Cours Antidépresseurs 2023 PDF
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2023
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Ce document présente un cours sur les antidépresseurs, couvrant les théories et les mécanismes d'action. Il aborde les neurotransmetteurs impliqués, les études scientifiques pertinentes et les molécules récentes utilisées pour traiter la dépression.
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Je déclare n’avoir aucun lien d'intérêts directs ou indirects avec des organismes compétents en matière de santé publique et de sécurité sanitaire ou des entreprises pharmaceutiques. 1 TDM : Troubles Dépressifs Majeurs 6% de la population mondiale aura un épisode dépressif au cours de sa vie On estime que près d’un français sur 6 souffrira d’une dépression au cours de sa vie. Ces épisodes s’associent à un retentissement fonctionnel majeur dans tous les domaines de la vie, réduisent la qualité de vie et augmentent le risque suicidaire. 3 La diminution de la sérotonine et la dépression : un lien ? (Voir cours PHARMA 3 : transmissions sérotoninergiques) Une méta-analyse des études sur la déplétion en tryptophane n'a trouvé aucun effet chez la plupart des volontaires sains (n = 566), mais de faibles preuves d'un effet chez les personnes ayant des antécédents familiaux de dépression (n = 75). Une autre revue systématique (n = 342) et un échantillon de dix études ultérieures (n = 407) n'ont trouvé aucun effet chez les volontaires. Les deux études les plus importantes et de la plus haute qualité sur le gène SERT, une étude d'association génétique (n = 115 257) et une méta-analyse collaborative (n = 43 165), n'ont révélé aucune preuve d'une association avec la dépression, ou d'une interaction entre le génotype, le stress et la dépression. Les principaux domaines de recherche sur la sérotonine ne fournissent aucune preuve cohérente de l'existence d'une association entre la sérotonine et la dépression, et ne soutiennent pas l'hypothèse selon laquelle la dépression est causée par une baisse de l'activité ou des concentrations de sérotonine. Certaines preuves sont cohérentes avec la possibilité que l'utilisation à long terme d'antidépresseurs réduise la concentration de sérotonine. Moncrieff J, Cooper RE, Stockmann T, Amendola S, Hengartner MP, Horowitz MA. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol Psychiatry. 2022 Jul 20. doi: 10.1038/s41380-022-01661-0. Epub ahead of print. PMID: 35854107. 4 Antidépresseurs Les antidépresseurs sont des médicaments psychotropes thymoanaleptiques (qui « stimulent » l'humeur), qui permettent d'améliorer l'humeur dépressive et de soulager une souffrance morale particulièrement invalidante pour le patient, son entourage et la société, et hautement à risque (suicide, déliquescence du réseau social et familial). Les premiers traitements antidépresseurs spécifiques, iproniazide (Marsilid®) et imipramine (Tofranil®), apparus à la fin des années 1950, sont à l'origine de la théorie physiopathologique monoaminergique de la dépression et de la plupart des traitements actuels. 5 Mode d'action/Propriétés pharmacologiques (1) Des altérations des neurotransmissions au niveau des voies centrales noradrénergiques et sérotoninergiques (figure diapositive 18) seraient responsables de l'apparition des épisodes dépressifs. Cette théorie physiopathologique, proposée dès 1965, trouve son origine dans des observations cliniques d'effets indésirables inattendus, à savoir : un effet euphorisant et une hyperactivité chez des patients traités avec l'iproniazide, antituberculeux, inhibiteur des monoamine-oxydases (MAO) responsables de la dégradation des bioamines ; l'apparition d'un syndrome dépressif chez des patients traités par la réserpine, antihypertenseur majeur des années 1970, inhibiteur du transporteur VMAT (vesicular monoamine transporter) nécessaire au stockage des monoamines dans les vésicules de sécrétion. Le mécanisme d'action de la plupart des médicaments antidépresseurs actuels est ainsi largement centré sur leur impact sur la biodisponibilité de la noradrénaline et de la sérotonine, par inhibition de la recapture neuronale présynaptique des médiateurs ou par inhibition de leur dégradation. 6 7 Mode d'action/Propriétés pharmacologiques (2) Des travaux plus récents ont clairement impliqué des défauts de neurotransmissions dopaminergiques, cholinergiques, GABA-ergiques, et glutamatergiques (récepteurs NMDA et AMPA). De la même manière, le délai d'action des antidépresseurs (2 à 3 semaines) suggère que la pathologie ne peut être imputée directement et uniquement à un déficit en médiateurs. Le bénéfice thérapeutique ferait intervenir d'autres effets, notamment neurotrophiques (Brain-Derived Neurotrophic Factor = facteur neurotrophique dérivé du cerveau = BDNF) et/ou neuroprotecteurs, et potentiellement d'autres acteurs (cytokines, corticotropin releasing factor, neuropeptides…). 8 Hallucinogènes antidépresseurs Récemment, plusieurs essais cliniques ont montré que certaines molécules psychédéliques, notamment le LSD et la psilocybine (la molécule active des champignons magiques), présentaient des effets antidépresseurs prometteurs, au moins aussi efficaces que ceux obtenus avec les médicaments actuels. On ne peut cependant pas envisager l’utilisation de ces molécules psychédéliques à grande échelle. D’une part, ces molécules sont de puissants activateurs du récepteur de la sérotonine 2A (le récepteur 5-HT2A) et produisent des effets hallucinogènes aigus qui nécessitent une supervision médicale étroite dans un environnement clinique contrôlé. D’autre part, les psychédéliques peuvent dans certains cas déclencher des épisodes de psychose, en particulier chez les patients ayant des antécédents familiaux de trouble bipolaire ou de schizophrénie. Autrement dit, malgré leur potentiel clinique, les propriétés hallucinogènes des molécules psychédéliques représentent un frein majeur au développement de thérapies antidépressives utilisant ces molécules. 9 Contre la dépression, sans hallucination Une recherche complexe de biochimie publiée dans une revue prestigieuse pourrait cependant permettre de résoudre ce problème et mener au développement d’antidépresseurs dérivés des psychédéliques, mais dépourvus d’effets hallucinogènes. Dans cette étude, les chercheurs ont découvert que le LSD et la psilocybine interagissaient avec un récepteur spécifique (le récepteur TrkB), connu pour jouer un rôle important dans l’augmentation de la neuroplasticité et des connexions entre neurones, deux phénomènes impliqués dans l’effet thérapeutique des antidépresseurs actuels. Cette interaction est très forte, plus de mille fois plus élevée que celle mesurée pour les antidépresseurs classiques, et l’effet positif sur la fonction des neurones est complètement indépendant de l’autre récepteur aux psychédéliques (le récepteur 5-HT2A), responsable des hallucinations causées par ces substances. En d’autres mots, l’effet antidépresseur des psychédéliques fait intervenir des mécanismes biochimiques complètement différents de ceux impliqués dans leurs propriétés hallucinatoires. Cette découverte suggère donc que les psychédéliques comme le LSD et la psilocybine pourraient servir d’inspiration pour la fabrication de molécules analogues, formulées pour stimuler spécifiquement le récepteur TrkB, sans activer l’autre récepteur responsable de leurs effets hallucinogènes. 10 Moliner R et al. Psychedelics promote plasticity by directly binding to BDNF receptor TrkB. Nat Neurosci. 2023 Jun;26(6):1032- 1041. doi: 10.1038/s41593- 023-01316-5. Epub 2023 Jun 5. PMID: 37280397; PMCID: PMC10244169. 11 Contre la dépression, sans hallucination Étant donné la très forte affinité biochimique des psychédéliques avec ce récepteur, on peut prévoir que ces antidépresseurs de nouvelle génération pourraient s’avérer très efficaces en clinique et représenter une option additionnelle très intéressante pour traiter les personnes souffrant de dépression. Moliner R, Girych M, Brunello CA, Kovaleva V, Biojone C, Enkavi G, Antenucci L, Kot EF, Goncharuk SA, Kaurinkoski K, Kuutti M, Fred SM, Elsilä LV, Sakson S, Cannarozzo C, Diniz CRAF, Seiffert N, Rubiolo A, Haapaniemi H, Meshi E, Nagaeva E, Öhman T, Róg T, Kankuri E, Vilar M, Varjosalo M, Korpi ER, Permi P, Mineev KS, Saarma M, Vattulainen I, Casarotto PC, Castrén E. Psychedelics promote plasticity by directly binding to BDNF receptor TrkB. Nat Neurosci. 2023 Jun;26(6):1032-1041. doi: 10.1038/s41593-023-01316-5. Epub 2023 Jun 5. PMID: 37280397; PMCID: PMC10244169. Lire aussi : Zagrebelsky M, Korte M. Are TrkB receptor agonists the right tool to fulfill the promises for a therapeutic value of the brain-derived neurotrophic factor? Neural Regen Res. 2024 Jan;19(1):29-34. doi: 10.4103/1673-5374.374138. PMID: 37488840; PMCID: PMC10479861. 12 Small molecular TrkB receptor agonist 7,8-dihydroxyflavone (7,8-DHF) binds and activates the receptor and its downstream signaling, exerting therapeutic efficacy toward AD. In the current study, we optimize 7,8-DHF pharmacokinetic characteristics via medicinal chemistry to obtain a synthetic derivative CF3CN that interacts with the TrkB LRM/CC2 domain. CF3CN possesses improved druglike features, including oral bioavailability and half- life, compared to those of the lead compound. CF3CN activates TrkB neurotrophic signaling in primary neurons and mouse brains. Chen C, Ahn EH, Liu X, Wang ZH, Luo S, Liao J, Ye K. Optimized TrkB Agonist Ameliorates Alzheimer's Disease Pathologies and Improves Cognitive Functions via Inhibiting Delta-Secretase. ACS Chem Neurosci. 2021 Jul 7;12(13):2448-2461. doi: 10.1021/acschemneuro.1c00181. Epub 2021 Jun 9. PMID: 34106682; PMCID: PMC8269693. Fang X, Yang C, Li S, Zhan G, Zhang J, Huang N, Du X, Xu H, Hashimoto K, Luo A. Brain-derived neurotrophic factor-TrkB signaling in the medial prefrontal cortex plays a role in the anhedonia-like phenotype after spared nerve injury. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2020 Mar;270(2):195-205. doi: 10.1007/s00406-018-0909-z. Epub 2018 Jun 7. PMID: 29882089; PMCID: PMC7036057. 13 La kétamine, antagoniste glutamatergique des récepteurs NMDA, a soulevé un vif intérêt de par son action pharmacologique originale dans la dépression. L’action de cette molécule est non seulement originale du fait de son action sur la voie glutamatergique, mais elle l’est aussi de par son délai d’action particulièrement rapide. Concernant les mécanismes d’action en jeu, différentes voies semblent participer à cet effet antidépresseur. Tout d’abord, la kétamine augmenterait rapidement la libération de glutamate. En effet le blocage des récepteurs NMDA (excitateurs) empêche l’activation des interneurones GABA inhibiteurs : la suppression de cet effet inhibiteur GABA explique l’action désinhibitrice de la kétamine sur la libération de glutamate. Le glutamate libéré vient alors se fixer sur les récepteurs AMPA pour activer des voies de signalisation intracellulaires spécifiques. Par ailleurs, la kétamine exerce une action prodopaminergique par différents mécanismes : son action sur les récepteurs AMPA situés sur les neurones dopaminergiques, et par la levée d’inhibition des interneurones GABA sur les neurones dopaminergiques. 14 mTOR (de l'anglais "mammalian target of rapamycin", en français cible de la rapamycine chez les mammifères) est une enzyme de la famille des sérine/thréonine kinase qui régule la prolifération cellulaire, la croissance cellulaire, la mobilité cellulaire, la survie cellulaire, la synthèse protéique et la transcription. 15 Mode d'action/Propriétés pharmacologiques (3) Les antidépresseurs tricycliques (TCA) Appelés également antidépresseurs imipraminiques, ils inhibent les transporteurs membranaires de recapture présynaptique de la noradrénaline (transporteur NET) et/ ou de la sérotonine (transporteur SERT). Le blocage de la recapture neuronale des médiateurs va permettre leur accumulation dans la fente synaptique et ainsi amplifier leurs effets, notamment au niveau post- synaptique (figure diapo 9). Le premier antidépresseur tricyclique, l'imipramine, a été commercialisé en France en 1958 ; depuis, de nombreux analogues ont été développés (tableau diapos 15-17), avec une sélectivité plus ou moins marquée pour NET et SERT : non sélectifs NET/SERT : imipramine, amitriptyline, clomipramine, trimipramine, dosulépine, doxépine, amoxapine ; sélectif NET : maprotiline. Considérés parmi les antidépresseurs les plus efficaces, ils représentent encore actuellement un traitement de référence dans les essais cliniques. Cependant, leurs nombreux autres effets pharmacologiques périphériques et centraux (anticholinergique M, antihistaminique H1, antagoniste α-adrénergique et sérotoninergique 5HT2 (notamment 5-HT2C), en particulier), à l'origine de très nombreux effets indésirables, et leur toxicité cardiovasculaire (potentiellement mortelle en cas de surdosage) en ont fait des médicaments de deuxième intention.16 Mode d'action/Propriétés pharmacologiques (4) Les antidépresseurs apparentés aux tricycliques De structure chimique proche de celle des imipraminiques, ces antidépresseurs sont souvent d'efficacité comparable sans en présenter la toxicité (notamment anticholinergique ou cardiaque). On distingue ainsi la miansérine (Athymil®) et la mirtazapine (Norset®), antidépresseurs sédatifs voire anxiolytiques, agissant par blocage des récepteurs inhibiteurs α2 présynaptiques et particulièrement efficaces chez les patients âgés, et la tianeptine (Stablon®), classiquement décrit comme inducteur de SERT, à l'opposé des ISRS. La tianeptine pourrait agir via la stimulation des récepteurs AMPA du glutamate. Plusieurs enquêtes d'addictovigilance menées depuis 2005 ont mis en évidence un risque élevé d'abus, d'usage détourné et de pharmacodépendance à la tianeptine, ce qui a conduit à son retrait dans plusieurs pays ; en France, un arrêté du 8 juin 2012 soumet la tianeptine à des conditions particulières de prescription et de délivrance (médicament assimilé aux stupéfiants, ordonnance sécurisée, prescription limitée à 28 jours). Transl Psychiatry. 2014 Jul 15;4:e411. doi: 10.1038/tp.2014.30. The atypical antidepressant and neurorestorative agent tianeptine is a μ-opioid receptor agonist. Gassaway MM, Rives ML, Kruegel AC, Javitch JA, Sames D. 17 Mode d'action/Propriétés pharmacologiques (5) Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) Ces sérotoninergiques purs constituent les antidépresseurs de seconde génération. Leur mécanisme d'action repose sur l'augmentation des concentrations synaptiques de sérotonine consécutive au blocage sélectif et avec une haute affinité du transporteur SERT. Commercialisée en 1988, la fluoxétine (Prozac®) représente la molécule la plus connue du grand public ; les autres ISRS sont la fluvoxamine, la paroxétine, la DEROXAT sertraline, le citalopram et son énantiomère, l'escitalopram. ZOLOFT 19 Mode d'action/Propriétés pharmacologiques (6) Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) Les inhibiteurs de recapture de troisième génération (venlafaxine, milnacipran et duloxétine) sont appelés également « dual-action » antidépresseurs, car ils agissent à la fois sur les voies noradrénergiques (blocage de NET) et sur les voies sérotoninergiques (blocage de SERT). Ces inhibiteurs de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) ont l'intérêt d'avoir au niveau central la même action que l'imipramine, antidépresseur « de référence », mais leur grande spécificité de cible leur confère un bien meilleur profil de tolérance. Les antidépresseurs ISRS et IRSNA se sont beaucoup développés, en raison d'une efficacité semblable à celle des antidépresseurs tricycliques mais avec une meilleure tolérance (effets anticholinergiques faibles voire nuls et absence de toxicité cardiaque). Ils sont prescrits en première intention dans le traitement des épisodes dépressifs ; plus récemment, leurs indications se sont étendues à des entités autres que la dépression. 20 Mode d'action/Propriétés pharmacologiques (7) Les inhibiteurs de monoamine-oxydases (IMAO) (a) Ils vont bloquer ces enzymes, ralentissant ainsi la dégradation des neurotransmetteurs, ce qui conduit à une plus grande biodisponibilité dans la synapse (figure diapo 10). Les deux isoformes A et B de la MAO diffèrent l'une de l'autre par leur affinité de substrat la MAO-A dégradant préférentiellement la noradrénaline et la sérotonine la MAO-B dégradant préférentiellement la dopamine 21 Mode d'action/Propriétés pharmacologiques (8) Les inhibiteurs de monoamine-oxydases (IMAO) (b) On distingue ainsi trois types d'IMAO, selon leur sélectivité pour les isoformes A et B : les IMAO non-sélectifs comme l'iproniazide (Marsilid®), antidépresseur le plus ancien commercialisé en 1956 ; de structure chimique proche de celle de l'isoniazide, l'iproniazide était initialement destiné au traitement de la tuberculose, avant de se révéler un puissant antidépresseur. La phénelzine (Nardelzine®) est disponible en ATU. L'iproniazide a une action irréversible, c'est-à-dire que l'activité enzymatique est bloquée jusqu'à une nouvelle synthèse, à l'origine de sa longue durée d'action ; les IMAO-A, par exemple moclobémide (Moclamine®), qui inhibent spécifiquement la MAO de type A. Dans ce cas, la liaison avec la MAO est réversible. Également indiqués dans le traitement de la dépression, ils sont mieux tolérés que les IMAO non sélectifs les IMAO-B sont réversibles et spécifiques de la MAO de type B, à localisation essentiellement cérébrale. Les deux molécules disponibles (sélégiline, Déprényl® et rasagiline, Azilect®) sont indiquées dans la maladie de Parkinson. L'efficacité des IMAO est comparable à celle des antidépresseurs tricycliques de référence mais ils ne sont plus proposés en première intention du fait de leur maniement délicat (nombreux effets secondaires et interactions médicamenteuses). Ces produits sont ainsi réservés aux états dépressifs résistants ; dans les faits, ils représentent moins de 1 % des prescriptions. 22 Mode d'action/Propriétés pharmacologiques (9) L'agomélatine (Valdoxan®) Analogue de la mélatonine, il a obtenu une AMM en 2009. Son mécanisme d'action original le distingue des autres antidépresseurs : agoniste des récepteurs MT1 et MT2 de la mélatonine, l'agomélatine permettrait une resynchronisation du cycle veille/sommeil très souvent perturbé lors des épisodes dépressifs ; L’action antagoniste vis-à-vis du récepteur inhibiteur 5HT2c conduirait à une augmentation des taux de dopamine au niveau du cortex préfrontal ; enfin, la mélatonine étant normalement synthétisée à partir de sérotonine, l'apport d'un analogue exogène diminuerait les besoins de synthèse endogène et augmenterait ainsi indirectement la biodisponibilité en sérotonine. D'efficacité similaire aux antidépresseurs de référence, l'agomélatine est proposée en deuxième intention uniquement, du fait du manque de recul et d'un risque avéré d'atteinte hépatique. 23 Mode d'action/Propriétés pharmacologiques (10) La vortioxétine (Brintellix®) Ce médicament est indiqué dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs (c’est- à-dire caractérisés) chez l’adulte. Son mécanisme d'action multimodal le distingue des ISRS : Le mécanisme d’action précis de la vortioxétine serait lié à la modulation directe de l’activité des récepteurs sérotoninergiques et l’inhibition du transporteur neuronal de la sérotonine; La vortioxétine est un antagoniste des récepteurs 5-HT3, 5-HT7 et 5-HT1D, un agoniste partiel des récepteurs 5-HT1B, un agoniste des récepteurs 5-HT1A et un inhibiteur du transporteur de la 5-HT, conduisant à la modulation de la neurotransmission dans plusieurs systèmes ; Il s’agit principalement de la sérotonine, mais probablement aussi de la noradrénaline, de la dopamine, de l’histamine, de l’acétylcholine, du GABA et du glutamate. Cette activité multimodale est considérée comme responsable des effets antidépresseurs et de type anxiolytique, ainsi que l’amélioration de la fonction cognitive, de l’apprentissage et de la mémoire. 24 Principaux ATDs Dénomination présentation Posologie Demi-vie recommandée/j our TCA à action Imipramine Cp 10-25 mg 75-150 mg en 1 à 9-20 h intermédiaire (Tofranil) 3 prises avant 16 heures Clomipramine Cp, gél 10-25 75-150 mg (max 21 h (Anafranil) + G mg 250 mg) en 1 à 3 Cp séc 75 mg prises Sol inj 12,5 50-75 mg (iv), mg/ml (inj im 100-150 mg (im) ou iv) Dosulépine Cp 75 mg, gél 75-100 mg en 1 à 30 h (Prothiaden) 25 mg 3 prises Dénomination présentation Posologie Demi-vie recommandée/j our TCA à action Amitriptyline Cp 25-50 mg Adulte : 75-150 22-40 h sédative (Laroxyl, Sol buv (en mg Elavil)+G gouttes) 4% Enfant >6 ans : 1 mg/kg en 1 à 3 prises Sol inj 25 Adulte : 25-50 mg/ml (inj im mg (max 100 mg) ou iv lente) Trimipramine Cp 25 mg 75-150 mg en 1 à 24 h (Surmontil) Cp séc 100 mg 3 prises Sol buv (en gouttes) 4% Maprotiline Cp 25-75 mg 75-100 mg en 1 à 45 h (Ludiomil) 3 prises Dénomination présentation Posologie Demi-vie recommandée/j our TCA à action Doxépine Cp séc 10-50 Adulte : 10-300 10 h sédative (Quitaxon) mg mg en 1 à 3 prises Sol inj 12,5 12,5-50 mg (iv), mg/ml (inj im 100-150 mg (en ou iv) 2 inj im) Amoxapine Cp 50-100 mg 100-400 mg en 1 8h (Defanyl) à 3 prises Dénomination présentation Posologie Demi-vie recommandée/j our ISRS à action Fluoxétine Cp séc 20 mg, Adulte : 20 mg 4-6 jours psychotonique (Prozac )+ G gél 20 mg (max 60 mg) Enfant>8 ans : 10 Sol buv 4 mg (max 20 mg) mg/ml en 1 prise (matin) Dénomination présentation Posologie Demi-vie recommandée/j our ISRS à action Fluvoxamine Cp séc 50-100 Adulte : 100 mg 17-22 h intermédiaire (Floxyfral)+ G mg en 1 prise (soir) (max 300 mg en 2 à 3 prises) Paroxétine Cp séc 20 mg 20 mg en 1 prise 24 h (Deroxat, Susp buv 2 Divarius)+G mg/ml Sertraline Cp séc 50 mg 50 mg en 1 prise 22-36h (Zoloft)+G Gél 25-50 mg (repas) (max 200mg) Dénomination présentation Posologie Demi-vie recommandée/j our ISRS à action Citalopram Cp séc 20 mg 20-40 mg en 1 33 h intermédiaire (Seropram)+G prise Sol buv 40 16-24 mg en 1 mg/ml prise (posologie réduite car biodisponibilité supérieure sous forme buvable) Sol inj 20 20-40 mg mg/0,5 ml (inj iv lente) Escitalopram Cp 5 mg 10 mg en 1 prise 30 h (Seroplex)+G Cp séc 10-15- 20 mg (max 20 mg) Sol buv (en gouttes) 20 mg/ml Dénomination présentation Posologie Demi-vie recommandée/j our IRSNA à action Venlafaxine Gél LP 37,5-75 75 mg en 1 prise 5h intermédiaire (Effexor)+G mg (max 375 mg) Milnacipran Gél 25-50 mg 100 mg en 2 8h (Ixel)+G prises Duloxétine Gél 60 mg en 1 prise 12 h (Cymbalta) gastrorésistan te 30-60 mg Antidépresseur Vortioxétine Cp 5-10-15-20 10 mg en 1 prise 66 h multimodal (Brintellix) mg (max 20 mg) Pharmacocinétique (1) Antidépresseurs imipraminiques La biodisponibilité des imipraminiques est variable d'un sujet à l'autre (de 25 à 65 % environ, jusqu'à 95 % chez certains patients traités à la maprotiline), de même que la demi-vie plasmatique (comprise entre 8 et 45 heures, tableaux diapos 25 à 27). La liaison aux protéines est importante (>85 %). Les caractéristiques pharmacocinétiques de la plupart des composés autorisent une seule prise journalière, de préférence avant 16 heures pour les médicaments à action intermédiaire (risque d'insomnie) ou au coucher pour les médicaments plutôt sédatifs. Le métabolisme des antidépresseurs imipraminiques est essentiellement réalisé dans le foie : l'effet de premier passage hépatique est important (la biodisponibilité est réduite après administration par voie orale d'environ 50 % par rapport à l'administration parentérale), la plupart des métabolites générés sont actifs avec une demi-vie supérieure ou égale à celle de la molécule-mère. L'inactivation se fait par oxydation puis glucuroconjugaison, aboutissant à des composés hydrosolubles éliminés dans les urines (deux tiers) ou les fèces (un tiers) ; le pourcentage de produit éliminé sous forme active est faible (≤5 %). 32 Pharmacocinétique (2) Antidépresseurs ISRS (a) Les antidépresseurs ISRS sont bien absorbés après administration orale. Certains d'entre eux subissent un effet de premier passage hépatique important, réduisant la biodisponibilité orale ; cette dernière est en moyenne d'environ 50 % (80 % pour le citalopram et son énantiomère, l'escitalopram). Elle est généralement non modifiée par la prise alimentaire, sauf pour la sertraline (dans ce cas, la biodisponibilité étant augmentée en présence d'aliments, il est recommandé de l'administrer pendant les repas). La liaison aux protéines plasmatiques est élevée (≥80 % pour la plupart des molécules). On notera que la paroxétine est très largement distribuée dans les tissus, avec seulement 1 % de la dose absorbée restant dans le compartiment plasmatique. Les demi-vies sont généralement prolongées, mais extrêmement variables selon les produits (tableaux diapos 28 à 30) : la demi-vie de la fluoxétine est de 4 à 6 jours, celle de son métabolite de 4 à 16 jours (ces très longues demi-vies expliquent la persistance des produits dans l'organisme pendant 5 à 6 semaines après l'arrêt du traitement), alors que celles des autres ISRS sont d'environ 20 à 30 heures. 33 Pharmacocinétique (3) Antidépresseurs ISRS (b) Le métabolisme hépatique est très important et peut être réalisé par une ou plusieurs isoformes de cytochromes P450. Ainsi, la fluoxétine et la fluvoxamine sont largement métabolisées par le CYP2D6 Le métabolisme de l'escitalopram implique majoritairement le CYP2C19. Le métabolisme de la sertraline fait intervenir de multiples voies, y compris le CYP3A4, le CYP2C19 (majeur) et le CYP2D6 ; La biotransformation du citalopram est réalisée par le biais des CYP2C19 (environ 40 %), CYP3A4 (environ 30 %) et CYP2D6 (environ 30 %). Les métabolites de la fluoxétine (déméthylfluoxétine = norfluoxétine), du citalopram (notamment le didéméthylcitalopram) et de l'escitalopram (déméthylescitalopram et didéméthylescitalopram) sont pharmacologiquement actifs. À l'inverse, la métabolisation de la fluvoxamine, paroxétine et sertraline donne lieu à de nombreux métabolites, dont les principaux sont pharmacologiquement peu actifs. L'élimination se fait majoritairement (environ 60 %) par voie rénale, à l'exception de la sertraline dont les métabolites sont excrétés dans les fèces et dans l'urine en quantités équivalentes, et du citalopram, dont l'élimination rénale est très minoritaire (15 %). 34 Pharmacocinétique (4) Antidépresseurs IRSNA Ces antidépresseurs sont tous bien absorbés après administration orale. Leur biodisponibilité est très variable (40 à 45 % pour la venlafaxine, 32 à 80 % pour la duloxétine, 85 % pour le milnacipran) de même que la liaison aux protéines plasmatiques (de 13 % pour le milnacipran à > 95 % pour la duloxétine). Les demi-vies plasmatiques moyennes sont proches et relativement courtes (entre 5 et 12 heures ; tableau diapo 31). Le métabolisme hépatique fait intervenir principalement les isoformes 2D6, 3A4 et 1A2 du cytochrome P450 ; la venlafaxine est métabolisée par le CYP2D6 en son principal métabolite actif, la O- déméthylvenlafaxine, dont la demi-vie est deux fois celle de la molécule-mère, et par le CYP3A4 en un métabolite mineur moins actif, la N-déméthylvenlafaxine. Les produits de la métabolisation du milnacipran et de la duloxétine sont pharmacologiquement inactifs. L'élimination se fait par voie urinaire, < 10 % des molécules mères sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines. 35 Pharmacocinétique (5) Plusieurs antidépresseurs ISRS ou IRSNA sont inhibiteurs de CYP : la fluvoxamine est un inhibiteur puissant du CYP1A2, du CYP2C19, du CYP3A4 et un inhibiteur modéré du CYP2C9 et du CYP2D6; la fluoxétine est un inhibiteur puissant du CYP2C19, du CYP2D6 et un inhibiteur modéré du CYP2C9 et du CYP3A4; la paroxétine est un inhibiteur puissant du CYP2D6; si on a des métaboliseurs rapides qui prennent de la paroxetine ou fluoxetine, ils vont devenir comme les métabolisueurs lents, il faut donc revoir le dosage? la sertraline et la venlafaxine inhibent le CYP2D6 de manière faible à modérée ; l'escitalopram est inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP2D6 Ces propriétés doivent être prises en compte en cas d'association avec des médicaments métabolisés par ces isoenzymes, en particulier ceux dont la marge thérapeutique est étroite. 36 Pharmacocinétique (6) Antidépresseurs IMAO Après administration orale, l'absorption est rapide et complète. La biodisponibilité est élevée, > 80 % après la prise répétée de moclobémide. Les demi-vies sont courtes : 2 à 4 heures pour le moclobémide, 5 à 7 heures pour l'iproniazide. Les IMAO sont pratiquement entièrement métabolisés ( 6 ans La fluvoxamine a l’AMM pour le traitement du TOC chez l’enfant > 8 ans NB: la paroxétine, bien que régulièrement utilisée, n’est pas recommandée en 1re intention (Bourla A, Ferreri F Ordonnances en psychiatrie et pédopsychiatrie Maloine 2017) Même si les essais cliniques réalisés dans ces nouvelles indications ne démontrent pas forcément de supériorité vis-à-vis des benzodiazépines utilisées traditionnellement, le profil de tolérance est généralement plus favorable, et le risque de pharmacodépendance et d'usage détourné beaucoup plus modeste. 41 TAG Trouble TOC Phobie ESPT Boulimie panique sociale Clomipramine X X (Anafranil) Fluvoxamine X (Floxyfral) Fluoxétine X X (Prozac) Paroxétine X X X X X (Deroxat) Sertraline (Zoloft) X X X X Citalopram X (Seropram) peuvent entrainer des torsades de pointes Escitalopram X X X X (Seroplex) Venlafaxine X X X (Effexor) Duloxétine X (Cymbalta) Indications (4) Indications secondaires (a) Ces indications concernent essentiellement les antidépresseurs imipraminiques. Énurésie nocturne de l'enfant (> 6 ans)→imipramine, clomipramine, amitriptyline. Le traitement est réservé aux cas où toute pathologie organique a été exclue. Les posologies préconisées (généralement de 0,5 à 1 mg/kg/jour) sont faibles par rapport à celles utilisées dans la dépression. L'augmentation des doses, si nécessaire, se fera de façon progressive. L'action sédative éventuelle est mise à profit en administrant le médicament le soir au coucher, et l'effet anticholinergique périphérique constitue un avantage dans cette indication. Migraine (traitement de fond), algies rebelles → imipramine, clomipramine, amitriptyline. L'amitriptyline, particulièrement efficace en prophylaxie de la migraine, fait partie des traitements recommandés en première intention dans cette indication. 43 Indications (5) Indications secondaires (b) Douleurs neuropathiques (adulte)→imipramine, clomipramine, amitriptyline, duloxétine. Le traitement sera initié à doses faibles, augmentées progressivement par paliers, si besoin. La posologie efficace est très variable selon les individus et doit tenir compte des traitements analgésiques éventuellement associés. Le traitement d'entretien doit se faire à la plus petite dose efficace, et son intérêt doit être réévalué périodiquement. États dépressifs associés à la schizophrénie (en association avec un antipsychotique), akinésie ou syndrome dépressif chez les patients parkinsoniens, cataplexie de la narcolepsie → imipramine, clomipramine. 44 Indications (6) Formes injectables (clomipramine, amitriptyline, doxépine et citalopram) Les formes injectables (voie IM ou voie IV), réservées à l'adulte, sont justifiées en traitement d'attaque, principalement en cas de dépression ou de troubles obsessionnels compulsifs. L'administration par voie IV n'est pratiquée qu'en milieu hospitalier ; le patient doit être maintenu alité durant environ 1 heure après la fin de la perfusion. Pour la voie IM, on débutera à doses progressives pendant 1 semaine pour atteindre une posologie quotidienne efficace, répartie généralement en deux injections. 45 Effets indésirables (1) Communs à tous les antidépresseurs (a) Certains effets indésirables peuvent être observés avec tous les médicaments antidépresseurs car ils sont directement liés à la pathologie dépressive. Réaction paradoxales anxieuses, délires voire hallucinations (formes de dépressions névrotiques, patients psychotiques). Inversion trop rapide de l'humeur avec virage maniaque (patients souffrant de troubles maniaco-dépressifs). Aggravation de l'état dépressif. Cet effet indésirable caractérise la première période du traitement (environ les 15 premiers jours) et trouverait son origine dans le mécanisme d'action des médicaments : suite à l'augmentation de la biodisponibilité de la sérotonine et/ou de la noradrénaline, le seuil de concentration des médiateurs qui stimule les autorécepteurs inhibiteurs présynaptiques (5HT1B et adrénergique α2, 5HT1A au niveau respectivement) serait atteint rapidement. L'exocytose de sérotonine et/ou de noradrénaline serait ainsi diminuée, conduisant à une aggravation des symptômes. 46 Effets indésirables (2) Communs à tous les antidépresseurs (b) Augmentation du risque suicidaire : comme précédemment, ce risque est majoré surtout en début de traitement, du fait d'une levée des inhibitions comportementales par le traitement (effet précoce), alors que l'amélioration de l'humeur dépressive n'est pas encore présente. Le risque suicidaire est particulièrement important dans les formes névrotiques de dépression et chez le sujet jeune (< 25 ans). Effet rebond ou syndrome de sevrage à l'arrêt du traitement. Les symptômes (irritabilité, anxiété, vertiges, troubles du sommeil, syndrome pseudo grippal avec rhinorrhée, myalgie, malaise, nausées, vomissements, diarrhée, frissons), parfois sévères, surviennent habituellement dans les 4 à 7 jours suivant l'arrêt du traitement et durent en moyenne 1 semaine. moins violent que le Sd de sevrage avec les benzo par ex (ex la paroxetine) Un traitement prolongé, une posologie élevée, un arrêt brutal ou une demi-vie courte de l'antidépresseur constituent des facteurs de risque de survenue du syndrome de sevrage. 47 Précautions d'emploi communes à tous les antidépresseurs Une surveillance doit être mise en place, en particulier en début de traitement, afin de détecter rapidement tout signe de comportement hostile (agressivité, comportement d'opposition, colère) ou suicidaire (idées ou menaces suicidaires, tentatives de suicide). La survenue de symptômes tels que l'insomnie, l'irritabilité, l'anxiété, l'hyperactivité ou la nervosité nécessite des précautions particulières et une surveillance étroite. L'arrêt du traitement sera toujours progressif (diminution de la dose chaque semaine ou chaque mois, étalée sur plusieurs semaines ou mois) et programmé avec le patient. Le respect des règles d'arrêt de traitement est essentiel pour réduire les risques d'apparition d'un syndrome de sevrage. L'utilisation doit être prudente chez les conducteurs et utilisateurs de machines (effet sédatif plus ou moins marqué), L'utilisation doit être prudente en cas d'épilepsie ou d'antécédents convulsifs. 48 Grossesse et allaitement (1) L'utilisation est toujours déconseillée au cours de la grossesse (innocuité non démontrée et/ou présence d'effets indésirables) et de l'allaitement, du fait du passage voire de la concentration des produits dans le lait maternel (on retiendra l'exemple de la clomipramine, dont la concentration dans le lait maternel est égale ou supérieure à celle dans le sang). Certaines données épidémiologiques récentes suggèrent une augmentation du risque de troubles du spectre de l’autisme chez des enfants exposés aux antidépresseurs ISRS et ISRNA pendant la grossesse. Cependant d’autres études ne mettent pas en évidence une augmentation de ce risque. Ainsi, à ce jour, les études ne permettent donc pas d’exclure une association entre l’utilisation de ces médicaments pendant la grossesse et l’apparition de tels troubles. 49 Grossesse et allaitement (2) Rappel des risques déjà connus liés à l'utilisation des médicaments ISRS et ISRNA pendant la grossesse (documentation ANSM) Des données épidémiologiques ont décrit que l’utilisation des ISRS pendant la grossesse, en particulier au troisième trimestre, pourrait augmenter le risque d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) du nouveau-né. De par leur mécanisme d’action, ce risque ne peut pas être exclu pour les IRSNA. Un risque de syndrome sérotoninergique ou de syndrome de sevrage peut également survenir chez le nouveau-né. Une augmentation du risque de malformations cardiovasculaires (communication interventriculaire et interauriculaire) a été identifiée chez le nouveau-né exposé à la paroxétine ou à la fluoxétine. http://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Risque-de-troubles-neuro-developpementaux-chez-les-enfants-exposes-in-utero-a- certains-antidepresseurs-Point-d-information 50 Grossesse et allaitement (3) Les conditions d’utilisation de ces antidépresseurs (ISRS et ISRNA) pendant la grossesse ne sont pas modifiées : ils ne doivent être utilisés pendant la grossesse que s’ils sont strictement nécessaires. Un traitement non médicamenteux (psychothérapie) doit être privilégié, s’il peut être mis en place de manière efficace et continue. Il est également rappelé que les patientes ne doivent pas interrompre leur traitement sans avis médical et que tout arrêt brutal doit être évité du fait du risque de syndrome de sevrage. Les informations doivent être partagées avec les patientes au moment de la prescription ou de la délivrance de ces médicaments. Les résumés des caractéristiques des produits (RCP) et les notices de ces médicaments peuvent être consultés sur la base de données publique des médicaments. D’une façon générale, l’ANSM rappelle la nécessité de réévaluer tout traitement médicamenteux lorsqu’une femme envisage une grossesse ainsi que tout au long de la grossesse. http://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Risque-de-troubles-neuro-developpementaux-chez-les-enfants-exposes-in-utero-a- certains-antidepresseurs-Point-d-information 51 Effets indésirables spécifiques aux antidépresseurs imipraminiques (1) Les effets indésirables de ces antidépresseurs sont très nombreux et fréquents. Ils sont cependant le plus souvent dose-dépendants et bénins, ne nécessitant que rarement l'arrêt complet du traitement : effets neuropsychiques liés aux effets centraux : anxiété, insomnies (TCA à action intermédiaire ou psychotonique), somnolence, sédation, inhibition psychomotrice (effet anti-H1 des TCA sédatifs), tremblements, baisse du seuil épileptogène, confusion (sujet âgé) ; effets atropiniques liés aux propriétés parasympatholytiques: sécheresse buccale (> 50 % des patients), constipation, douleurs abdominales, mydriase et troubles de l'accommodation avec risque de glaucome chez les malades ayant un angle irido- cornéen fermé, tachycardie, dysurie avec risque de rétention urinaire ; effets cardiovasculaires : hypotension orthostatique, troubles de la conduction et du rythme cardiaque (effet quinidine-like) potentiellement mortels en cas de surdosage (risque majeur des tricycliques, voir diapo suivante) ; effets divers : trouble sexuels (baisse de libido, dysfonction érectile), prise de poids, troubles hématologiques, réactions allergiques, troubles du bilan hépatique, augmentation des caries dentaires (traitement prolongé). 52 Effets indésirables spécifiques aux antidépresseurs imipraminiques (2) Les principales complications d'une intoxication aux TCA sont d'ordre cardiaque (troubles de la conduction, arythmies, fibrillation ventriculaire, arrêt cardiaque) et neurologique (rigidité musculaire, convulsion, troubles de la conscience, coma). Les symptômes apparaissent dans les 4 heures après l'ingestion et culminent à 24 heures. Le pronostic vital peut être engagé et le risque persiste pendant 4 à 6 jours du fait des propriétés pharmacocinétiques de ces produits. En l'absence d'antidote, le traitement sera surtout symptomatique après avoir procédé à une vidange gastrique ; le patient sera maintenu sous surveillance continue (fonction cardiaque, gaz du sang et électrolytes) pendant au moins 72 heures. 53 Précautions d'emploi spécifiques aux antidépresseurs imipraminiques (1) La surveillance doit être renforcée : chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d'épilepsie, en raison de la possibilité d'abaissement du seuil épileptogène (la survenue de crises convulsives impose l'arrêt du traitement) ; chez le sujet âgé, du fait d'une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique, à la confusion mentale et à la sédation (risque de chutes), d'une altération des fonctions rénales et hépatiques (risque de surdosage), de la présence d'une éventuelle hypertrophie prostatique, et enfin, d'un risque supérieur de constipation chronique (risque d'iléus paralytique). Dans cette population, la posologie initiale sera diminuée de moitié par rapport à la posologie minimale recommandée, puis augmentée très progressivement si besoin, en maintenant la surveillance clinique ; chez les sujets atteints d'affections cardiovasculaires, en raison des effets quinidiniques, tachycardisants et hypotenseurs de cette classe de produits ; chez les patients hyperthyroïdiens ou ceux recevant des hormones thyroïdiennes (possibilité de majoration des effets indésirables cardiaques) ; chez les sujets présentant une insuffisance hépatique ou rénale, en raison du risque majoré de surdosage et de la possibilité d'effets indésirables hépatiques. 54 Effets indésirables spécifiques aux antidépresseurs ISRS/IRSNA Les effets secondaires des ISRS et des IRSNA sont variables suivant les molécules, mais globalement peu importants. Ils sont plus fréquents chez la personne âgée : effets digestifs : nausées, vomissements, douleurs abdominales et, à un moindre degré, diarrhées ou constipation. Ces effets, directement liés à la stimulation sérotoninergique, sont fréquents surtout en début de traitement (10 à 20 % des cas), mais ils disparaissent assez vite ; effets neuropsychiques : asthénie, anxiété, nervosité, agitation intérieure, euphorie, confusion mentale, troubles du sommeil (insomnie, somnolence diurne), céphalées, tremblements, vertiges, troubles extrapyramidaux et akathisie ; effets divers : perte ou augmentation de l'appétit, perte ou prise de poids, hypersudation, troubles sexuels, effets anticholinergiques rares (sécheresse buccale, accommodation), hyponatrémie, élévation des transaminases hépatiques, leucopénie, éruptions cutanées ; effets cardiovasculaires (IRSNA) : tachycardie, pic hypertenseur voire HTA, effet «amphetamine-like » (stimulation noradrénergique). 55 Précautions d'emploi spécifiques aux antidépresseurs ISRS/IRSNA Réduire la posologie d'environ 50 % en cas d'insuffisance hépatique (risque de surdosage) et chez le sujet âgé (majoration des effets indésirables). En cas d'insuffisance rénale : les posologies du milnacipran et de la venlafaxine doivent être abaissées de 50 à 75 % de la posologie habituelle, en fonction des valeurs de clairance de la créatinine. Pour les IRSNA, l'utilisation doit se faire avec prudence et sous surveillance en cas de pathologie cardiovasculaire (HTA, cardiopathie). Pour les ISRS, avec prudence en cas d'antécédent d'anomalies de l'hémostase ou en association avec des médicaments augmentant le risque de saignement ou modifiant l'hémostase, ainsi qu'en cas de risque d'hyponatrémie. 56 Syndrome sérotoninergique L'apparition d'un syndrome sérotoninergique impose l'arrêt immédiat du traitement. Il est lié à un surdosage ou à des associations avec d'autres médicaments agissant sur les voies sérotoninergiques (et impliquant notamment la stimulation des récepteurs 5- HT2A, et se traduit par = Un ensemble de symptômes d'ordre digestif (diarrhée), végétatif (sueurs, dysrégulation thermique), moteur (tremblements, convulsions), neuropsychique (confusion, agitation, troubles de la conscience, coma) et éventuellement cardiovasculaires (HTA, tachycardie, allongement de l'intervalle QT). Potentiellement fatal, il nécessite une surveillance médicale cardiorespiratoire et neurologique pendant au moins 24 heures. 57 Syndrome sérotoninergique Le syndrome sérotoninergique se caractérise par une triade de symptômes, soit une altération de l’état mental (confusion, délire, agitation), une hyperactivité autonomique (tachycardie, hypertension, hypersudation, diarrhée, hyperthermie) et des anomalies neuromusculaires (tremblements, frissons, hyperréflexie, akathisie, mydriase). De plus, l’intensité et la gravité des symptômes ont tendance à évoluer selon un continuum. Ainsi, lorsque le syndrome a une intensité faible à modérée, il inclut généralement des symptômes comme un manque de coordination, des tremblements et de la confusion. S’il a une intensité de modérée à élevée, le syndrome comprend plutôt des symptômes comme l’hyperthermie, des myoclonies et de la diarrhée. Dans de rares cas, un syndrome sérotoninergique d’une intensité plus élevée peut entraîner de la rhabdomyolyse, une coagulation intravasculaire disséminée, une acidose métabolique, des convulsions, une insuffisance rénale aiguë, une détresse respiratoire et un état de choc; le syndrome peut alors s’avérer mortel s’il n’est pas rapidement pris en charge. De fait, selon les estimations, de 2 à 12 % des cas graves de syndrome sérotoninergique seraient fatals. 58 Syndrome sérotoninergique Des médicaments comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), incluant notamment le citalopram, la fluoxétine et la paroxétine, sont souvent mis en cause dans les rapports de cas, surtout en raison de la fréquence à laquelle ils sont prescrits. D’autres classes thérapeutiques peuvent également être mises en cause, notamment les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) comme le moclobémide, la phénelzine et le bleu de méthylène; les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) comme la venlafaxine et la desvenlafaxine; les triptans comme l’élétriptan, le rizatriptan et le zolmitriptan; certains opioïdes comme le tramadol et le fentanyl ainsi que certains antinauséeux comme l’ondansétron et le granisétron. De même, les drogues stimulantes comme le 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA) ou les amphétamines de même que certains produits de santé naturels et médicaments en vente libre (dont le sirop à base de dextrométhorphane) peuvent également être suspectés. 59 Syndrome sérotoninergique Traitement Dans les cas de toxicité modérée à élevée, lorsque la vie du patient peut être en danger, les antagonistes sérotoninergiques comme la chlorpromazine, la cyproheptadine, l’olanzapine ou la rispéridone peuvent aussi être utilisés, bien que peu de données probantes soutiennent leur utilisation. Un des antagonistes mentionnés au paragraphe précédent, la cyproheptadine, est un bloqueur histaminique de première génération ayant des propriétés anticholinergiques en plus d’être un antagoniste non spécifique des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A et 5-HT2A. Il commence à agir de 1 à 2 heures après son administration, et, selon l’intensité de la toxicité, les symptômes disparaissent de 24 à 48 heures après le début du traitement par cet agent. D’ailleurs, une seule dose peut suffire pour plusieurs patients. Généralement, il est recommandé d’administrer par voie orale une dose de 12 mg de cyproheptadine, suivie de doses de 4 à 8 mg toutes les 6 heures. Ce dosage permet au médicament de se lier à 85 à 95 % des récepteurs sérotoninergiques. Il faut souligner toutefois que la cyproheptadine n’est pas offerte dans un format permettant l’administration par voie parentérale, mais les comprimés peuvent être écrasés et administrés par un tube naso-gastrique, au besoin. De même, l’effet sédatif de cet agent peut être mis à profit dans les cas d’agitation. De fait, son efficacité est mentionnée dans quelques rapports de cas, mais sa valeur thérapeutique dans les cas plus graves reste à déterminer. 60 Syndrome sérotoninergique Traitement La chlorpromazine a de son côté des effets antidopaminergiques, antimuscariniques et alpha- adrénergiques, mais est également un antagoniste des récepteurs 5-HT1A et 5-HT2A. Elle peut s’administrer tant par voie intramusculaire que par voie intraveineuse ou orale. Quoique certains rapports de cas mentionnent l’efficacité de ce médicament, la chlorpromazine est associée à des dystonies et à des cas d’hypotension nécessitant de l’hydratation intraveineuse, ce qui en fait un choix moins indiqué. Pour ce qui est de l’olanzapine et de la rispéridone, leur usage est rapporté dans la littérature scientifique, mais, paradoxalement, ces médicaments sont aussi la cause suspectée du syndrome sérotoninergique dans plusieurs rapports de cas. Néanmoins, dans les cas décrits, l’olanzapine et la rispéridone étaient utilisées en concomitance avec des ISRS, ce qui peut être un facteur confondant. Leur rôle dans la survenue du syndrome sérotoninergique reste alors controversé, mais il arrive que ces deux médicaments soient prescrits en clinique, en particulier l’olanzapine. Cette dernière a l’avantage de causer généralement moins d’effets indésirables anticholinergiques chez les patients et d’être plus accessible. 61 Effets indésirables spécifiques aux antidépresseurs IMAO (1) Les principaux effets secondaires, beaucoup plus marqués et fréquents avec les IMAO non sélectifs, sont de type : effets neuropsychiques : anxiété, agitation, euphorie, insomnie, céphalées, vertiges, éblouissements, sueurs ; effets cardiovasculaires : hypotension orthostatique, tachycardie, pic hypertenseur ; effets immuno-allergiques : rash, prurit, urticaire, hépatites cytolytiques ; effets divers : nausées, constipation, sécheresse buccale, rétention urinaire. 62 Effets indésirables spécifiques aux antidépresseurs IMAO (2) Les crises hypertensives chez des patients traités par IMAO, consécutives à la consommation d'alcool et d'aliments riches en tyramine (fromages fermentés, alcool présent dans le chianti ou certaines bières, chocolat, foie de volaille, extraits de levure, viande faisandée…), se caractérisent par une céphalée occipitale et une raideur méningée, éventuellement associées à une photophobie, des nausées et vomissements, une mydriase, des sueurs et des palpitations. Pharmacologiquement, elles s'expliquent par l'accumulation de tyramine dans la circulation sanguine suite à l'inhibition irréversible des MAO responsables de sa dégradation ; la tyramine circulante va ensuite stimuler la libération massive et soudaine de noradrénaline, par un effet « amphetamine-like ». Cet effet secondaire majeur, également appelé « cheese-effect » ou « effet fromage » de par son origine la plus fréquente, peut être mortel par collapsus vasculaire ou hémorragie cérébrale. 63 Précautions d'emploi spécifiques aux antidépresseurs IMAO Surveillance de la pression artérielle (effet indésirables cardiovasculaires, notamment hypotension orthostatique) et des fonctions rénale et hépatique (modification du métabolisme). La posologie sera réduite de 30 à 50 % en cas d'insuffisance hépatique sévère. Chez le sujet âgé, l'utilisation doit être prudente du fait d'une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique (risque de chutes) et d'une altération possible des fonctions rénales et hépatiques (risque de surdosage). La posologie initiale sera toujours réduite. Le risque de pic hypertenseur impose des restrictions alimentaires strictes aux patients traités par IMAO non sélectif : les alcools et aliments riches en tyramine sont contre-indiqués. L'apparition de palpitations ou de céphalées impose l'arrêt immédiat du traitement. 64 Effets indésirables spécifiques aux autres antidépresseurs Les effets indésirables de la miansérine et de la mirtazapine sont essentiellement neurologiques et psychiques, et faiblement anticholinergiques (mirtazapine) : somnolence, augmentation de l'appétit et prise de poids, hypotension orthostatique et vertiges, sécheresse buccale, constipation. Des anomalies hépatiques et hématologiques sont possibles, notamment chez les sujets âgés (> 65 ans), nécessitant une réduction de la posologie et une surveillance de la NFS. La tianeptine présente des effets indésirables très similaires, auxquels s'ajoutent des troubles digestifs (douleurs abdominales, nausées, vomissements, gastralgies…). L'hépatotoxicité impose une surveillance étroite des enzymes hépatiques. Les cas de toxicomanies ne sont pas rares (1/1000), à l'origine d'un durcissement récent des règles de prescription et de délivrance. Liste I. Durée de prescription limitée à 28 jours. Prescription en toutes lettres sur ordonnance sécurisée. Chevauchement interdit sauf mention expresse du prescripteur portée sur l’ordonnance. Conservation d’une copie de l’ordonnance par le pharmacien pendant 3 ans. Les effets neuropsychiques de l'agomélatine sont relativement fréquents, cependant, ce sont les atteintes hépatiques qui constituent le risque majeur de ce nouvel antidépresseur ; la fonction hépatique est donc contrôlée à l'instauration du traitement puis très régulièrement au cours des 6 premiers mois. L'agomélatine sera utilisée avec prudence chez les patients alcooliques ou présentant un risque de dysfonction hépatique, d'origine médicamenteuse ou pathologique (diabète, obésité, stéatose). Tout signe clinique évocateur d'une atteinte hépatique et toute élévation des transaminases > 3 N impose l'arrêt du traitement. 65 Contre-indications (1) Tous les antidépresseurs Hypersensibilité au produit ou à l'excipient. Antidépresseurs imipraminiques Glaucome par fermeture de l'angle. Troubles sévères de la conduction cardiaque, infarctus du myocarde récent. Hypertrophies et adénomes prostatiques, troubles urétro-prostatiques (risque de rétention urinaire). Antidépresseurs ISRS Insuffisance rénale sévère (citalopram et escitalopram). Allongement de l'intervalle QT, qu'il soit congénital ou acquis (citalopram et escitalopram). Antidépresseurs IRSNA Hypertrophies et adénomes prostatiques, troubles urétroprostatiques (risque de rétention urinaire) (milnacipran). Insuffisance hépatique ou rénale sévère (duloxétine). Hypertension artérielle non contrôlée, maladie coronarienne sévère ou instable (milnacipran, duloxétine). Grossesse et allaitement (milnacipran, duloxétine). Enfant < 15 ans (milnacipran, duloxétine) ou < 18 ans (venlafaxine). 66 Contre-indications (2) Antidépresseurs IMAO Hypertension artérielle, insuffisance cardiaque, antécédents vasculaires cérébraux (iproniazide). Syndrome délirant ou maniaque (iproniazide), état confusionnel (moclobémide). Phéochromocytome, atteinte hépatique, alcoolisme chronique, sujet âgé (iproniazide). Porphyries. Grossesse et allaitement, enfant < 15 ans. Vortioxétine Association avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifs ou des inhibiteurs sélectifs de la MAO-A Autres antidépresseurs Porphyries (miansérine, mirtazapine). Maladie cœliaque, antécédent d'agranulocytose (miansérine). Insuffisance hépatique (agomélatine). Grossesse et allaitement, enfant < 15 ans. 67 Interactions médicamenteuses (1) Communes à tous les antidépresseurs Antidépresseurs IMAO : risque de syndrome sérotoninergique → contre-indication (ou association déconseillée pour les IMAO sélectifs). Nécessité de respecter un délai de 2 semaines entre l'arrêt de l'IMAO non sélectif et l'instauration d'un autre antidépresseur ; dans l'autre sens, respecter un délai de 1 jour (tianeptine), 3 jours (miansérine), 5 jours (mirtazapine, moclobémide), 7 jours (autres antidépresseurs) ou 5 semaines (fluoxétine). CAR DEMI VIe ENTE AINSI QUE CELLE DE SON Metabolite Autres antidépresseurs, médicaments dépresseurs du SNC (y compris les anesthésiques, morphiniques et traitements de substitution, benzodiazépines, antiépileptiques), clonidine et apparentés → associations toujours déconseillées (contre-indiquées dans certains cas). triptans, lithium, alcool : risque de syndrome sérotoninergique, de majoration des effets sédatifs et des états confusionnels→ associations toujours déconseillées (contre- indiquées dans certains cas). 68 Interactions médicamenteuses (2) Spécifiques aux antidépresseurs imipraminiques Sympathomimétiques, amphétamines et dérivés, médicaments anti-hypertenseurs et anti-arythmiques (quinidine) : majoration des effets cardiovasculaires → associations déconseillées ou avec précaution. Médicaments vasodilatateurs (dérivés nitrés) ou hypotenseurs (β-bloquants) : majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique → avec précaution. Médicaments anticholinergiques : effets anticholinergiques propres de TCA → avec précaution. Médicaments abaissant le seuil épileptogène : majoration du risque épileptogène → avec précaution. Inhibiteurs enzymatiques, notamment du CYP2D6 : diminution du métabolisme hépatique et risque de surdosage → avec précaution. Médicaments allongeant l'intervalle QT : risque majoré d'allongement de l'intervalle QT →amitriptyline (à concentrations élevées, source H&H) (Credible Meds risque conditionnel de survenue de TdP (liste 3). 69 Interactions médicamenteuses (3) Spécifiques aux antidépresseurs ISRS Autres médicaments sérotoninergiques : risque majoré de syndrome sérotoninergique : – linézolide Zyvoxid® : → contre-indication ; – lithium Téralithe® → avec précaution. Métoprolol Lopressor® (chez l'insuffisant cardiaque), pimozide Orap® : risque majoré de bradycardie → contre-indication. Médicaments allongeant l'intervalle QT : risque majoré d'allongement de l'intervalle QT → contre- indication avec citalopram et escitalopram. Médicaments agissant sur la fonction plaquettaire et la coagulation ou susceptibles d'augmenter le risque de saignement (AINS, aspirine, anti-coagulants oraux) : risque de saignement et d'anomalies de l'hémostase → avec précaution. Médicaments diurétiques : risque majoré d'hyponatrémie → avec précaution. 70 Une étude de cohorte prospective publiée en 2020 dans BMJ Open (Danielsson B et coll. 2020) s’est intéressée à la survenue de TdP en relation avec l'utilisation de médicaments marqués à risque de TdP, à l'aide de deux registres suédois nationaux. Les participants étaient des personnes âgées de 18 ans ou plus à qui il avait été prescrit et délivré tout médicament classé à risque de TdP, selon CredibleMeds. Les personnes ayant un diagnostic de TdP enregistré au cours de la période d'étude (entre 2006 et 2017), utilisant des médicaments étiquetés avec un risque connu (TdP 1, c’est-à-dire la liste du tableau 1), possible (TdP 2) ou conditionnel (TdP 3) lors de l'incident de TdP ont été examinées. Pour le risque conditionnel, le médicament allonge le QT, mais c'est uniquement en présence de conditions favorisantes (hypokaliémie, bradycardie,...). L’occurrence de TdP par rapport aux taux d'exposition pour les médicaments individuels présentant un risque de TdP a été mesurée ainsi que l’utilisation simultanée de plus d'un médicament appartenant à ces 3 groupes (TdP 1, TdP 2 et TdP 3) chez une personne ayant reçu un diagnostic de TdP. Au cours de la période d'étude, 410 cas de TdP utilisant des médicaments avec des classes de risque TdP lors de l'incident ont été enregistrés ; 205 femmes et 205 hommes, d'âge moyen de 74,0 et 71,5 ans, respectivement. Les antidépresseurs dominaient (129/410, 30 %), suivis des antiarythmiques (17 %). Des diurétiques et des inhibiteurs de la sécrétion acide gastrique, avec un risque de TdP lié à l'induction d'une hypokaliémie ou d'une hypomagnésémie, ont été utilisés dans 56 % et 32 % des 410 cas de TdP, respectivement. 71 Parmi les antidépresseurs les plus utilisés, le citalopram (59 TdP = incidence 15/100000) avec un risque connu de TdP 1 a été associé à la fois à un nombre absolu et à une incidence de TdP plus élevés (deux à quatre fois) pour 100 000 utilisateurs, par rapport à la mirtazapine (23 TdP = incidence 7,5/100000) avec risque possible (TdP 2) et à la sertraline (9 TdP = incidence 5,2/100000) avec risque conditionnel (TdP 3). De multiples facteurs de risque, y compris l'âge avancé, les maladies cardiovasculaires et le traitement avec plus d'un médicament classé comme à risque de provoquer une TdP, ont été fréquemment observés. Les auteurs concluaient que les antidépresseurs, suivis des antiarythmiques, dominaient parmi les médicaments à risque de TdP utilisés par les adultes ayant reçu un diagnostic de TdP, la majorité ayant 65 ans ou plus. La classe de risque de TdP (connu, possible ou conditionnel) et les médicaments pris concomitamment doivent être pris en compte lors de la prescription d'antidépresseurs à des patients âgés. Danielsson B, Collin J, Nyman A, Bergendal A, Borg N, State M, Bergfeldt L, Fastbom J. Drug use and torsades de pointes cardiac arrhythmias in Sweden: a nationwide register-based cohort study. BMJ Open. 2020 Mar 12;10(3):e034560. doi: 10.1136/bmjopen-2019-034560. 72 Jean-Marie Vaugeois, Sébastien Faure, Médicaments allongeant l’intervalle QT, un risque à ne pas négliger, Actualités Pharmaceutiques, Volume 61, Issue 614, 2022, Pages 53-57, ISSN 0515-3700, https://doi.org/10.1016/j.actph a.2021.12.052. (https://www.sciencedirect.co m/science/article/pii/S0515370 021005498) Keywords: interaction médicamenteuse; intervalle QT; médicament torsadogène; torsade de pointe; drug interaction; QT interval; torsade de pointe; torsadogenic drug 73 Interactions médicamenteuses (4) Spécifiques aux antidépresseurs IRSNA Autres médicaments sérotoninergiques : risque majoré de syndrome sérotoninergique : – triptans → contre-indication avec milnacipran et venlafaxine ; – lithium Téralithe® → avec précaution. Digitaliques : potentialisation des effets hémodynamiques → contre-indication avec milnacipran. Inhibiteurs du CYP1A2 (fluvoxamine Floxyfral®, ciprofloxacine Ciflox®, enoxacine Enoxor®, cimétidine) : diminution du métabolisme hépatique et risque de surdosage → contre-indication avec duloxétine, association déconseillée avec venlafaxine. Médicaments allongeant l'intervalle QT : risque majoré d'allongement de l'intervalle QT → venlafaxine (liste 2 : potential risk of TdP) Adrénaline, noradrénaline, entacapone Comtan® : risque de pic hypertenseur et de troubles du rythme → associations déconseillées. Médicaments agissant sur la fonction plaquettaire et la coagulation ou susceptibles d'augmenter le risque de saignement (AINS, aspirine, anticoagulants oraux) : risque de saignement et d'anomalies de l'hémostase → avec précaution. Médicaments diurétiques : risque majoré d'hyponatrémie → avec précaution. 74 Interactions médicamenteuses (5) Spécifiques aux antidépresseurs IMAO Médicaments du SNC (antidépresseurs, morphiniques, anesthésiques, anticonvulsivants, triptans, bupropion, antiparkinsoniens, antihistaminiques H1) : risque de syndrome sérotoninergique, ou risque de majoration des effets sédatifs et confusionnels → contre-indication (surtout avec iproniazide). Alcool et aliments riches en tyramine (chianti, certaines bières, fromages fermentés, chocolat, foie de volaille, extraits de levure, viande faisandée…) : risque de crise hypertensive (« effet fromage ») → contre-indication (iproniazide). Médicaments vasoconstricteurs : risque de crise hypertensive : – éphédrine, heptaminol Hept-A-Myl®, midodrine Gutron® → contre-indication (iproniazide) ; – sympathomimétiques alpha et mixtes → associations déconseillées (iproniazide) ou avec précaution (moclobémide). Sulfamides hypoglycémiants : risque majoré d'atteinte hépatique et/ou d'hypoglycémie → associations déconseillées (iproniazide). Médicaments hépatotoxiques : risque majoré d'effets indésirables hépatiques → associations déconseillées (iproniazide). Lithium Téralithe® : risque majoré de syndrome sérotoninergique → association déconseillée avec moclobémide. 75 Interactions médicamenteuses (6) Spécifiques à l'agomélatine Inhibiteurs de CYP1A2 : diminution du métabolisme hépatique et risque de surdosage : – inhibiteurs puissants (fluvoxamine Floxyfral®, ciprofloxacine Ciflox®) → contre- indication ; – inhibiteurs modérés (enoxacine Enoxor®, cimétidine)→ associations déconseillées. Médicaments hépatotoxiques : risque majoré d'atteinte hépatique → associations déconseillées ou avec précaution. la sertraline est l’IRSS qui a le plus d’affinité pour les transporteurs neuronaux de la dopamine Spécifiques à la vortioxétine IMAO (iproniazide, moclobémide, linézolide, sélégiline, rasagiline), les médicaments à composante sérotoninergique (par exemple tramadol, sumatriptan et autres triptans), le millepertuis, les médicaments abaissant le seuil épileptogène (antidépresseurs tricycliques, ISRS, IRSN, certains neuroleptiques, méfloquine, bupropion, tramadol, par exemple), les inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par exemple bupropion, quinidine, fluoxétine, paroxétine), les inducteurs du cytochrome P450 (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne), les médicaments anticoagulants et antiplaquettaires, le lithium, le tryptophane… 76 Stratégies thérapeutiques (1) La prise en charge médicamenteuse est recommandée dans le cas d'un épisode dépressif caractérisé d'intensité modérée ou sévère. Une prise en charge psychologique parallèle semble améliorer les résultats cliniques et réduire l'incidence de rechute ; elle sera donc toujours conseillée. Dans les formes les plus sévères, la prise en charge initiale peut être assurée en milieu hospitalier, notamment afin de réduire le risque suicidaire. En fonction des symptômes et des circonstances entourant éventuellement l'apparition des troubles, le thérapeute pourra définir différents types de dépression et orienter le choix d'une classe d'antidépresseurs : dépression endogène/mélancolique : inhibition psychomotrice importante, asthénie → antidépresseur à action prédominante psychotonique ou intermédiaire ; dépression névrotique : agitation, anxiété importantes → antidépresseur à action prédominante sédative ou intermédiaire ; dépression réactionnelle : consécutive à un évènement particulier (décès, perte d'emploi, divorce…) → antidépresseur à action intermédiaire ; dépression saisonnière : liée à la baisse d'exposition à la lumière naturelle (pays nord- européens en particulier) → luminothérapie. 77 Stratégies thérapeutiques (2) Le traitement d'un épisode dépressif comporte deux phases (figure diapo suivante) : la phase aiguë, dont l'objectif est la rémission des symptômes, d'une durée moyenne de 2 mois ; la phase de consolidation, dont l'objectif est de prévenir les rechutes, d'une durée de 4 à 12 mois en fonction des symptômes. La durée totale du traitement d'un épisode se situe donc généralement entre 6 mois et 1 an. Cependant, le traitement peut être prolongé au-delà de 1 an afin de prévenir les récidives, par exemple en cas d'antécédents d'épisodes dépressifs récurrents et rapprochés. Au cours de la phase aiguë, l'amélioration des symptômes est progressive et se manifeste initialement par une diminution de l'anxiété et une levée des inhibitions comportementales; l'amélioration de l'humeur dépressive étant plus tardive, le risque suicidaire est particulièrement majoré pendant la phase précoce du traitement. 78 Stratégies thérapeutiques (3) Stratégies thérapeutiques (4) Pendant les deux premières semaines, le suivi du patient consistera à évaluer l'évolution clinique, la tolérance et l'observance, et à dépister une aggravation possible de la symptomatologie dépressive. L'obtention d'une réponse thérapeutique partielle ou complète n'est apparente qu'après 4 à 8 semaines, il est donc nécessaire d'attendre au moins 3 à 4 semaines de traitement avant d'en évaluer l'efficacité et de changer de molécule en cas d'échec thérapeutique. Les ISRS et les IRSNA constituent les antidépresseurs prescrits en première intention. Selon les recommandations, il n'y a pas lieu d'administrer plusieurs antidépresseurs lors de la mise en route du traitement d'un état dépressif. 80 Stratégies thérapeutiques (5) Il n'y a pas lieu non plus d'associer systématiquement un anxiolytique, un hypnotique ou un neuroleptique au traitement antidépresseur. Si l'importance de l'anxiété, de l'insomnie, de l'agitation, du risque de levée d'inhibition justifie une co-prescription, celle-ci doit être brève et rapidement réévaluée. L'association d'un thymo-régulateur (lithium) à un antidépresseur peut améliorer la réponse thérapeutique dans les cas rebelles. En cas d'échec thérapeutique, le passage à une autre molécule ou à une autre classe thérapeutique nécessitera une période d'arrêt de tout traitement ; un syndrome de sevrage est toujours possible lors de cette phase d'épuration entre les deux médicaments. 81 Modalités pratiques et conseils au patient (1) Adaptation posologique et arrêt du traitement Le traitement doit toujours être débuté à dose faible, puis augmenté très progressivement jusqu'à l'obtention de la dose efficace minimale. NB : Cours du Dr M. Rothärmel (2017) : règle n°5 = prescrire une dose optimale d’emblée On retiendra qu'à même posologie, les concentrations plasmatiques peuvent être très différentes d'un sujet à l'autre, d'autant que de nombreux antidépresseurs possèdent des métabolites actifs qui présentent de longues demi-vies. Lors de la délivrance d'un traitement antidépresseur, le patient doit être informé précisément sur l'existence d'un délai de 1 à 3 semaines avant la survenue d'une amélioration de ses symptômes, et d'un délai minimal de 2 à 8 semaines avant l'obtention d'une réponse thérapeutique complète. 82 Modalités pratiques et conseils au patient (2) Adaptation posologique et arrêt du traitement Il convient aussi d'insister sur le fait qu'il n'est pas recommandé d'associer systématiquement des anxiolytiques ou des hypnotiques aux antidépresseurs. De la même façon, l'arrêt du traitement sera toujours progressif et programmé avec le patient. Dans le but de réduire le risque de syndrome de sevrage, l'arrêt se fera généralement en quelques semaines, en diminuant, par exemple, toutes les semaines d'un quart la dose journalière. Pour les traitements supérieurs à 1 an, l'arrêt doit être étalé sur plusieurs mois, en diminuant, par exemple, tous les mois d'un quart la dose journalière. En cas de syndrome de sevrage, il est important de rassurer le patient sur le caractère transitoire des symptômes ; il peut cependant s'avérer nécessaire de revenir temporairement à la posologie précédente, avant de reprendre un sevrage encore plus progressif. 83 Modalités pratiques et conseils au patient (3) Sujet âgé D'une manière générale, il est prudent de réduire la posologie initiale chez la personne âgée, du fait notamment du risque d'altération des fonctions hépatiques et rénales, potentiellement à l'origine d'un surdosage. Le risque de confusion mentale et de chutes associé aux antidépresseurs imipraminiques est majoré. La prescription d'agomélatine n'est pas pertinente chez ces patients (en particulier en cas de démence), l'efficacité n'ayant pas été démontrée. Enfin, les IMAO non sélectifs sont contre-indiqués. Les antidépresseurs apparentés aux tricycliques, mirtazapine et miansérine, plutôt sédatifs, ont montré une bonne efficacité chez les patients âgés. 84 Modalités pratiques et conseils au patient (4) Enfant et adolescent (a) Seules l'amitriptyline et la fluoxétine ont une AMM dans le traitement des épisodes dépressifs modérés à sévères de l'enfant et de l'adolescent. Le traitement pharmacologique par antidépresseurs chez un enfant ou un adolescent : doit rester exceptionnel et transitoire ; ne doit pas se substituer à la psychothérapie (traitement de première intention) ; doit s'accompagner d'une surveillance étroite et de la recherche d'un comportement suicidaire, particulièrement en début de traitement. La posologie minimale efficace sera atteinte progressivement, par paliers hebdomadaires, en tenant compte du poids. Chez l'enfant, il est préférable de multiplier par deux ou trois le nombre de prises journalières pour éviter les pics plasmatiques. De même que chez l'adulte, la durée totale du traitement d'un épisode se situe entre 6 mois et 1 an. 85 Modalités pratiques et conseils au patient (5) Enfant et adolescent (b) La surveillance doit être encore plus étroite que chez l'adulte, basée sur la mesure régulière des taux plasmatiques, permettant le maintien de la fourchette thérapeutique, la surveillance des effets secondaires et la prévention des accidents graves puisque ces effets sont liés aux taux circulants. Les antidépresseurs imipraminiques (imipramine, clomipramine, amitriptyline) sont également indiqués à partir de 6 ans pour traiter l'énurésie fonctionnelle. La clomipramine, la paroxétine et la sertraline font partie des traitements possibles des troubles obsessionnels compulsifs et des troubles anxieux de l'enfant et de l'adolescent. La sertraline a l’AMM pour le traitement du TOC chez l’enfant > 6 ans La fluvoxamine a l’AMM pour le traitement du TOC chez l’enfant > 8 ans NB: la paroxétine, bien que régulièrement utilisée, n’est pas recommandée en 1re intention (Bourla A, Ferreri F Ordonnances en psychiatrie et pédopsychiatrie Maloine 2017) 86 Modalités pratiques et conseils au patient (6) Autres populations à risque (1) Les ISRS sont les médicaments antidépresseurs recommandés dans la prise en charge de la dépression et de l'anxiété au cours de la grossesse ou de l'allaitement, mais toujours avec la plus grande prudence et pour une durée aussi brève que possible. http://www.lecrat.fr/ MAIS rappel diapositives sur grossesse et allaitement (diapos 49 à 51) Certaines données épidémiologiques récentes suggèrent une augmentation du risque de troubles du spectre de l’autisme chez des enfants exposés à aux antidépresseurs ISRS et ISRNA pendant la grossesse. Cependant d’autres études ne mettent pas en évidence une augmentation de ce risque. Ainsi, à ce jour, les études ne permettent donc pas d’exclure une association entre l’utilisation de ces médicaments pendant la grossesse et l’apparition de tels troubles. 87 Modalités pratiques et conseils au patient (6) Autres populations à risque (2) La prudence est toujours de mise chez les conducteurs de véhicule et les utilisateurs de machine (effet sédatif, baisse de la vigilance), les sujets épileptiques (possibilité d'abaissement du seuil épileptogène), ainsi qu'en cas d'antécédents de pharmacodépendance ; l'association avec l'alcool est à proscrire. Chez les patients souffrant de trouble bipolaire, les antidépresseurs doivent impérativement être associés à un thymorégulateur (lithium) pour éviter une inversion de l'humeur et un virage vers une phase maniaque. 88 Modalités pratiques et conseils au patient (7) Modalités d'administration L'administration est souvent possible en une prise journalière unique. Les antidépresseurs à action prédominante psychotonique (fluoxétine, imipramine, venlafaxine, …) ou intermédiaire seront pris de préférence avant 17 heures, afin de limiter les risques d'insomnie. À l'inverse, les antidépresseurs à action prédominante sédative seront à prendre préférentiellement le soir pour faciliter le sommeil. En cas de prises multiples, c'est la prise la plus importante qui sera donnée le soir. Que faire en cas d'anesthésie ? L'anesthésiste doit être informé que le patient est sous traitement antidépresseur IMAO ou TCA avant toute anesthésie générale ou locale. Le traitement par iproniazide doit être interrompu 15 jours avant une anesthésie générale. 89 90 Fagot JP, Cuerq A, Samson S, Fagot-Campagna A Cohort of one million patients initiating antidepressant treatment in France: 12- month follow-up. Int J Clin Pract. 2016 Sep;70(9):744-51. Un traitement antidépresseur a été initié en 2011 chez un total de 998 710 patients (2% de la population totale), avec une moyenne d’âge de 50 ans et 66% des femmes, qui a été prescrit par un médecin généraliste dans 89% des cas. Cinq noms génériques, comprenant trois inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, représentaient 73% des premières prescriptions. 91 ORDONNANCES 2018 D. Vital Durand Maloine Dépression réactionnelle RAPPELS Le trouble dépressif caractérisé est le trouble psychiatrique le plus fréquent (prévalence sur la vie entière : 9% chez l’homme et 16% chez la femme). Il multiplie par 30 le risque suicidaire et 10% des personnes déprimées décèdent par suicide. Diagnostic Devant un tableau associant de manière variable une humeur dépressive (tristesse, anhédonie, vision pessimiste de l’avenir, dévalorisation), une idéation dépressive (culpabilité, honte, regrets), des troubles du comportement (mutisme et attitude figée, ralentissement moteur et idéique ou au contraire agitation et déambulation, insomnie), une anxiété diffuse et parfois des idées suicidaires. Le tableau doit être installé depuis au moins 6 semaines. La recherche du cadre nosologique est importante. Repérer une étiologie iatrogène (corticothérapie et/ou interféron) ou médicale générale (lésions cérébrales, dysfonctionnements thyroïdiens ou surrénaliens, maladies de système, hémopathies, carcinomes). Objectif thérapeutique Amélioration thymique et prévention du risque suicidaire 92 ORDONNANCES 2018 D. Vital Durand Maloine Dépression réactionnelle PRECAUTIONS AVANT LE TRAITEMENT Recherche de contre-indications : épisode maniaque. Recherche de terrains à risque : sujet65 ans, insuffisance hépatique(réduire la posologie de 50%), insuffisance rénale (posologies usuelles avec surveillance), grossesse, comitialité, diabète, risque suicidaire (risque de levée d’inhibition). Recherche d’associations contre-indiquées : IMAO, linézolide, triptans, pimozide, métoprolol, médicaments allongeant l’espace QT. Recherches d’associations déconseillées : imipraminiques, méthadone, antipsychotiques, diurétiques, millepertuis, lithium, AVK, carbamazépine, tramadol. Bilan préthérapeutique : ISRS → ionogramme (surveillance de la natrémie si sujet à risque). Acide valproïque→transaminases, NFS, bilan de coagulation et temps de saignement. 93 ORDONNANCES 2018 D. Vital Durand Maloine Dépression réactionnelle PRESCRIPTIONS Ordonnance Paroxétine 20 mg : ½ cp le matin pendant 7 jours puis 1 cp/j si bonne tolérance. ou Escitalopram 10 mg : ½ cp/j pendant 7 jours puis 1 cp/j si bonne tolérance. Le traitement est prescrit jusqu’à stabilisation de l’humeur avec période de consolidation d’au moins 3 mois. Le sevrage doit être progressif. Règles hygiénodiététiques Régularité de la prise médicamenteuse. Exercice physique et rythme de vie régulier. Consommation d’alcool fortement déconseillée. Régime alimentaire équilibré. Surveillance du sommeil. 94 ORDONNANCES 2018 D. Vital Durand Maloine Dépression réactionnelle PRESCRIPTIONS Situations particulières En cas de trouble bipolaire, éviter la prescription d’antidépresseurs qui majorent le risque de cycles rapides : divalproate de sodium 500 mg, 1 cp/j puis augmenter très progressivement jusqu’à 1000 voir 2500 mg/j (posologie maximale) en deux prises. Surveillance de la NFS, des transaminases, du bilan de coagulation et du temps de saignement à 15 jours puis des transaminases tous les 6 mois. En cas de symptômes psychotiques associés : quétiapine LP 300, 300 à 600 mg/j le soir. En cas d’algies associées : duloxétine 60 mg, 1 gél./j. Surveillance mensuelle de la fonction hépatique durant les premiers mois. En cas d’urgence (mélancolie, catatonie) ou de symptomatologie incontrôlée avec risque suicidaire majeur : électroconvulsivothérapie à discuter en milieu spécialisé. 95 ORDONNANCES 2018 D. Vital Durand Maloine Dépression réactionnelle SURVEILLANCE De l’efficacité du traitement : amélioration des symptômes (sous 3 à 10 semaines chez 95% des patients), stabilité thymique. De la tolérance : troubles de la libido, virage maniaque, risque suicidaire (levée d’inhibition), perte ou gain de poids, tremblements, troubles digestifs, hyponatrémie, asthénie, hyperonirisme. MESURES COMPLEMENTAIRES Psychothérapie de soutien, relaxation, adaptation du rythme de vie (lutte contre les facteurs de risque), prise en charge d’un éventuel trouble de la personnalité. Thérapie cognitivo-comportementale : modifier les schémas cognitifs négatifs qui favorisent les rechutes. 96 Médicaments des dépressions Les dépressions (d’intensité légère, moyenne ou sévère) touchent tous les âges de la vie. Elles concernent environ 10 à 20% de la population générale, sur la vie entière. Le trouble dépressif se présente sous la forme d’un ou de plusieurs épisodes dépressifs caractérisés (EDC), se traduisant par de nombreux symptômes − parmi lesquels la tristesse pathologique, la perte de plaisir et les symptômes cognitifs −, avec un retentissement majeur sur la vie du patient et de son entourage. L’association de traitements biologiques (les médicaments antidépresseurs en première intention) et de traitements psychothérapiques bien conduits permet de soigner efficacement le trouble dépressif caractérisé et d’éviter la survenue de nouveaux épisodes dépressifs. Figure 1 : Stratégie thérapeutique de l’épisode dépressif caractérisé Léger : Modéré : Sévère : Dépression psychothérapie en ambulatoire en ambulatoire mélancolique avec ou et surveillance ISRS ou IRSNA ou en sans planification ou autre hospitalisation : suicidaire et/ou antidépresseur ISRS ou IRSNA symptômes ± ou autre psychotiques : psychothérapie. antidépresseur. hospitalisation et Après 4 à 8 Après 4 à 8 électroconvulsivothér semaines semaines apie en première évaluation de évaluation de intention ou IRSNA l’efficacité du l’efficacité du (venlafaxine) ou traitement traitement antidépresseur tricyclique + antipsychotique atypique 97 98 https://www.vidal.fr/maladies/ recommandations/depression- 1567.html#prise-en-charge 99