-[4-(4-chlorophényl)-4-hydroxypipéridin-1-yl]-1-(4-fluorophényl)butan-1-one  Dérivés butyrophénone Dérivés butyrophénone 1.Classification et structure 1.Classification et structure chimique chimique 2-Butyrophénones à noyau 3-Benzisoxazoles: apparentés aux 4. Quinolinones : apparentés aux butyrophénones. pipérazinique: butyrophénones. O CH3 H N O O N O N O N N N N N O N CH3 F Cl Cl F Aripiprazole Rispéridone Fluanisone SEDALANE* Dérivés butyrophénone 2. Préparation de l’haloperidol: condensation Synthèse de structure butyrophénonique OH F F O F Na 2CO 3 AlCl3 O Cl + F + Cl HN N Cl Cl O Cl Cl O OH (I) Halopéridol Synthèse de structure pipéridinique XMg N Ethér Pd/H2HN N O + Cl Cl Cl OH OH (II)  Les benzamides Structure générale O NH R C. Les benzamides O CH3 X Z Les benzamides Les benzamides  Principaux composés Chef de fil N N H H C 2H5 O NH C2H5 O NH N Amisulpride H SOLIAN * OMe OMe O NH C 2H5 Sulpiride H5C2 S H2N AIGLONYL Ge* S O O NH2 O O OMe C2H5 N O NH H2N H N O NH C2H5 C2H5 S OMe O O Sultopride OMe BARNETIL* H3C S Tiapride Sulpiride H5C2 S O O TIAPRIDAL* AIGLONYL Ge* O O  Les benzamides Préparation de sulpiride IV.Classification O OH OMe OMe OH O OH OMe O OMe OH O OH pharmacologique OMe OMe (CH3)SO 2 4 ClSO3H NH4OH NaOH ClO 2S H2NO 2S N C2H5 H NH2 Phénothiazines Dibenzodiazépine: clozapine N Thioxanthènes Benzisoxazole: rispéridone, sertindole H Butyrophénones O NH C 2H 5 Quinolinone : aripiprazole Benzamides OMe sulpiride H2NO 2S Mode d’action des neuroleptiques et indication Système dopaminergique: Les NRL sont des antagonistes puissants des récepteurs D2 Les NRL agissent sur d’autres systèmes: Système sérotoninèrgique Système anticholinergique Indication principales : La schizophrénie est l'indication de choix - Troubles graves de comportement avec agitation et agressivité - Trouble autistique