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BLOQUE VI. FARMACOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA TEMA 26. FÁRMACOS ANTICOAGULANTES 1. INT RODUCCIÓN La coagulación plasmática puede activarse por dos vías, la intrínseca o la extrínseca, y ambas tienen un fin común, la activación del factor X de la casc...

BLOQUE VI. FARMACOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA TEMA 26. FÁRMACOS ANTICOAGULANTES 1. INT RODUCCIÓN La coagulación plasmática puede activarse por dos vías, la intrínseca o la extrínseca, y ambas tienen un fin común, la activación del factor X de la cascada de coagulación. Este, una vez se activa, participa en la conversión de protrombina a trombina, implicada en la conversión del fibrinógeno en fibrina, lo que da estabilidad al trombo plaquetario. La cascada de coagulación plasmática supone una serie de reacciones enzimáticas: factores inactivos se transforman en sus formas activas, lo que activará el paso de la siguiente cascada de coagulación. - Vía extrínseca: se inicia cunado hay un daño tisular; se activa la agregación plaquetaria exponiendo de esta forma el factor tisular (liberado por leucocitos o por células epiteliales dañadas). Este factor activa al factor VII. Se forma un complejo (VIIa-FT) que va a activar al factor X en presencia de iones de calcio y una superficie de fosfolípidos (aportados por plaquetas). - Vía intrínseca: se inicia con la activación del factor XII. Se produce porque una superficie cargada negativamente y una superficie desprovista de endotelio entran en contacto. Una vez ese factor es activado, se inicia la cascada de activación de otros factores hasta que se alcanza el factor X. Este es activado de la misma manera que ocurría en la vía extrínseca. Por lo tanto, ambas vías tienen como objetivo producir la activación del factor X, que va a producir la activación de protrombina a trombina, y esto lo hace en presencia de calcio y fosfolípidos. Esta trombina participa en. - Fibrinógeno  fibrina monomérica - XIII  XIIIa >>> fibrina  insoluble: activa el factor XIII que será necesario para la activación de fibrina (este factor es previamente activado por la acción de la trombina); los monómeros de fibrina se hacen insolubles en plasma, formándose una malla/red que contendrá a las plaquetas, se forma así la base del coágulo (fibrina insoluble se entrecruza y forma el trombo) - Ligando del Rc PAR de plaquetas: la trombina es ligando de los receptores de plaquetas que ayudan en la amplificación de la agregación. - Reducir la fibrinolisis activando el “inhibidor de la fibrinolisis activado por la trombina” (TAFI) En esta situación, hay algunos factores dependientes de la vitamina K para ser sintetizados y que produzcan su función (factores II, VII, IX, X). Además, hay unos inhibidores endógenos que evitan que se produzca el proceso de coagulación de manera sistémica, lo que podría ser un problema serio (coagulaciones espontáneas). - Inhibidor Tisular Vía extrínseca (TFPI) - Proteína Ca - Antitrombina III: inhibe la acción del factor X y de la trombina. 2. FÁRMACOS ANT ICOAG ULANT ES Tenemos distintas estrategias a utilizar en el tratamiento y fármacos con función anticoagulante. Hay determinados factores que dependen de la presencia de vitamina K en el organismo, por lo que si no permitimos que esta vitamina actúe, tendremos una disminución en la función de estos factores de coagulación. Otro mecanismo es que tanto el factor X y la trombina están implicados en la formación final del trombo, y si evitamos su activación, se disminuirá la capacidad de coagulación. Por último, se puede utilizar la antitrombina III, inhibidor endógeno, por lo que con los fármacos se pretende potenciar su efecto. Por tanto, los mecanismos que van a utilizar estos fármacos para llevar a cabo la inhibición de la síntesis de factores de coagulación son: - Inhibición de la síntesis de factores de coagulación: antivitamina K (AVK) - Activadores de antitrombina - Inhibidores directos de trombina - Inhibidores del factor Xa 3. ANT AGONIST AS DE LA VIT AMINA K Son los más utilizados - Acenocumarol (Sintrom): sobre todo en España y más países europeos - Warfarina: se utiliza en los países anglosajones Prácticamente son iguales, así que las características son comunes para ambos fármacos. Algunos factores van a depender de la presencia de la vitamina K, y eso se debe a que se sintetizan en el hígado como precursores (sin actividad). Para que tengan actividad, hay que añadirles un residuo gamma- carboxiglutámico. De este proceso se encarga una enzima, la gamma-glutamilcarboxilasa, la cual depende de la presencia de vit. K para funcionar. En presencia del calcio, se unen a los fosfolípidos de membrana y ahí es donde comienza la coagulación. Por lo tanto, sin presencia de vitamina K no se puede llevar a cabo el proceso por le cual a los precursores de los factores se les añade un grupo químico que les permite ser activos. Estos fármacos antagonizan la vitamina K, produciendo una disminución en la síntesis hepática de algunos de estos factores como son el II, VII, IX y X. Estos son los fármacos que habitualmente quedaban recogidos en el grupo de los anticoagulantes orales frente a la heparina. FARMACOCINÉTICA: - Tienen una administración oral con buena absorción (60% acenocumarol frente a 100% de la warfarina). Su volumen de distribución es bastante reducido. - Alta unión a proteínas plasmáticas (97-99%) y presentan un índice terapéutico pequeño (acenocumarol). De esta forma, puede haber fenómenos de competición si se administra otro fármaco que se una a proteínas plasmáticas en un alto %. Se puede producir un desplazamiento y habría riesgo de hemorragia (cuando es por encima) o coágulos (cuando es por debajo). - Atraviesan tanto la barrera hematoencefálica y placentaria, y son teratogénicos (no se utilizan en el embarazo). También se libera en leche, aunque no en grandes cantidades como para poder afectar a la coagulación del neonato, aunque se puede administrar 1 mg de vitamina K, compitiendo así con los posibles anticoagulantes y evitando la aparición de cualquier problema de riesgo para el neonato. - El metabolismo es hepático:  Warfarina: CYP2C9, menor por CYP3A4 y CYP1A2  Acenocumarol: CYP2C9, CYP2C19  El citocromo CYP2C9 tiene muchas variantes genéticas: si hay actividad menor de la enzima y se administra una dosis, los niveles aumentan porque se metaboliza menos. - La excreción es renal. - La semivida: acenocumarol 8-11h; warfarina 36-44h. El efecto máximo se produce en el caso de acenocumarol se produce a los dos días y de la warfarina a los tres días. - Tiempo de latencia: si empezamos el TTO de un paciente con acenocumarol, para tener la eficacia terapéutica completa necesitamos una semana, porque la síntesis de cada factor tiene su tiempo. El último de ellos, el que más tiempo tarda en hacer un recambio, es una semana. Por lo que no se tendrá a los factores sin actividad hasta pasada una semana. INR (tiempo de protrombina): mide el tiempo que tarda en formarse el coágulo en una muestra de sangre del paciente en laboratorio. Si tenemos un valor del INR mayor del que esperábamos significa que hay un exceso de anticoagulante y, por lo tanto, hay riesgo de hemorragias; lo mismo ocurre al revés. Los valores normales para pacientes que necesitan el TTO con anticoagulantes oscila entre 2-3. Si hay alguna situación que puede formas más coágulos (válvulas, alteraciones que producen más coagulación, etc.) los valores aumentan, pudiendo estar entre 3.5-5 aproximadamente. Cuando >5, ya hay más riesgo de encontrar una hemorragia intracraneal, y cunado supero el valor 8, es necesario el TTO inmediato. DOSIFICACIÓN INDIVIDUAL: dependiente de las características del paciente, estilo de vida, TTO anteriores, etc. Será necesario ajustar las dosis con la INR. - Niveles de vitamina K (dieta, absorción, antibióticos) - Niveles de factores de coagulación - Alteraciones hepáticas - Cumplimiento terapéutico IIMM: aquellas que puede producir: - Disminución del efecto coagulante (riesgo de formación de trombo)  Disminuir la absorción de estos fármacos, por ejemplo, colestiramina, se tendrá que hacer una administración espaciada en el tiempo para que no disminuya la absorción del anticoagulante  Aumento del metabolismo (fármacos inductores enzimáticos): van a disminuir las concentraciones de fármaco anticoagulante que puede tener efecto. Es el caso de la rifampicina y de la carbamazepina  Aumenta la síntesis de factores de coagulación puesto que la competición con el antagonista se descompensa. - Aumento del efecto anticoagulante (riesgo de hemorragia)  Desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas como es el caso de los AINEs e hipoglucemiantes orales.  En el caso de los antibióticos, producen un déficit de la vitamina K ya que participan en su síntesis (nutrición, flora intestinal)  Disminución del metabolismo (inhibición enzimática): antimicóticos azólicos o valproato.  Disminución de los factores de coagulación (hepatopatías) y, por tanto, la dosis que nosotros administramos se administra en exceso para antagonizar un número menor de estos factores. RRAA: - Hemorragias (1/5 vital) - Hipersensibilidad - Necrosis dérmica - Diarrea - Alopecias Antídoto: vitamina K1 y otras aproximaciones (plasma congelado, tiene los factores activos pues no han estado expuestos a ningún fármaco). INDICACIONES: - Prevención de tromboembolismo venoso. estados de hipercoagulabilidad adquiridos o hereditarios con historia de trombosis previa y enfermos jóvenes con trombosis de repetición sin factor de riesgo conocido. - Prevención del embolismo sistémico de origen cardiaco. Valvulopatías, fibrilación auricular, prótesis valvulares, cardioversión. - NO en el embarazo RECORDATORIO: - Los comprimidos son fraccionables - Dosis exacta que se necesita en cada paciente. Si se olvida tomar el anticoagulante, durante el día se puede corregir, pero NO tomar el doble al día siguiente para la corrección. - Siempre seguir un horario - Tener en casa la cantidad suficiente de medicamento - No automedicarse y recordar que muchos medicamentos y productos de herbolario pueden interferir con el tratamiento anticoagulante (siendo inductores o inhibidores enzimáticos). - AAS, sus derivados y muchos antiinflamatorios aumentan el riesgo de sangrado, por lo tanto, la alternativa más adecuada para la fiebre o el dolor es el paracetamol. - Alimentación: equilibrada y regular, no es conveniente realizar cambios bruscos sobre todo con alimentos con contenido elevado de vitamina K. Cualquier cambio o régimen debe ser informado. - No abusar de bebidas alcohólicas, puesto que producen úlceras gastrointestinales y podemos estar potenciando el riesgo de hemorragias. - Comunicar cualquier sangrado de encías, nariz, con la orina, con las deposiciones o si son negruzcas, o aparecen hematomas espontáneamente. - Ante sangrados importantes acudir a urgencias. Si aparece dolor de cabeza intenso y de inicio brusco, aparición repentina de dificultad para el habla, pérdida de fuerza o trastornos de la visión, se deberá acudir a urgencias de forma inmediata. - Comunicar diarreas, vómitos, pérdida de fuerza y apetito o ictericia - Comunicar deseo/posibilidad de embarazo, ya que los ACO son fetotóxicos, prohemorrágicos en situaciones cercanas al parto (puede poner en riesgo la vida de la madre y el bebé). Cambio a heparina - Anticonceptivos - Evitar las inyecciones intramusculares - Avisar antes de una extracción dentaria o de una intervención quirúrgica - Informar de ACO en caso de accidentes, golpes y heridas - No faltar a los controles día y hora indicados - Se podrá desayunar antes del control - Advertir siempre de su condición del paciente anticoagulado 4. ACT IVACIÓN DE LA ANT IT ROMBINA III: HEPARINAS La antitrombina III produce la inhibición de la trombina potenciando su efecto inhibidor endógeno. Las heparinas son mucopolisacáridos, complejos de estas estructuras con un grupo sulfato que es gracias al cual son capaces de interaccionar con otras moléculas. Se dividen en: - Heparinas no fraccionadas (HNF): 15-18 KDa - Heparinas de bajo peso molecular (HBPM): 1-10 KDa; se administran en jeringas precargadas  Enoxaparina  Bemiparina  Tinzaparina  Sulodexida - Pentasacárido: es la fracción más pequeña que se puede hacer de las heparinas desde un punto de vista estructural; fondaparinux (inhibidores indirectos de Xa) MECANISMO DE ACCIÓN: Las heparinas no fraccionadas se unen a la antitrombina III y esta unión provoca en ellas cambios en la conformación, aumentando la afinidad por un lado a la trombina y por otro lado al factor X activado. De esta forma se origina un complejo que se va a llevar a degradar (se han inactivado ambas sustancias). En el caso de las heparinas de bajo peso molecular, esta unión de la heparina a la trombina es menor puesto que tiene menos residuos. Tiene capacidad suficiente para unir a la trombina y al factor X. En ningún caso el factor X se une a la heparina, no necesita interacción directa con la heparina para unirse a AT-III. FARMACOCINÉTICA: - Administración por vía parenteral (IV, SC) - Biodisponibilidad (SC): 15-29% (HNF), 90-96% (HBPM) - Unión a proteínas plasmáticas (SC): HNF>HBPM; cuanto más grande la heparina, más interacciones y reacciones adversas nos podremos encontrar. - Metabolismo: unión endotelio/macrófagos (HNF) + renal (todos) - Necesidad de control (HNF, IV): tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) - HNF y HBPM no atraviesan barrera placentaria. Anticoagulante de elección en el embarazo. RRAA: - Hemorragias: HNF >>> HBPM - Trombocitopenia: disminuyen las plaquetas durante los primeros días del TTO, 5-10 días. Ocurre sobre todo con las HNF - Osteoporosis: especialmente con las HNF, se produce un aumento de la activación de las colagenasas, afectando a la reabsorción ósea. - Hiperpotasemia (especial cuidado en insuficiencia cardiaca) Antídoto: sulfato de protamina (HNF, HBPM) IV. Tiene mucha carga positiva, por lo que se acompleja con las heparinas, las neutraliza y permite su degradación. OTRAS CARACTERÍSTICAS: Las HBPM son las más utilizadas, ya que producen menor riesgo de hemorragia, se pueden utilizar en el embarazo, tienen antídoto e inhibe tanto a la trombina como al factor X. Los pentasacáridos son menos utilizados y que, aunque tienen menor riesgo de hemorragias, no tienen antídoto y sólo inhiben al factor X. INDICACIONES: - Prevención de procesos trombóticos: ictus, FA - Pacientes con prótesis valvulares  cardiopatías isquémicas (en asociación con AAS - Prevención de procesos de tromboembolia venosa o pulmonar 5. INHIBIDORES DIRECTOS DE LA T ROMBINA Estos fármacos se vana unir a la trombina para evitar la conversión de FNG en fibrina en el proceso mediado por la trombina. Tenemos dos grupos: bivalentes y monovalentes BIVALENT ES Se une a dos sitios de la trombina (unión c. activo + sitio unión ligando). Son los derivados de la Hirudina (polipéptido producido en saliva de sanguijuela). A partir de esta se sintetizaron otros compuestos como la Lepirudina, la Desirudina (irreversible) y la Bivalirudina (reversible) FARMACOCINÉTICA: - Administración parenteral (IV, SC) - Monitorización TTPA - Hemorragias similares a las de las heparinas, por lo que apenas se utilizan, frente a estas no producen mejoras. MONOVALENT ES Se unen solamente a un sitio, el centro activo. Son el Dabigatrán y el Argatrobán. - Administración oral (Dabigatrán), parenteral (Argatrobán) - Unión selectiva, competitiva y reversible - Bloqueo de trombina libre y en coágulo - Profármaco (Dabigatrán etexilato), metabolismo esterasas, no interviene en hígado y no necesita ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática - Argatrobán: metabolismo hepático, eliminación biliar; ajuste de dosis en insuficiencia hepática, no en insuficiencia renal. - Dabigatrán: excreción renal (80%); no en insuficiencia renal grave - No control INR - TTPA Argatrobán, no en Dabigatrán Que no haya que hacer esas monitorizaciones/controles indican que son más estables en su comportamiento. - Menor incidencia de hemorragias (vs acenocumarol) - Antídoto del Dabigatrán: Idarucizumab - NO en el embarazo. 6. INHIBIDORES DEL FACTOR Xa Van a evitar la cascada de coagulación desde el factor común X. Pueden ser inhibidores directos o indirectos. INHIBIDORES DE Xa INDIRECTOS Fondaparinux. Se trata de un pentasacárido, siendo la fracción más pequeña que puede unirse a la antitrombina III. Su unión a la protrombina permite un cambio conformacional que hace que aumente la afinidad por el factor X, de manera que es capaz de inactivarlo. - Unión potente a Xa (no a trombina) - Administración SC - Biodisponibilidad: 100% - Tmáx = 2 horas, semivida de 17 a 21 horas. - Eliminación renal (70%), por lo que no se podrá administrar en pacientes con IR grave (disminuye la eliminación), ancianos o personas con bajo peso. - Menor incidencia de hemorragias (vs HBPM) - No se puede utilizar en el embarazo - No tienen antídoto (vs heparinas) INHIBIDORES DE Xa DIRECTOS Son el Rivaroxabán, el Apixabán y el Edoxabán. Todos tienen una acción muy potente y reversible al factor Xa. - Biodisponibilidad: 65-90% - Unión a proteínas 92-95%; el Edoxabán 55%; no dializables - Metabolismo: CYP3A4 (no Edoxabán)  IIMM por fármacos inductores o inhibidores - Son sustratos de glucoproteína P - Tmáx = 2-4 horas; semivida entre 5-13 horas (10-14 h Edoxabán  1 dosis/día)  - Rivaroxabán: eliminación renal + GI, ajuste de dosis si IR - Apixabán: eliminación fecal (70%) y renal (30%); ajuste de dosis si IR - Menor incidencia de hemorragias (vs acenocumarol) - No se necesita realizar controles INR o TTPA - No indicado en el embarazo - Antídoto: andexanet alfa (es factor Xa humano recombinante) INDICACIONES: - Prevención primaria de episodios tromboembólicos en pacientes sometidos a cirugía de cadera y rodillas. - Hipersensibilidad (o contraindicación9 a acenocumarol. - Antecedentes de hemorragia intracraneal que necesiten tratamiento anticoagulante. - Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo (IC congestiva, hipertensión, edad 75 años, diabetes mellitus, ictus o ataque isquémico transitorio previos). - Pacientes con AKV pero episodios tromboembólicos arteriales graves. - Imposibilidad de realizar controles INR adecuados. RESUMEN ESTRATEGIAS: 7. FIBRINOLISIS La fibrinolisis es el proceso por el que se destruye la fibrina formada durante la coagulación. Se lleva a cabo por la plasmina, la cual se forma a partir del precursor inactivo plasminógeno. El plasminógeno se activa por la acción de otros factores como el factor activador tisular de plasminógeno (t-PA) o por el factor activador de PNG tipo urocinasa (u-PA). FÁRMACOS FIBRINOLÍTI COS Esta conversión de plasminógeno en plasmina puede ser: - Inespecífica: estimulan la fibrinolisis donde exista plasminógeno (trombo y circulación sistémica)  Estreptocinasa  Urocinasa - Específica: estimulan fibrinolisis donde hay fibrina (trombo y no en circulación sistémica)  t-PA  r-tPA (recombinante): alteplasa, reteplasa, duteplasa, tecneplasa  ESTREPTOCINASA r-tPA Administración IV IV Semivida 20 minutos 3-5 h; 15´(bolo) Hemorragias +++ ++ ++ Anticuerpos +++ - - Alergias ++ - - APLICACIONES TERAPÉUTICAS - IAM (