Cours de Chimie Thérapeutique - Dérivés de l'Acide Carbonique PDF

COURS DE CHIMIE THERAPEUTIQUE Pr F.ZOUAI CHAPITRE I. Les dérivés de l’acide carbonique L’acide carbonique : L’acide carbonique, fonction tétravalente de Formule générale H2CO3...

COURS DE CHIMIE THERAPEUTIQUE Pr F.ZOUAI CHAPITRE I. Les dérivés de l’acide carbonique L’acide carbonique : L’acide carbonique, fonction tétravalente de Formule générale H2CO3 OH Et de formule développée O=C OH L’acide carbonique n’est pas isolable, donc inconnu à l’état libre car il se décompose en CO2 et H2O. H2CO3 H2O + CO2 Cependant, on connait un certain nombre de ses dérivés organiques contenant de l’azote. Les dérivés de l’acide carbonique : Ils sont obtenus par injection progressive de l’azote par substitution à chaque fois d’une fonction oxygénée par un groupement amino. Ce sont :  L’acide carbamique (mono amide de l’acide carbonique) OH O=C NH2  L’urée (diamide de l’acide carbonique) NH2 O=C NH2 1  COURS DE CHIMIE THERAPEUTIQUE Pr F.ZOUAI  La guanidine (dérivé imidé c’est une imino-urée) NH2 NH=C NH2 Ces trois composés dérivés de l’acide carbonique peuvent être obtenus par substitution des hydroxydes par un groupement amine et de l’oxygène du carbonyle par un groupement imino dans l’acide carbonique. Cette substitution progressive par des azotes s’accompagne par une augmentation de stabilité, provenant de l’augmentation des possibilités de résonances, depuis l’acide carbonique à la guanidine en passant par l’acide carbamique et l’urée. Acide carbonique Acide carbamique Urée Guanidine - Instable Instable Stable Très Stable + Ces trois dérivés ne possèdent aucune activité thérapeutique, donc notre étude va se baser sur leurs dérivés. Acide carbamique et dérivés : L’acide carbamique est instable, il existe en équilibre avec CO2 et NH3. OH O=C CO2 + NH3 NH2 La molécule de l’acide carbamique tend à se réarranger : L’hydrogène de l’hydroxyle a tendance à se fixer sur l’azote du groupement amino et le doublet libre sur l’oxygène tend à se rabattre. O-H O O=C O=C CO2 + NH3 NH-H NH3 L’acide carbamique ne peut être isolé, cependant on peut isoler ses dérivés ou l’effet de réarrangement est bloqué. Ce sont les : 1. Les sels d’acide carbamique 2 COURS DE CHIMIE THERAPEUTIQUE Pr F.ZOUAI 2. Les chlorures d’acide carbamique 3. Les esters d’acide carbamique Les sels d’acide carbamique : Parmi ces sels on peut citer le cas du carbamate d’ammonium qui se prépare par action de l’ammoniac liquéfié sur le dioxyde de carbone solide. ONH4 CO2 + 2NH3 O=C NH2 La réaction se fait à basse température et en l’absence de toute trace d’eau car si on travaille : a) à température élevée on obtient l’urée ONH4 - H2O NH2 O=C O=C + H2O NH2 NH2 Urée b) en présence d’eau, la réaction se poursuit jusqu’à obtention du carbonate diammonique ONH4 ONH4 O=C + H2O O=C NH2 ONH4 Carbonate diammonique Les chlorures d’acide carbamique : Parmi ces chlorures on peut citer le cas du chlorure de carbamate, qu’on appelle aussi le chlorure de carbamoyle qui se prépare par action du phosgène sur le chlorure d’ammonium chauffé. Chauffage H Cl Cl NH4Cl HCl + H- N-H + C=O O=C + 2HCl Cl NH2 Chlorure d’acide Carbamique 3 COURS DE CHIMIE THERAPEUTIQUE Pr F.ZOUAI Les esters d’acide carbamique : Cl OR O=C + H-O-R O=C NH2 Alcool NH2 Carbamate d’alcoyle Ce type d’ester est appelé uréthane. Selon la nature du radical R on distingue, les uréthanes de la série grasse si R est un radical alcoyle et les uréthanes mixtes, si en plus du radical alcoyle un des hydrogène de l’azote est substitué par un radical aromatique. On peut aussi citer deux autres types d’esters d’acide carbamique, les esters carbamiques du propane diol-1,3 et les esters carbamiques d’alcool acétyléniques. 1) les uréthanes de la série grasse Les uréthanes appartenant à la série grasse sont presque tous hypnotiques. Ils comptent parmi les meilleurs et les plus inoffensifs. De formule chimique : OR (avec R= radical Alcoyle) O=C NH2 Le meilleur exemple est l’uréthane éthylique, qu’on appelle aussi carbamate d’éthyle ou éthyle uréthane ou uréthane ordinaire : OC2H5 O=C NH2 C’est l’un des premiers composés dont l’effet hypnotique et soporifique a été reconnu. a) Préparation : On considère deux méthodes générales de synthèse :  La première consiste en l’addition de l’alcool éthylique sur l’acide isocyanique, mise en contact d’une solution saturée d’isocyanate de potassium et de l’éthanol en milieu chlorhydrique. OC2H5 K-N=C=O + HCl + C2H5OH O=C + HCl 4 COURS DE CHIMIE THERAPEUTIQUE Pr F.ZOUAI NH2 Mécanisme réactionnel : L’acide isocyanique est un acide de formule semi-développée H-N=C=O. C'est le tautomère de l'acide cyanique N≡C-OH. L'acide isocyanique est le tautomère le plus répandu, car contrairement à l'acide cyanique, il est stable à température ambiante. L'acide n'est pas utilisé sous sa forme protonée, mais comme sels tels l'isocyanate de potassium et l'isocyanate de sodium. La forme iso a une stabilité plus grande car elle possède un carbone situé entre deux atomes électronégatifs (N et O) et deux liaison π d’où, plus grande résonance possible : elle est donc facile à déformer dans un sens ou dans l’autre, contrairement à la forme cyanique, on a deux liaisons π d’un coté et une liaison σ de l’autre, d’où moins de forme limite. Le mécanisme réactionnel sera donc basé sur les formes limites de la structure iso - +.. +.. - H-.N. -C..=O..=C=O.. H-N H-N=C-O.. Donc on a deux possibilités, de droite à gauche rabattement complet du doublet sur l’azote, de gauche à droite rabattement complet du doublet sur l’oxygène. Selon la première possibilité on a : - +.... -.. O-C2H5 +..-C2H5 H-O H-N..-C=O.. O=C H-N=C=O..-C=O.. H-N NH2 H-O-C2H5 + Selon la deuxième possibilité on aura : + -.... 2 H-N=C=O H-N-C-O +..-C2H5 H-O H-N.=. C-O.. - O=C H H-O-C2H5 5 + N H 2  La deuxième méthode de préparation est la plus générale : consiste en l’addition du phosgène sur l’alcool éthylique Cl Cl 5 COURS DE CHIMIE THERAPEUTIQUE Pr F.ZOUAI O=C + H-O-C2H5 O=C + HCl Cl O-C2H5 Phosgène Chloro carbamate d’éthyle Ou Chloro formiate d’éthyle Cl NH3 SN 6 COURS DE CHIMIE THERAPEUTIQUE Dr F.ZOUAI O=C + NH3 O=C + HCl O-C2H5 O-C2H5 b) Propriétés: Le carbamate d’éthyle à température ambiante, se présente sous forme de : - Solide cristallin ou de poudre granulaire blanche - Incolore - Presque inodore - Miscible dans l'eau ainsi que dans plusieurs solvants organiques. - Soluble dans l’ether et les huiles grasses c) Usages thérapeutiques : Les uréthanes appartenant à la série grasse sont presque tous hypnotiques. Ils comptent parmi les meilleurs et les plus inoffensifs. L’uréthane éthylique est un hypnotique puissant et peu toxique pouvant servir contre l'insomnie et l'épilepsie d’où son emploi en pédiatrie. C’est l’un des premiers hypnotiques à avoir été découvert. Il peut être utilisé comme adjuvant de solubilisation en techniques pharmaceutiques, il possède la propriété d’augmenter la solubilité dans l’eau des sels neutres et quinine. D’autres uréthanes de la série grasse peuvent êtres cités se sont des carbamates d’alcools lourds et ramifiés : *le carbamate de l’alcool isopropylique substitué par deux chlores CH2-Cl O-CH O=C CH2-Cl NH2 Dichloro-isopropyl-uréthane Aleudrine(D.C) L’aleudrine est un sédatif hypnotique cristallin. *le carbamate de l’alcool amylique CH3 O-C-CH3 O=C C2H5 NH2 Carbamate d’amylène Aponale(D.C) L'Aponal ou carbamate d'amylène est un hypnotique léger succédané de l'hydrate d'amylène, mais de goût plus agréable. 7 COURS DE CHIMIE THERAPEUTIQUE Dr F.ZOUAI 2) les uréthanes mixtes Ce sont les uréthanes de la série grasse substitués sur l’atome d’azote par un radical aromatique, le plus connu est l’uréthane éthylique N-arylé. O-C2H5 groupement alcoyle O=C H N C6H5 groupement aromatique Phényluréthane ou Euphorine a) Préparation : Le phényluréthane peut être préparé par action de l’isocyanate de phényle sur l’éthanol : - + O-C2H5 C6H5-N=C=O C6H5-N-C=O + H-O-C2 H5 C6H5-N-C=O O=C - H..+-C2H5 H-O N C6H5 b) Usages thérapeutiques : Les uréthanes à fonctions mixtes ont des propriétés antipyrétiques. L'introduction d'un radical aromatique confère à ces composées des propriétés autres que celles observées pour l’uréthane éthylique. Donc en plus de l’effet antipyrétique, le phényluréthane est utilisé comme analgésique et antirhumatismal. D’autres esters de l’acide carbamique ont été introduits en thérapeutique comme tranquillisant. On peut lier ces produits, au composé de structure suivante : -CH3 -O-CH2-CHOH-CH2OH Dihydroxy-1,2 (méthyl-2 phénoxy)-3 propane (N.C) Méphénésine (D.C.I) Décontractyl (N.D) 8 COURS DE CHIMIE THERAPEUTIQUE Dr F.ZOUAI La méphénésine est un relaxant musculaire avec des effets psychotropes, autrement dit elle est utilisée comme décontracturant ou relaxant en neurologie et en rhumatologie. Actuellement elle est utilisée sous forme de comprimé ou de baume, Decontractyl est un myorelaxant utilisé dans le traitement des contractions musculaires douloureuses. Cependant il a été constaté que son effet tranquillisant était nettement insuffisant, inconstant et peu durable et cette brièveté d’action était due à une oxydation rapide de la fonction alcool primaire dans l’organisme. La fonction d’alcool peut être protégée par carbamisation (estérification de la fonction alcool primaire par l’acide carbamique). -CH3 -O-CH2-CHOH-CH2OH + H-O-C-NH2 O -CH3 -O-CH2-CHOH-CH2O-C-NH2 + H2 O O Carbamate de méphénésine Le carbamate de méphénésine présente une activité tranquillisante nettement meilleur, car l’action est plus durable. Plus tard des recherches ont montré que le noyau aromatique n’est pas indispensable, ce qui a conduit aux esters carbamiques du propanediol-1,3 et aux esters carbamiques d’alcool acétyléniques. 9 COURS DE CHIMIE THERAPEUTIQUE Dr F.ZOUAI 3) les esters carbamiques du propane diol-1,3 Schématiquement, la condensation de deux molécules d’acide carbamique et du propanediol- 1,3 donne : 1 H CH2-O-H HO-C-NH2 O 2C + H 3CH2-O-H HO-C-NH2 O 1 R H CH2- O-C-NH2 O 2 C R’ H 3CH2-O-C-NH2 O Diester carbamique du propane diol-1,3 Pour obtenir les composés tranquillisants désirés, en remplace dans le diester carbamique du propane diol-1,3 les deux hydrogènes du carbone 2 par des radicaux R et R’. Le chef de file est celui ou R= -CH3 (méthyle) et R= -CH2-CH2-CH3(propyle), c’est le : Diester carbabique du méthyle–2 propyl–2 propanediol-1,3 (N.C) Méprobamate (D.C) Equanil, Procalmadiol (N.D) a) Préparation : La préparation du Méprobamate se fait en deux stades, le premier consiste en la préparation du méthyle–2 propyl–2 propanediol-1,3 et comporte plusieurs étapes. Le deuxième est une estérification et plus exactement une carbamisation, puisque dans notre cas l’acide est représenté par l’acide carbamique. 10  COURS DE CHIMIE THERAPEUTIQUE Dr F.ZOUAI -Le premier stade : La préparation du méthyle–2 propyl–2 propanediol-1,3 est possible par condensation de deux molécules de propanales en milieu basique. O OH- O O O O + CH3-CH-C CH3-CH-C + CH3-CH2-C CH3-CH2-CH-CH-C + H H H H H CH3 H Propanal OH H O O CH3 O CH3-CH2-CH-C-C CH3-CH2-CH=C-C CH3-CH2-CH2-C-C OH- β-Aldol CH3 H CH3 H H H Aldéhyde α- éthylénique Méthyl-2 pentanal O O CH3 C H CH3 C C H + C=O C H + H+ CH3-CH2-CH2 H CH3-CH2-CH2 CH2-O Formaldéhyde O CH3 C CH3 CH2-OH C H C CH3-CH2-CH2 CH2-OH CH3-CH2-CH2 CH2-OH Aldol primaire Méthyl-2 Propyl-2 Propane diol-1,3 11 COURS DE CHIMIE THERAPEUTIQUE Dr F.ZOUAI -Le deuxième stade : Le deuxième est une carbamisation (une estérification par l’acide carbamique). O CH3 CH2-O-H H-O-C Acide carbamique NH2 C + O CH3-CH2-CH2 CH2-O-H H-O-C Acide carbamique NH2 O CH3 CH2-O-C Diester carbamique du méthyl-2 propyl-2 propanediol-1,3 (N.C) NH2 Méprobamate ( D.C) C O Équanil, Procalmadiol (N.D France) Probamyl, Pertraquil, Sopanil (N.D Belgique) CH3-CH2-CH2 CH2-O-C Pertraquil, Miltown, Oasil (N.D Suisse) NH2 b) Propriétés: Le méprobamate est une poudre :  Blanche, cristalline.  Ayant une odeur légère, caractéristique.  De goût amer.  Légèrement soluble dans l'eau.  Librement soluble dans l'alcool, dans le chloroforme et dans l'acétone.  Sa solubilité est pratiquement indépendante du pH. c) Usages thérapeutiques : Il exerce une activité :  Tranquillisante sédative. Par son action inhibitrice au niveau sous cortical.  Anxiolytique par diminution de l’excitabilité du système limbique (centre émotionnel).  Il s’agit d’un médicament rapidement absorbé par voie orale, dont le pic plasmatique est atteint en 1-2heures et la demi-vie comprise entre 6 et 17 heures.  Le méprobamate possède également des propriétés myorelaxantes, expliquant son utilisation comme anxiolytique mais également dans les contractures sévères.  Le méprobamate peut entraîner une somnolence, surtout en début de traitement. Il présente un potentiel de dépendance non négligeable nécessitant à fortiori une durée limitée de traitement et un arrêt progressif. 12 COURS DE CHIMIE THERAPEUTIQUE Dr F.ZOUAI D’autres dérivés du propanediol-1,3 peuvent être cités, ils diffèrent du méprobamate soit par la nature des radicaux R et R’, soit par la substitution d’un hydrogène de l’un des azotes par un groupement alcoyle.  Si R et R’ sont des méthyles (-CH3) O CH3 CH2-O-C NH2 C O CH3 CH2-O-C NH2 Diester carbamique du diméthyl-2,2 propanediol-1,3 (N.C) Dimébamate (D.C)  Si R est un éthyle (-CH2-CH3) et R’ est un butyle (-CH2-CH2-CH2-CH3) O CH3-CH2 CH2-O-C NH2 C O CH3-CH2-CH2-CH2 CH2-O-C NH2 Diester carbamique de l’éthyl-2 butyle-2 propanediol-1,3 (N.C) Ebumate (D.C)  Si dans le méprobamate l’hydrogène de l’un des azotes est substitué par un isopropyle CH3 -HC CH3 O CH3 CH2-O-C CH3 NH-CH C O CH3 CH3-CH2-CH2 CH2-O-C NH2 Diester carbamique du N-isopropyl éthyl-2 propyle-2 propanediol-1,3 (N.C) Soma, Sodol, Soprodol, Soridol (N.D) 13 COURS DE CHIMIE THERAPEUTIQUE Dr F.ZOUAI 4) les esters carbamiques d’alcool acétyléniques Dans ce groupe un exemple concret peu être cité, c’est le Carbamate de methylpentinol, nommé aussi meparfynol carbamate, methylpentynol carbamate, déposé sous le nom de N- Oblvon, c’est un ester carbamique d’alcool acétylénique. C’est un dérivé de l’alcool propangylique dans lequel on a remplacé les hydrogènes en 3 par des substituants méthyle et éthyle. H OH CH3 OH 3C Remplacement des H du carbone 3 C par un radicale méthyle et éthyle H CΞCH CH3-CH2 CΞCH 2 1 Propynol-3 Méthyle-3 pentyne-1 ol-3 Alcool propargylique a) Préparation du Méthyle-3 pentyne-1 ol-3 La préparation consiste au traitement de la méthyléthyl-cétone, par l’acétylène en présence d’ammoniac liquéfié et en présence d’un métal alcalin comme le potassium. Toutes ces conditions en présence d’un alcyne vrai permettent la formation d’un carbanion qui, par son caractère nucléophile, est porté à se lier au carbone déficitaire du groupe C=O. NH3 CH3 CH3 O CH≡CH CH≡C + C=O C + H+ K CH3-CH2 CH3-CH2 C≡CH O O CH3 O-H H-O-C Carbamisation CH3 O-C C + NH2 C NH2 CH3-CH2 C≡CH CH3-CH2 C≡CH Carbamate de méthyl-3 pentyne-1 ol-3 (N.C) N-Oblivon (N.D) 14