Médicaments de l’hémostase - Pharmacologie - 2024/25 PDF

Les médicaments de l’hémostase Pharmacologie Bachelor en sciences infirmières - Anesthésie et réanimation Année académique 2024/25 Pascal STAMMET...

Les médicaments de l’hémostase Pharmacologie Bachelor en sciences infirmières - Anesthésie et réanimation Année académique 2024/25 Pascal STAMMET 1 Introduction / plan du cours Rappel physiologique: l’hémostase et les facteurs de coagulation Les anti-agrégants plaquettaires Les anticoagulants Les thrombolytiques/fibrinolytiques Les anti-fibrinolytiques 2 Hémostase = ensemble des phénomènes observés après une lésion vasculaire pour arrêter le saignement  But : arrêter une hémorragie en cas de rupture de la paroi vasculaire 3 Les acteurs de l’hémostase (1) Le vaisseau (paroi vasculaire) Les plaquettes  Glycoprotéines GPIIb/IIIa : récepteur Fibrinogène (Fg)  Glycoprotéine Ib/IX : récepteur Facteur de von Willebrand (FvW) 4 Les (f)acteurs de la coagulation (2) Le facteur de von Willebrand produit notamment par les cellules endothéliales Les facteurs de coagulation produits par le foie sous forme de précurseurs inactifs l’activation nécessite du calcium (Ca2+) Synthèse Vitamine K dépendante 5 La cascade de la coagulation (1) 1. Formation d’un clou plaquettaire 2. Consolidation du clou plaquettaire par un filet formé par la fibrine  transformation du fibrinogène soluble en fibrine via la cascade de coagulation 6 La cascade de la coagulation (2) 7 8 La fibrinolyse Survient une fois le caillot constitué Phénomène naturel Dissolution de la fibrine lorsque le saignement s’est arrêté Via la plasmine (= enzyme de la fibrinolyse) Coupe la molécule de fibrine et la rend soluble 9 Tests de laboratoire de la coagulation 10 Les différents médicaments agissant sur l’hémostase 1. Antiagrégants plaquettaires 2. Anticoagulants et antithrombotiques - Anticoagulants par voie parentérale - Héparines : HNF et HBPM - Héparinoïdes - Dérivés de l’hirudine - Anticoagulants oraux: - Antagonistes de la vitamine K (AVK) - Anticoagulants oraux directs (AOD) 3. Enzymes thrombolytiques 4. Hémostatiques et antifibrinolytiques = Médicaments à Haut Risque 11 Les anti-agrégants plaquettaires Acide acétylsalicylique ASAFLOW ® : 80mg cpr CARDIOASPIRINE ® : 100mg cpr ASPEGIC ® : 100 mg sachet Clopidogrel CLOPIDOGREL EG ® : 75mg et 300 mg cpr PLAVIX ® : 75mg et 300 mg cpr Ticagrelor BRILIQUE ® : 90mg cpr Cangrelor 30 mcg/kg en bolus, suivi immédiatement d’une perfusion continue de 4 mcg/kg/min Tirofiban AGGRASTAT ® : 12,5mg/ 250mL Poche IV 12 Sites d’action des anti-agrégants 13 Acide acétylsalicylique - Aspirine – Inhibition irréversible de la cyclooxygénase  arrêt de la synthèse de prostaglandines  arrêt de la synthèse de la thromboxane A2  nécessaire pour stimuler d’autres plaquettes pour activer une agrégation – Plaquettes n’ont plus la possibilité de synthétiser de nouvelles enzymes car absence de noyau  inhibition dure toute la vie de la plaquette soit 7 à 10 jours 14 Aspirine Indications : les atteintes artérielles Traitement aigu de l'infarctus du myocarde, de l’angor instable, de l’angioplastie coronaire et des greffes coronaires Prévention secondaire après infarctus du myocarde, angor, accident ischémique cérébral ou autre accident cérébrovasculaire, douleurs vasculaires périphériques Posologie : dose de charge de 320 à 480 mg suivie de 100 à 320 mg pdt qqs semaines  puis : prévention secondaire Prévention: 80 - 160 mg / jour Comprimé gastro-résistant  ne PAS broyer car sinon attaque de la muqueuse gastrique (possible ulcère gastro-intestinal)  s’il faut le donner par sonde gastrique  utiliser Aspegic 100mg sachet (= acétylsalicylate de lysine qui se scinde dans l’estomac en lysine et en acide acétylsalicylique ainsi libéré sous forme de grains microscopiques rapidement assimilables) 15 Clopidogrel Inhibe de façon irréversible la liaison ADP-dépendante du fibrinogène à la membrane plaquettaire  diminution de l’agrégation plaquettaire 16 Clopidogrel Indications : Prévention secondaire des évènements athérothrombotiques chez les patients souffrant d’ : Infarctus du myocarde Accident vasculaire cérébral ischémique Artériopathie oblitérante des membres inférieurs En association à l’acide acétylsalicylique (AAS) : Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST (occlusion complète et brutale) Fibrillation auriculaire quand les antivitamines K sont contre-indiqués  clopidogrel en association à AAS Mode d’administration : À prendre pendant ou en dehors des repas Dose de charge : 300 mg en 1 prise au 1er jour Dose d’entretien : 75 mg en 1 prise/jour 17 Ticagrelor (Brilique®) Antagoniste sélectif du P2Y12, récepteur plaquettaire de l’adénosine diphosphate (ADP), qui empêche l’activation et l’agrégation plaquettaires déclenchées par l’ADP. 18 Ticagrelor Indication : Prévention des évènements athérothrombotiques dans le syndrome coronarien aigu Post intervention coronarienne percutanée (stenting) Mode d’administration : Dose de charge de 180 mg en prise unique Dose d’entretien : 90 mg 2x/j Toujours en association (sauf contre-Indication) avec AAS 75 -150mg/j Durée prévue environ 1 an 19 Anti G IIb/IIIa: Tirofiban (Aggrastat®) Antagoniste du récepteur GP IIb/IIIa, récepteur membranaire de la surface des plaquettes liant le fibrinogène Inhibition de l’agrégation plaquettaire 20 Tirofiban Indication : Prévention de l’infarctus du myocarde précoce chez patients avec angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q à haut risque de thrombose vasculaire En complément de l'administration d'héparine et AAS Uniquement par voie IV et peut être administrée dans la même tubulure de perfusion (à débit contrôlé) que l’héparine Post intervention coronaire percutanée - stenting : Bolus de 25 µg/kg sur 3 min puis IV perfusion continue de 0,15 µg/kg/min pdt 12-24h avec une durée maximale de 48h 21 Anti-agrégants plaquettaires Surveillance, effets secondaires et indésirables Saignements, risque accru si combinés entre eux (AAS + autre anti-agrégant plaquettaire) ou avec anticoagulant/héparine Ulcère gastrique, hémorragie digestive (surtout si associé aux AINS) Bronchospasme (rare) Risque allergique (AAS) Bradycardie (Ticagrelor) Thrombopénie (chute du taux de plaquettes) (Tirofiban)  pas d’antidote spécifique 22 25  Héparine non fractionnée (HNF) LES ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES: Epoprostenol Quelle est la différence entre ces deux produits ? Héparine non fractionnée (HNF) Héparine sodique à 100UI/mL (diluée) ou à 25000UI/5mL (5000 UI/mL - concentrée) Héparine calcique (peu utilisée au Luxembourg  administration SC) Indications : Héparinothérapie à HAUTE dose: Traitement curatif des thromboses veineuses profondes Embolie pulmonaire Héparinothérapie à FAIBLE dose: Prévention des thromboses Circulation extracorporelle en chirurgie cardiaque Traitement d’une coagulation intravasculaire disséminée Préserver les canules et cathéters IV entrants Mécanisme d’action : Héparine se lie à l’antithrombine III  augmentant l’effet inhibiteur de cette dernière sur la thrombine, le facteur Xa, le facteur IX, XI et XIII 27 Les héparines 28 Héparine non fractionnée (HNF) Héparinothérapie dose adulte: Administration I.V. continue : 1 bolus initial de (50-100UI/kg) max. 5.000 U.I., puis 400-600 UI/kg/24h (pousse seringue électrique)  dilution possible avec SG5% ou NaCl 0,9% Paramètres à surveiller : Activité anti-Xa  en précisant que l’on utilise une HNF (et non HBPM) Temps de coagulation activé (TCA = temps de céphaline activée = aPTT = activated Partial Thromboplastine Time)  aPTT doit être de ~ 1,5 et 2,5 fois la valeur de contrôle L’effet de l’héparine = prolongation du temps de coagulation se manifeste immédiatement après l’administration et dure 4-6h après injection IV Relais avec AVK = administration concomitante (les 2 en même temps) jusqu’à ce qu’une réponse satisfaisante aux AVK soit obtenue  vérification par temps de prothrombine ou INR 29 HNF Mode d’administration Uniquement en IV (détruite par les enzymes digestives  donc aucune action par voie orale) Ne jamais adminsitrer en IM  effets indésirables locaux (douleur, irritation, hématomes aux points d’injection) Perfusion IV continue : Faire tests de coagulation avant début thérapie, puis toutes les 4h pdt 2 premiers jours après le début du traitement et ensuite toutes les 24h 30 HNF Surveillance Risque hémorragique (augmenté avec antiagrégant plaquettaire, AINS) Pathologies pouvant entrainer hémorragies (hémophilie, thrombocytopénie, certaines formes de purpura, menstruations) Suivi du nombre de plaquettes au début du traitement et ensuite 2x/semaine pdt toute la durée du traitement  pour diagnostic rapide éventuelle thrombopénie induite par héparine (TIH) Contient de l’alcool benzylique : Surveillance quand administration aux nouveau-nés, prématurés immatures (CI < 3 mois) 31 La thrombopénie induite par l’héparine Peut provoquer une thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH) par:  diminution significative du nombre de plaquettes (30-50% par rapport à la valeur de base) Par le biais d’un effet direct  diminution aiguë et légère du nombre des plaquettes  1- 4 jours après instauration du traitement, généralement spontanément réversible Par le biais d’un effet immunologique responsable de la production d’anticorps qui provoquent l’agrégation plaquettaire ou du risque de thrombose qui y sont liés  plus grave  après 7-11 jours de traitement d’héparine  survenue de ce phénomène plus rapide chez les patients qui ont déjà été traités avec de l’héparine avant 32 HNF Surdosage Symptômes et Traitements : Hémorragies:  si pas grave  stopper l’héparine  si grave  Antidote: sulfate de protamine (Protamine® 5000 UI/5mL  1000 UI/mL) = 1mL = 1000 UI = 10mg 10mg ou 1000 UI protamine neutralise 1000 UI Héparine (1000 UI/mL protamine = 10mg/mL)  Dose de Protamine dépend de la dose d’héparine administré et du temps écoulé depuis l’administration de l’héparine Dose maximale: 50 mg Vitesse maximale: 5mg/min à une concentration de 10mg/mL 33 Héparines de bas poids moléculaire (HBPM) Enoxaparine sodique Nadroparine calcique Nadroparine calcique Tinzaparine sodique Daltéparine sodique Anti-Xa UI (Pharmacopée CLEXANE FRAXIPARINE FRAXODI INNOHEP FRAGMIN Européenne) Sanofi Aventis GSK GSK LéoPharma Pfizer 2000 20 mg (2000 UI) 2500-3000 0,3 mL (2850 UI) 2500 UI 2500 UI 3500-4000 40 mg (4000 UI) 0,4mL (3800 UI) 3500 UI 4500-5000 4500 UI 5000 UI 5500-6000 60 mg (6000 UI) 0,6mL (5700 UI) 6500-7000 7500-8000 80 mg (8000 UI) 0,8mL (7600 UI) 7500 UI 8500-9000 9500-10000 100 mg (10 000 UI) 1,0mL (9500 UI) 10 000 UI 10 000 UI 10000-11000 100 mg (10 000 UI) 10 000 UI 10 000 UI 11000-12000 120 mg (12 000 UI) 0,6mL (11 400 UI) 12500-13000 12 500 UI 13500-14000 14 000 UI 14500-15000 150 mg (15 000 UI) 15 000 UI 15500-16000 0,8mL (15 200 UI) 16500 17500-18000 18 000 UI 18 000 UI 18500-19000 1,0mL (19 000 UI) HBPM Mécanismes d’action – Inhibition du facteur Xa circulant  mesurer efficacité en évaluant l’activité anti-Xa – Ne diminue pas temps de saignement aux doses thérapeutiques  donc aucune influence sur le TCA (temps de coagulation activée) Les avantages HBPM par rapport à HNF : Réponse anticoagulante est standardisée Biodisponibilité après SC très bonne pour HBPM (90%) Clairance est rénale et dose-dépendante et demi-vie plus longue  1 seule injection/jour Distribution rapide dans tissus Le Tmax compris entre 3-4h 35 HBPM mode d’administration – Ne pas administrer par voie IM – Peut être mélangé avec du NaCl 0.9% ou SG5% pour administration IV – Technique d’injection SC : – Possibilité de mesurer l’activité anti-Xa  faire prélèvement au 2ième jour du traitement, 4h après l’injection – Une activité anti-Xa > 1,0 UI anti-Xa/mL = surdosage en HBPM 36 HBPM Surveillances – Risque hémorragique – Ulcère gastrique – Numération plaquettaire tout au long du traitement HBPM  au moins 1x/semaine – Thrombocytopénie  diminution significative nombre de plaquettes (30-50% par rapport à valeur de base)  lors d’un 1ier traitement : entre le 5ième et 21ième jour de traitement et bcp plus tôt si ATCD thrombopénie sous héparine Surdosage : Symptômes et Traitements Hémorragies: faire numérotation plaquettaire Hémorragies mineures  nécessite que rarement traitement spécifique  réduire la posologie ou espacer injections Hémorragies plus graves  Antidote: sulfate de protamine = Protamine 5000 UI/5mL (= 1000 UI/mL)  injection IV lente neutralise la faible activité anticoagulante tout en maintenant une activité anti-Xa résiduelle sans incidence sur le saignement 37 Danaparoïde (Orgaran®) = Mélange glycosaminoglycanes sulfatés  1 ampoule contient 750 UI anti-Xa « Apparenté à l’héparine » Indication : – Prévention et traitement troubles thromboemboliques chez patients nécessitant traitement anticoagulant parentéral urgent avec thrombocytopénie induite par l’héparine (HIT) ou avec antécédent HIT Taux anti-Xa plasmatiques à ne pas dépasser 0,8 UI anti-Xa/mL à l’état d’équilibre Patients qui saignent activement, taux anti-Xa plasmatiques à ne pas dépasser 0,4 UI anti-Xa/mL à l’état d’équilibre Adaptation posologique si insuffisance rénale 38 Danaparoïde Mode d’administration – Injections SC  faire tourner sites d’injection au niveau abdomen à chaque administration = soit au mieux 4 sites différents car hématome aux sites d’injections = effets secondaires fréquents – Voie IV: compatible avec NaCl 0.9% et SG5% mais doit couler seul  ne pas mélanger avec d’autres médicaments – Très bonne biodisponibilité après administration SC: 100% et activité anti-Xa maximale est atteinte après 4 – 5h – Équilibre plasmatique est atteint après 4 – 5 jours – Ne pas injecter par voie IM – Contient sulfite de sodium !! chez patients asthmatiques  sulfite peut provoquer bronchospasme et/ou choc anaphylactique – Pas d’antidote à l’heure actuelle – Gestion de l’anticoagulation difficile 39 Les anti-vitamine K (AVK) Traitement per os seulement! Présentations disponibles au GDL : – Acénocoumarol - SINTROM® = dérivé coumarinique, cpr – Phenprocoumone - MARCOUMAR ® , cpr – Warfarine - MAREVAN ®, COUMADINE ® , cpr – Fluindione – PREVISCAN ® , cpr 40  AVK Classement par Spécialités Demi-vie (h) Retour à la Délais demi-vies normale après d’action (h) arrêt du traitement (jours) Courte et SINTROM ® 8 2-3 18-24 intermédiaire PREVISCAN ® 31 3-4 24-36 MAREVAN ® 35-45 4 36-60 Longue MARCOUMAR ® 96-168 7 - 14 24-48 (4 -7JOURS) Acenocoumarol (Sintrom®) Indication : – Traitement et prophylaxie des affections thromboemboliques Posologie : – Adaptation individuelle selon INR – Posologie initiale habituelle: 2 – 4 mg/jour – Dose de charge possible: habituellement 6 mg 1er jour et 4 mg 2e jour – Adaptation posologique chez patients âgés, affection hépatique ou insuffisance cardiaque grave accompagnée de congestion hépatique ou patients sous-alimentés Mécanisme d’action : – Inhibe la synthèse des facteurs de coagulation vitamine K dépendants que sont les facteurs : II, VII, IX, et X  action uniquement après un certain délai car n’a pas d’action sur les facteurs déjà synthétisés  attendre au moins 48h avant de faire le 1ier dosage INR 42 Antivitamine K: Surdosage – Symptômes: saignements cutanés, hématurie – Prise en charge : faire INR  administrer éventuellement de la vitamine K = Antagonisme d’action – Facteurs de coagulation: «PPSB» (Prothrombine (facteur II), Proconvertine (facteur VII), facteur Stuart (facteur X), et facteur anti-hémophilique B (facteur IX)) ou COFACT – Plasma frais congelé (PFC) 43 Anticoagulants oraux directs Ancienne dénomination : les Nouveaux Anti-Coagulants Oraux = NACO ou NOAC (New Oral AntiCoagulants) Anti-IIa = Antithrombine – PRADAXA® - dabigatran cpr 75 – 110 – 150 mg Anti-Xa : – XARELTO® – rivaroxaban cpr 2,5 – 10 – 15 – 20 mg – ELIQUIS® - apixaban cpr 2,5 – 5 mg – LIXIANA®- edoxaban cpr 15 – 30 ou 60mg 44 Anticoagulants oraux directs Alternative aux anti-Vitamines K Indications et posologies : Prévention des évènements athéro-thrombotiques suite à un syndrome coronarien aigu ou une maladie artérielle périphérique Prévention thromboembolique et de l’AVC chez patients avec FA non valvulaire Traitement de la thrombose veineuse profonde et de l’embolie pulmonaire Prévention primaire des thrombo-embolies veineuses après une PTG ou PTH !! Nombre de prise(s)/j diffère selon l’anticoagulant et l’indication!! Contre-indications communes : – Saignements, troubles hémostase ou lésions organiques susceptibles de saigner – Atteintes hépatiques associés à coagulopathie et /ou risque hémorragique – Insuffisance rénale – CI pour le Pradaxa : CI chez patients prothèse valvulaire cardiaque (évènements thromboemboliques et hémorragiques) 45  Anticoagulants oraux directs (AOD) Indication Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Prévention des évènements / 2,5 mg 2x/j / / athérothrombotiques suite à un syndrome coronarien aigu En association ou présentant une maladie avec AAS ou coronarienne ou une maladie Clopidogrel artérielle périphérique Prévention 150mg 2x/j 20mg 1x/j 5mg 2x/j 60mg 1x/j thromboembolique et de l’AVC Ou Ou Ou Ou chez patients avec FA non 110mg 2x/j 15mg 1x/j 2,5mg 2x/j 30mg 1x/j valvulaire Traitement de la thrombose 150mg 2x/j 15mg 2x/j pdt 10 mg 2x/j 60mg 1x/j veineuse profonde et de Ou 21j pendant 7 jours, Ou l’embolie pulmonaire 110mg 2x/j et après 20mg ensuite 5mg 2x/j 30mg 1x/j 1x/j ou 2,5mg 2x/j Après administration d’un AC parentéral min. 5 jours Prévention primaire des 220mg 1x/j 10mg 1x/j 2,5mg 2x/j Pas d’indication thromboembolies veineuses Ou après une PTG ou PTH 150mg 1xj 10j PTG 14j PTG 10-14j PTG 28-35j PTH 35j PTH 32-38j PTH Surdosage En cas de surdosage au PRADAXA® (Dabigatran) Antidote: PRAXBIND® - Idarucizumab, 2,5 g/50 mL, solution injectable/pour perfusion, au FRIGO et se dégrade à la lumière = Anticorps monoclonal humanisé (Fab) qui se lie au dabigatran avec très forte affinité, approximativement 300 fois plus puissante que l'affinité du dabigatran pour la thrombine  vitesse de constitution rapide + vitesse de dégradation extrêmement lente = complexe très stable  neutralise les effets anticoagulants Quand l’utiliser? - pour une urgence chirurgicale ou des procédures urgentes ne pouvant pas être différée(s) de plus de 8 heures - en cas de saignements menaçant le pronostic vital et/ou fonctionnel d’un organe Attendre minimum 24h pour la reprise du Pradaxa 47 Surdosage au XARELTO et ELIQUIS Antidote: ONDEXXYA® - Andexanet alfa, 200 mg, poudre pour solution pour perfusion, au FRIGO = Forme recombinant de la protéine humaine Xa  Agent de réversion spécifique des inhibiteurs du FXa  Liaison à l’inhibiteur du FXa et séquestration de celui-ci - Quand l’utiliser? - en cas d’hémorragie incontrôlée ou menaçant le pronostic vital - Dose recommandée - Administration: bolus IV (faible dose 400mg; dose élevée 800mg) à un débit cible d’approximativement 30 mg/min pendant 15 minutes (faible dose) ou 30 minutes (dose élevée) suivi par l’administration d’une perfusion continue de 4 mg/min (faible dose) ou 8 mg/min (dose élevée) pendant 120 minutes - Reconstitution: Ajouter 20 ml d’eau pour injection dans chaque flacon et transférer la solution dans contenant vide (pas de dilution) - Reprise du traitement anticoagulant dès qu’il est justifié 48 Surdosage au LIXIANA® – Symptômes : hémorragies – Traitement : Il n’existe pas d’antidote spécifique à l’heure actuelle pour le Lixiana Administration éventuelle de charbon activé pour limiter l’absorption Remplissage vasculaire, plasma frais congelé Administration éventuelle facteurs de coagulation  facteur VII (NOVOSEVEN), concentré de facteurs II, IX, X  COFACT /OCTAPLEX (II, VII, IX et X) ATTENTION au risque potentiel de rebond thromboembolique 49 Les fibrinolytiques Mécanisme d’action : – Thrombolytique = fibrinolytique  affinité spécifique avec plasminogène et l’hydrolyse en plasmine – Plasmine va dissoudre fibrine dans thrombus  hydrolyse du thrombus – Mesure de l’activité urokinase via mesure des D- Dimères («produits de dégradation de la fibrine») – Enzyme humaine produite par les reins – Urokinase = thrombolytique de 1ière génération = non fibrino-spécifique càd qu’il a aussi une certaine affinité pour le fibrinogène circulant 52 Les thrombolytiques (fibrinolytiques) 53 Urokinase (Actosolv®) Flacons poudre de 100 000 UI et 600 000 UI : Indications : – Thrombose artérielle périphérique:  lyse systémique ou locale – Thrombose veineuse profonde aigue et subaiguë – Embolie pulmonaire aiguë (instabilité hémodynamique) – Rinçage/Entretien des cathéters 54 Urokinase En pratique: Thrombolytiques utilisés dans ttt d’urgence du thrombus occlusif menaçant un organe : – Thrombus fibrino-cruorique  embolie pulmonaire massive – Thrombus fibrino-plaquettaire  développé à partir d’un thrombus plaquettaire formé sur une plaque d’athérosclérose rompue  infarctus du myocarde (IDM) Posologie et mode d’administration : – Dépend de l’indication: souvent en association à héparinothérapie Thromboses veineuses et les ischémies artérielles des membres : 2 000 UI/kg/heure pendant 24 heures Possibilité d’administrer une dose initiale de 2 000 UI/kg d'urokinase en 20 minutes Embolie pulmonaire 4 000 à 5 000 UI/kg/heure pendant 12 heures, sans adjonction d'héparine. Le traitement par héparinothérapie est commencé après la perfusion d'urokinase En cas d'embolie pulmonaire grave, on peut utiliser l'urokinase à des doses très élevées : 15 000 UI/kg administrées en 10 minutes en injection unique. Dans certains cas, l'injection d'urokinase peut être pratiquée près du lieu du thrombus ou de l'embolie (in situ) : injection dans l'artère pulmonaire en cas d'embolie pulmonaire: environ 2 000 UI/kg/heure pendant 24 heures injection intra-artérielle près du thrombus dans les ischémies aiguës des membres: environ 1 000 UI/kg/heure – IV: dissoudre la poudre avec vol adéquat d’eau pour inj. puis diluer avec SG5% ou NaCl 0,9% – Durée de traitement dépend de l’indication: ~24h – 14 jours – Ne pas administrer par voie IM 55 Urokinase Surveillances : Risque hémorragique élevé: hémorragie cérébrale = complication majeure redoutée  50% fatales et 25% séquelles importantes  tout évènement neurologique dans les 48h impose généralement un scanner en urgence Contre-indications : – Dissection aortique, péricardite aigue, hémorragies, antécédents d’hémorragie intracrânienne ou d’AVC récent  augmentation du risque d’hémorragie intracrânienne 56 Altéplase (Actilyse®) Mécanisme d’action : Liaison à la fibrine  induit conversion plasminogène en plasmine  dissolution caillot de fibrine Thrombolytique fibrino-spécifique Indications : Traitement thrombolytique après embolie pulmonaire aiguë massive avec instabilité hémodynamique Traitement fibrinolytique de l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë: Instauration du ttt le plus tôt possible (dans 4h30 suivant apparition symptômes AVC et après exclusion d’une hémorragie intracrânienne) Effet du ttt dépendant du temps  chance de résultat clinique favorable si démarrage précoce Traitement thrombolytique à la phase aiguë de infarctus du myocarde 57 Tenecteplase (Metalyse®) Activateur recombinant du plasminogène (rtPA) 50 mg / 10 000UI Indication: infarctus de myocarde 1 injection 100UI/kg iv rapide (10 secondes) 58 Thrombolytiques - Surdosage Symptômes Hémorragies ou hématomes Diminution des taux de fibrinogène et des autres facteurs de coagulation Traitement Attendre la régénération physiologique des éléments de la coagulation… inhibiteur de protéase : antifibrinolytique (aprotinine) mais rarement nécessaire antifibrinolytique (acide tranexamique, EXACYL® iv) fibrinogène (Fibryga 1g), en cas d’hypofibrinogénémie (inférieure à 1 g/l),administration sous contrôle biologique, de manière à ramener le fibrinogène au-dessus de 1,5 à 2 g/l plasma frais congelé (PFC) ou cryoprécipité pour supplémenter en fibrinogène et facteur VIII transfusions de culots plaquettaires si temps de saignements prolongé 59 Acide tranexamique (EXACYL®) Posologie : – Adultes: IV et per os: 2-4 g/j  Posologie extrême : entre 1 - 6 g/24h en fonction poids patient et intensité du syndrome hémorragique – Enfants: 20mg/kg/j mais données d'efficacité, posologie et sécurité d’emploi limitées – Injection IV: lentement 1mL/min Surveillances : – IV lente 1mL/min – Ne pas faire en IM – Peut causer troubles visuels – Malaise avec hypotension Principales interactions médicamenteuses : – Contraceptifs oraux  augmentation du risque de thrombose 60 Phytoménadione (Konakion®), vitamine K Deux présentations : 2mg/0,2mL (forme pédiatrique) et 10mg/mL Indications : – Surdosage aux AVK – Hypoprothrombinémie secondaire aux facteurs limitant synthèse ou apport vitamine K1 (carence d’absorption par absence sels biliaires, syndrome de malabsorption, administration orale d’antibiotiques à large spectre, alimentation pauvre en vitamine K1) – Prévention et traitement de l’hémorragie du nouveau-né Mécanisme d’action : Vitamine liposoluble essentielle dans formation de prothrombine, des facteurs II, VII, IX, X ainsi que des inhibiteurs de la coagulation (protéine C et protéine S) Posologie : – Préférer voie IV lente à la voie IM – Traitement d'hémorragies graves : 10 à 20 mg de Konakion (1 à 2 ampoules à 10 mg) par voie IV, à répéter si après 3h, INR pas descendu – Ne pas administrer plus de 40 mg I.V. en 24 heures 61