Médicaments antiépileptiques PDF 2024

Les médicaments des affections neurologiques Cours de Chimie Thérapeutique Certificat Coordonné 1 Pr Olfa GLOULOU ep. LANDOLSI 4ème année pharmacie Année Universitaire: 2024/2025  Neurologie - Les médicaments antiépileptiques - Les antipar...

Les médicaments des affections neurologiques Cours de Chimie Thérapeutique Certificat Coordonné 1 Pr Olfa GLOULOU ep. LANDOLSI 4ème année pharmacie Année Universitaire: 2024/2025  Neurologie - Les médicaments antiépileptiques - Les antiparkinsoniens - Les médicaments de la maladie d’Alzheimer - Les antimigraineux Les médicaments anti-épileptiques Cours de Chimie Thérapeutique Certificat Coordonné 1  2000 ans avant Jésus-Christ Tablette de médecine babylonienne « British Museum à Londres » Epilepsie" signifie "saisissement" (grec Epilambanein) : on est saisi par les dieux... ou les démons.  Hippocrate (460-356 avant Jésus-Christ) Traité Sur la maladie sacrée décrit l’épilepsie, il va nier son caractère "sacré" « la maladie n’est pas divine »: le cerveau est responsable. Méthodes « naturelles »: diététique et un mode de vie sain.  Epilepsie … Affection neurologique: crise, symptômes soudains Hyperactivité cérébrale paroxystique : – convulsion – Perte de conscience – Hallucinations complexes Différentes formes: grand mal, petit mal, état de mal… Antiépileptiques – anticonvulsivants 1ère Génération 2 ème Génération 3 ème G  Antiépileptiques – anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate)  Mécanisme d’action Epilepsie: altération de la balance entre stimuli excitateurs et inhibiteurs au niveau neuronal Antiépileptique: – Modulation canaux ioniques potentiels dépendants: Na, Ca, K – augmentation de l’inhibition de la neurotransmission par le GABA – Diminution de la neurotransmission excitatrice « glutamate » Modes d’action multiples avec un mécanisme prépondérant xxsw  Antiépileptiques – anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate)  Barbituriques 1864 Le jour de la sainte Barbara Acide barbiturique: Véronal Phénobarbital primidone  Barbiturique (BB) Phénobarbital EtONa HCl Malonate d'éthyle Urée disubstitué Phénobarbital Phenobarbital ® ,Gardénal® cp 10- 50- 100 mg Tab C Inj 40 mg/ 2 ml Solution buvable Primidone formamide Acide éthylphénylmalonique diamide Primidone Mysoline® cp 250 mg Tab C  Propriétés physicochimiques des BB Acide barbiturique Acide faible pKa= 4,1 Acide +++ 7 < pKa< 8 Phénobarbital Primidone Solubilités S: sol alcaline S: sol alcaline pKa 7,4 et 11,8 13 log P 1,37 0,91 (Octanol/ eau)  Barbiturique Propriétés physicochimiques Lactime Lactame NaOH - - -  Contrôle Réaction de Parri – Co (NO3)2, CaCl2, NH3: complexe bleu violacé  Relation structure activité des BB 1. Caractère acide üÉquilibre lactame/ lactime üÉquilibre forme ionisée/ non ionisée (franchissement BHE, effet SNC) üDisubstitution en 5: acide faible favorable à l’ionisation phénobarbital (50% ionisé à pH= 7,4) RSA des BB 1 5 2. Lipophilie 2 ü Log P (pouvoir hypnotique) üNombre total d’atomes de carbone en C5 : entre 6 et 10 üSubstituant en C5: cycle aromatique, chaine insaturée, chaine ramifiée: effet hypnotique augmenté üRemplacement O en 2 par S: augmente la lipophilie, effet plus rapide et action brève: thiopental en anesthésiologie  Mode d’action des BB Phénobarbital- Primidone Récepteur GABA A (site ≠ BDZ) Modifient la conductivité au Cl: augmentation du GABA dans l’espace synaptique Les Rp GABA contrôlent l’excitabilité neuronale par ouverture des canaux chlorure qui leur sont couplés  Pharmacocinétique Phénobarbital Primidone Absorption % 80 95 pKa 7,4 et 11,8 13 Diffusion SNC SNC log P 1,37 0,91 LPP % 50 < 19 Fraction métabolisée % 50 95 Inducteur enzymatique Syndrome dépendance Toxique si surdosage  Métabolisme Glucuronide et sulfate Phénobarbital PEMA Phénylétthylmalonamide Primidone Prodrogue mais présente Atée antiépileptique  Effets indésirables SNC: somnolence, vertiges, irritabilité, agressivité, ataxie (manque coordination des mouvements volontaires) Troubles osseux: inducteur enzymatique (diminution taux Vit D3 ) rachitisme enfant Algodystrophie, rhumatisme Anémie mégaloblastique (déficience acide folique, vitamine D, K) au long cours (NFS !)  Interactions Médicamenteuses Spécifiques: – Cytotoxique: CI !!! Risque convulsion (diminution absorption phénobarbital) Augmentation métabolisme cytotoxique (toxicité ± inefficacité) Contre indication – Hypersensibilité croisée phénobarbital/ primidone – I. respiratoire – Porphyrie  Antiépileptiques – anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate) Hydantoïne et dérivés Hydantoïne  Hydantoïne et dérivés Structures Dérivée des barbituriques Phénobarbital Phénytoïne Fosphénytoine sodique Ethosuximide Physico-chimie/ pharmacocinétique Phénytoïne Éthosuximide pKa 8,3 9,5 Log P 2,26 0,55 LPP % 95 40  Synthèse Biltz 1908 (Diphénylhydantoïne) KCN 2 H2O/ EtOH Benzoïne Benzaldéhyde oxydation KOH EtOH Transposition Ac. benzylique Benzile Urée Pyridine Phénytoïne Dilantin® inj 250 mg Tab C Oxydation: acide nitrique, trioxyde de chrome CrO3 1938 propriétés anticonvulsivantes  Phénytoïne Inducteur enzymatique, métabolisme saturable (cinétique non linéaire, toxicité si augmentation de dose) Mode d’Action – Bloque les canaux sodiques Na potentiel dépendants Effets indésirables – Hypertrophie gingivale (1/3 des personnes), nécessite une bonne hygiène buccale – IVL: si rapide hypotension sévère et cardiotoxicité fatale – Irritante IV, phosphénytoïne mieux tolérée  Ethosuximide 1951: succimide, Pharmacomodulation Hydantoïne oxazolidinediones (triméthadione/ toxique) Zarontin® sirop 250 mg LII/ Tab C Ethosuximide Triméthadione Action : bloque canaux Ca2+ Effet indésirables: rashs sévères, leucopénie, agranulocytose: surveillance hématologique  Antiépileptiques – anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate) Urées et Carbamates  Urées et Carbamates Carbamazépine, oxcarbazépine: Inducteurs enzymatiques +++ Tégrétol® LP Trileptal® cp 150, cp 200, 400 mg, 300mg L II Tab C Carbamazépine Oxcarbazépine Taloxa® cp 400, 600 mg LI Felbamate  Synthèse carbamazépine Dibenzoazépine (MeCO)2O NBS Collidine KOH KOCN EtOH iminodistilbène Tégrétol® LP cp 200, 400 mg, Tab C Carbamazépine NBS: N- bromosuccinimide Propriétés physico-chimiques Carbamazépine Oxcarbazépine Felbamate pKa 14 14 13 Log P 2,45- 2,72 1,66 0,78 Carbamazépine: polymorphisme !! Solubilité différente !  Propriétés pharmacocinétiques Carbamazépine Oxcarbazépine Felbamate Log P 2,45- 2,72 1,66 0,78 LPP 80 60 30 Absorption ≈ 100 % Métabolisation hépatique: 50% felbamate, 98% carbamazépine et oxacarbazépine  Métabolisme Métabolisme: (Molécule lipophile) hydroxylation puis conjuguaison Carbamazépine: inducteur CYP 3A4 (son propre métabolisme), métabolite époxyde (neuro et hépatotoxique) Oxcarbazépine: n’est pas inducteur CYP 3A4 (n’induit pas son propre métabolisme), inhibiteur CYP2C19  Métabolisme oxydation époxyde CYP 3A3/4 hydrolase CBZ- E CBZ- D carbamazépine actif - toxique inactif minoritaire réduction Glucuronyl conjugaison oxcarbazépine actif  Métabolisme Felbamate Métabolite toxique: Atropaldéhyde aldéhyde insaturé électrophile Détoxification : glutathion estérase OX Felbamate atropaldéhyde  Carbamazépine, oxcarbazépine Bloquent canaux sodiques Carbamazépine: réactions idiosyncrasiques: leucopénie, toxicité hépatique Oxcarbazépine : pas de métabolite époxyde , mieux toléré Carbamazépine, oxcarbazépine: Rétention hydrique: hyponatrémie Surveillance NFS, Fct hépatique  Felbamate Felbamate: hépatotoxcité sévère (atropaldéhyde), anémie aplasique Risque élevé d’anémie !!!, d’hépatotoxicité (limitant son usage, dernier recours pour les épilepsies réfractaires) Surveillance NFS, Fct hépatique  Antiépileptiques – anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate) Benzodiazépines  1,4-Benzodiazépines 1 4 Diazépam Clonazépam Valium® inj Rivotril® inj 1 mg, 10 mg, Tab A cp 2 mg Tab A 1,5-Benzodiazépines 1 Urbanyl® cp 10 5 mg, Tab A Clobazam Potentialisation du GABA  BZD: dépendance physique et psychique à long terme Diazépam IV: dépression respiratoire, hypotension CI: myasthénie  Antiépileptiques – anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate) Acide valproïque Acide valproïque Dépakine® cp 200- 500 mg, inj 100mg/ml S° buv 200 mg/ml Tab C  Valproate de Na - + Acide dipropylacétique: 1960 Grenoble Solvant pour préparer des principes actifs insolubles Pas d’induction enzymatique ! mais inhibiteur pKa 4,8 LogP 2,6 LPP 90 % BD 100 %  Voie d’accès EtONa H+ C3H7Br malonate diéthyle 2,2dipropylmalonate diéthyle AVP  Métabolisme CYP450 4-ène-AVP Déshydrogénation Hépatotoxique ! AVP ! Polythérapie anticonvulsivante