Tema 17. Antidepresivos y Antimaníacos rec PDF

Tema 17 Fármacos antidepresivos y antimaníacos Fermín Sánchez de Medina LH 1 Depresión 2 1  ¿Qué es la depresión? Trastorno del estado de ánimo caracterizado por una...

Tema 17 Fármacos antidepresivos y antimaníacos Fermín Sánchez de Medina LH 1 Depresión 2 1  ¿Qué es la depresión? Trastorno del estado de ánimo caracterizado por una tristeza marcada, anhedonia, y un abatimiento extremo que domina la vida del paciente. Tb: distanciamiento del día a día, anorexia/exceso de comida, sueño/insomnio, enlentecimiento psicomotor, etc. Incidencia: aprox. 10% a lo largo de la vida (mujeres>hombres) Distintos tipos: depresión mayor, depresión con caracteres psicóticos, trastorno bipolar (depresión bipolar) 3 Imipramina: molécula con la que se empieza a ensayar en pacientes y tirando de ese hilo, se vio que ha supuesto como se trabaja con la mayoría de los antidepresivos de hoy en día. Acción de imipramina e iproniazida Hipótesis monoaminérgica de la depresión síntesis reacción catabólica de destrucción por iproniazidala MAO MAO reciclaje SERT: captador 5-HT SERT trnasportador de serotonina COMT: catecol o- metiltransferasa imipramina MAO: monoamino oxidasa 5-HT Mismas acciones en sinapsis noradrenérgicas 4 la Imipramida inhibe la MAO por lo que se potencia el reciclaje de serotonina y al haber tanta serotonina, tendriamos un reforzamiento de la sinapsis. tambien bloquea otro captador de monoaminas, que es el captador de noradrenalina 2  Consecuencias del desarrollo histórico de los antidepresivos El tratamiento farmacológico de la depresión se articula con base en la hipótesis monoamimérgica La mayoría de los fármacos antidepresivos son inhibidores de la recaptación de NA y/o 5-HT, o bien IMAO (inhibidores de la MAO) Algunos fármacos antidepresivos actúan como bloqueantes de receptores 5-HT2 (antidepresivos atípicos) Se conocen las acciones bioquímicas de los antidepresivos, pero no tanto su relación mecanística con el efecto antidepresivo 5 Modulación de las sinapsis monoaminérgicas por los antidepresivos (1) 2 5-HT1A/1D/7 desensib. síntesis estimulación (desensib.) esp. 5-HT2A MAO expresión SERT 5-HT modulación clínica en 3-8 semanas NA 6 si tenemos mas serotonina, hace mas efecto sobre los receptores pre y post sinápticos. hay reacciones de desensibilizacion: los receptores cuando estan expeustos a grandes cantidades de agonistas se vuleven sordos y responden menos, hay menos señalización. los receptores presinpticos actuan como una via de......... hay cambios a corto plazo que producen desensibilizacion y reducción del funcionamiento de la sinapsis los pacientes también pueden sufrir efectos adversos 3  Modulación de las sinapsis monoaminérgicas por los antidepresivos (2) NORADRENALINA 5-HT1D/1A desensib. 2 1 síntesis estimulación (desensib.)  MAO expresión NET modulación clínica en 3-8 semanas tarda mucho tiempo en comenzar a dar 5-HT respuesta NA 7 estimulacion seguida de desensibilizacion y una reduccion del NET (transportador de noradrenalina) la desensibilización ocurre en un periodo que lleva tiempo Vías NA y 5-HT principales en el SNC es sorprendente que un antidepresivo pueda actuar por dos vias diferentes locus cerúleo área lateral tegmental núleos del rafe vías NA vías 5-HT 8 4  Tipos de antidepresivos Antidepresivos tricíclicos (inhiben recaptación de Na/5-HT) noradrenalina/serotonina ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ISRN: inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina IRSN: inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina IMAO: inhibidores de la MAO Antidepresivos atípicos Otros: agomelatina 9 El tratamiento de la depresión es en buena medida (pero no exclusivamente) farmacológico. Dicho tratamiento se articula, en general, con base en la teoría monoaminérgica. Mecanísticamente se trata de fármacos que inhiben la recaptación de NA, de 5-HT, o de ambas, o bien inhibidores de la MAO. El grupo más antiguo es el de los antidepresivos tricíclicos, que en general son bloqueantes de la recaptación de NA y 5-HT. Un grupo de fármacos antidepresivos actúan a través de la acción antagonista 5-HT2, son los denominados antidepresivos atípicos. La agomelatina comparte el bloqueo 5-HT2. En todos los casos el efecto antidepresivo se manifiesta al cabo de varias semanas de tratamiento. El efecto inicial puede además ser molesto o perjudicial. Aunque se han formulado muchas teorías sobre la conexión entre el mecanismo molecular y el efecto antidepresivo, el vínculo entre ambos sigue siendo bastante desconocido. Recientemente se ha puesto de manifiesto el efecto beneficioso de la esketamina (isómero activo de la ketamina) en determinados casos de depresión grave. En España se utiliza en pacientes tratados con antidepresivos convencionales. El efecto es, a diferencia del resto de tratamientos, inmediato. Mecanísticamente, se trata de un antagonista de receptores de glutamato del tipo NMDA. 10 5  Antidepresivos tricíclicos imipramina imipramina desipramina amitriptilina Inhiben la recaptación de NA (± 5-HT) Acción bloqueante M, α1, H1, 5-HT2 efectos adversos asociados M: muscarínicos ¿Ventajas terapéuticas del bloqueo de receptores adicionales? RAM Suele desarrollarse tolerancia a los somnolencia H1 sedación efectos colaterales sequedad mucosas M dif. acomodación alfa1 hipotensión ortostática ganancia peso disfunción sexual M taquicardia fracturas/osteoporosis ojo: sobredosis M: muscarínico H1: histamínico 1 11 ISRS fluoxetina Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina sertralina citalopram Carecen de acción sobre otros transportadores/receptores Por tanto, no presentan los efectos adversos asociados RAM ganancia peso RAM problemas sexuales acatisia *** insomnio excitación/agitación*** GI pensamientos suicidas* hemorragia *** hiponatremia fracturas/osteoporosis iniciales a largo plazo + síndrome serotoninérgico *Ver notas finales 12 ***HEMORRAGIA: las plaquetas tienen un SER para dar lugar a la activación plaquetaria, luego si inhibimos el SER falla la activación plaquetaria ***ACATISIA: necesidad de no quedarse quieto ***AGITACIÓN: sensación de inquietud, nerviosismo 6  IRSN duloxetina Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina venlafaxina Bloquean con eficacia comparable el SERT y el NET Carecen de los efectos adversos típicos de los antidepresivos tricíclicos RAM insomnio RAM GI acatisia más común y tiene que ver con la HTA excitación noradrenalina problemas sexuales pensamientos suicidas* hemorragias hiponatremia iniciales a largo plazo + síndrome serotoninérgico *Ver notas finales 13 ISRN reboxetina Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Noradrenalina Inhibe selectivamente el NET RAM insomnio RAM mareo acatisia trastornos GI excitación/agitación sudoración pensamientos suicidas* trastornos micción problemas sexuales iniciales a largo plazo + síndrome serotoninérgico aquí el farmaco no afecta a la serotonina pero *Ver notas finales aparece este sídrome 14 7  Bupropión Bloqueo de DAT y NET Tb afecta a VMAT2 y facilita la liberación sináptica de monoaminas Uso también en abandono del tabaquismo (más que en depresión) RAM RAM acatisia ataques epilépticos *** excitación/agitación insomnio pensamientos suicidas* GI iniciales a largo plazo *Ver notas finales 15 Antidepresivos atípicos trazodona mirtazapina mianserina Presentan un perfil mecanístico distinto: la acción principal es el bloqueo 5-HT2  señalización en algunas vías Trazodona: +bloqueo alfa 1, SERT Mirtazapina, mianserina: +bloqueo H1, alfa 2, otros a partir del bloqueo favorece la señalización en algunas vías RAM mirta, mian: ganancia peso todos: sedación 16 8  Agomelatina actua como la melatonina y es un antagonista 5-HT2, se considera que hay sinergismo y favorece la Agonistade selñalizacion melatoninérgico algunas vías (MT1/MT2), antagonista 5-HT2c como tiene la accion melatoninergica --> induce el sueño la melatonina no tiene nada que ver conhipotálamo la depresion, no regulación fase depresivo. es pro, ni anti oscuridad melatonina MT1/2 sueño sinergismo 5-HT2c actividad neuronas NA en locus coeruleus (temporal) actividad neuronas DA en vía mesocorticolímbica Produce efecto de adelanto de la fase de sueño Afecta al patrón de sueño RAM cefalea Dosis diaria oral por la noche trastornos sueño ansiedad Posible efecto ansiolítico mareo Br J Pharmacol 2014;171:3604 GI Cochrane Database Syst Rev 2013;12:CD008851 hepatotoxicidad Br J Psychiatry 2013;203:179 17 tienen una interaccion. - tiramida 2 tipos: - MAO A IMAO moclobemida - MAO B tranilcipromina Los IMAO reducen el catabolismo de monoaminas (NA, (selegilina) 5-HT, DA), lo que potencia la señalización sináptica MAO-A: SNC, cél. gliales, hígado, GI. Mtb: DA, NA, 5-HT. MAO MAO-B: SNC (estriado), cél. gliales. Mtb: DA. MAO-A MAO-B en cels. gliales y neuronas moclobemida selegilina enf. Parkinson tranilcipromina (irreversible) Los IMAO no selectivos presentan RAM más problemas de interacción con interacción con tiramina (efecto del queso) tiramina, por lo que inhibian tanto la MAO A y B y eran IRREVERSIBLES. simpaticomiméticos 18 La tiramina es una molecula presente en la dieta, que puede producir reacciones simpaticas al producir la liberracion de NA. es un efecto parecido a las anfetmina. Hoy en dia --> los IMAO son selectivo de la MAO A y es REVERSIBLE los IMAO se han quedado en segundo plano. 9  Otros fármacos utilizados en la depresión 19 Antipsicóticos atípicos Antipsicóticos atípicos: quetiapina, aripiprazol Mecanismo (probable): bloqueo 5-HT2 Uso como coadyuvantes en el tratamiento de la depresión (sin aspectos psicóticos) La psicosis asociada a depresión se trata con antipsicóticos atípicos a  dosis 20 10  Consumo de antidepresivos en España (2000-2013) Mirt y Traz DDD / 1000 hab. /día IRSN DDD = Dosis diaria definida AEMPS 21 No existen diferencias sustanciales de eficacia entre los grupos; sí en cuanto a efectos adversos 22 11  Terapia de la depresión Combinación de tratamiento farmacológico y psicológico Tratamiento prolongado (6-12 meses); indefinido (permanente) en casos graves Muchos pacientes son resistentes a los antidepresivos La depresión presenta una proporción sustancial de remisión espontánea (40%) Eficacia mayor en la depresión grave Evaluación a las 6-8 semanas. Si el resultado es insatisfactorio: cambiar antidepresivo (transición gradual). En último término, considerar combinaciones con mecanismos distintos. 23 si hay exito, normalmente el tto se va a prolongar de 6 a 12 meses y cuando se retira SIEMPRE es lentamente para que no haya efecto rebote. tambien hay personas que estan toda su vida con efecto rebote. hay un 10% en los que los antidepresivos no hacen nada de efecto por lo que se intenta hacer combinaciones Terapia de la depresión Los antidepresivos se utilizan en otros trastornos, y la depresión se trata con fármacos no denominados antidepresivos Los antipsicóticos atípicos son coadyuvantes en casos graves Otros usos: ansiolítico (crónico) síndrome de disforia premenstrual menopausia para el insomnio... síndrome de intestino irritable neuralgias (esp. duloxetina) desorden de estrés postraumático 24 12  Antidepresivos: otras consideraciones Suicidio (documentado en niños/adolescentes, posible en en el uso de niños y adolescentes estos farmacos, lo puede producir adultos) Brotes maníacos (pacientes bipolares tratados con antidepresivos) fases depresivas y fases de "super yo" (yo soy el mejor): este paciente NUNCA se tratará solo con antidepresivos, se tratan con estos y otros fármacos Síndrome serotoninérgico: taquicardia, fiebre, temblor, hiperreflexia, ansiedad, desorientación, etc. sobredosis o asociación de antidepresivos inhibidores de recaptación con agonistas (ergotamina, triptanes, litio, etc.). También: otros antidepresivos, hierba de San Juan. Trastornos del sueño Ganancia de peso (o pérdida) Problemas asociados a la retirada del tratamiento: debe realizarse de modo gradual 25 26 13 La Esketamina: es el primer farmaco antisuicidio es el enantiomero de la Ketamina que es un anestesico desociativo, en el que el paciente está muy manejable. se vio que en cuestion de minutos/horas, los pacientes se encuentran mucho mejor y el efecto tiene duración de muchos días. para pacientes con depresion revelde: que no le han servido los otros antidepresivos. Esketamina Antagonistas de receptores Glu del tipo NMDA Enantiómero S de la ketamina (anestésico disociativo) Vía intranasal Efecto rápido, con duración de días-semanas En pacientes con depresión resistente al tratamiento 27 Manía 28 14  ("super yo") Manía : lo contrario de la depresión Trastorno del ánimo caracterizado por euforia exagerada, la presencia obsesiva de una idea fija, y un estado anormal de agitación y delirio Se distingue entre: Hipomanía: similar a la manía, pero sin revestir carácter patológico Manía tipo I: trastorno bipolar, con alternancia entre fases maniacas y depresivas Manía tipo II: fases depresiva y de hipomanía Ciclotimia: hipomanía + ~depresión Te crees que eres el mejor, piensas que puedes volar y te tiras de un tejado....... 29 Los episodios maníacos se dan en el contexto del trastorno bipolar tipo I, en el que el paciente puede experimentar tanto crisis maníacas como depresivas. El tratamiento de éstas últimas con un agente antidepresivo puede desencadenar un brote maníaco. Ambos tipos de crisis pueden surgir a partir de acontecimientos vitales diversos. El tratamiento de elección son los denominados estabilizadores del estado de ánimo. El más eficaz es el litio, cuyo mecanismo de acción no se conoce bien y que de hecho se introdujo en terapéutica partiendo de bases incorrectas. Su margen terapéutico es estrecho y se deben controlar los niveles plasmáticos. El litio tiene carácter tanto preventivo como curativo. El litio previene asimismo los episodios depresivos. Los anticonvulsivantes valproato y carbamazepina son alternativas al litio. También la lamotrigina, pero en este caso sólo con carácter preventivo. Los estabilizadores del ánimo tienen un efecto agudo lento, por lo que las crisis se tratan frecuentemente con fármacos antipsicóticos, que tienen una respuesta rápida. Por lo general el tratamiento es a muy largo plazo, dada la naturaleza recurrente del trastorno. 30 15  Tratamiento de la manía/trastorno bipolar Litio : tto nº1 para la prevención de la manía Carbamazepina Valproato anticonvulsivantes Lamotrigina Antipsicóticos 31 Litio Introducido por razones pintorescas en 1949 Estabilizador anímico, se cree que actúa sobre el metabolismo de IP3 Falta foto Tb:  liberación NA/DA inhibición kinasas 32 16  Litio Margen terapéutico estrecho monitorización de niveles FC compleja estabilización durante días se afecta por la homeostasis de Na Previene nuevos episodios RAM maníacos o depresivos temblor ataxia Tiene efecto antidepresivo, pero enlentecimiento cognitivo se utiliza menos en depresión ganancia de peso unipolar GI hiperplasia benigna tiroides alteración funcional tiroides es muy tóxico sobre todo en el SNC poliuria/diabetes insípida en depresion no se utiliza porque es muy tóxico y no tiene tanta eficacia 33 el litio tiene una duracion del efecto lento y si lo quieres rapido coges los antipsicóticos (manejo rápido de las crisis maniáticas) el problema del litio, es que lospaciente están con el litio para simepre y los pacientes dejan de tomarlo Manejo del trastorno bipolar Li de elección único con eficacia demostrada en prevención de suicidios Tratamiento episodio maníaco: Li, carbamazepina, valproato (ef. retardado) Antipsicóticos Prevención de crisis: Li, lamotrigina, carbamazepina, valproato Tratamiento episodio depresivo: Li, antidepresivos El trastorno bipolar es extremadamente recurrente Tratamiento preventivo duradero (puede retirarse en casos seleccionados) 34 17  versión 4 del MIR 2023 35 18