Filtration Glomérulaire: Une Régulation Principalement HÉMODYNAMIQUE PDF

Pr Ivan Tack Physiologie rénale Capsule 3-4 Les CM FILTRATION GLOMÉRULAIRE : UNE RÉGULATION PRINCIPALEMENT HÉMODYNAMIQUE Abréviations : DFG : Débit de Filtration Glomérulaire DSR : Débit Sanguin Rénal FF : Fraction de F...

Pr Ivan Tack Physiologie rénale Capsule 3-4 Les CM FILTRATION GLOMÉRULAIRE : UNE RÉGULATION PRINCIPALEMENT HÉMODYNAMIQUE Abréviations : DFG : Débit de Filtration Glomérulaire DSR : Débit Sanguin Rénal FF : Fraction de Filtration mmHg : millimètres de mercure PUF : Pression d’ultrafiltration PSA : Pression sanguine artérielle I. Le Débit Sanguin Rénal (DSR) 1) Définition et variations du DSR Le débit sanguin rénal est quelque chose d’impressionnant (comparaison aux chutes du Niagara). Chez un sujet au repos, il représente 1 L/min, soit 20% du débit cardiaque pour une masse tissulaire qui représente seulement 0,5% du poids du corps. Cela représente une vascularisation colossale (c’est ⅓ de plus que la vascularisation du cerveau et le débit sanguin rénal est 4 fois plus important que le débit sanguin cardiaque). Avec un tel débit, il ne s’agit pas simplement d’apporter de l’oxygène à l’organe mais également de lui permettre de fonctionner. En effet, le débit sanguin rénal est beaucoup plus fonctionnel que nourricier, les réserves étant très largement suffisantes pour oxygéner le rein même lorsque le débit a sensiblement diminué. Le rein est un organe qui consomme énormément : environ 10% du métabolisme basal est consommé par le rein. C’est un métabolisme oxydatif non négligeable qui est destiné essentiellement à faire fonctionner les pompes Na/K ATPases tout au long du tubule rénal afin de réabsorber le sodium (principale “molécule” filtrée). La désaturation artério-veineuse du rein est faible, elle ne représente que 1,7%, ce qui est inférieur à la plupart des autres tissus. Mais lorsque le débit sanguin rénal diminue, au cours de circonstances physiologiques ou pathologiques, la désaturation et le débit de filtration glomérulaire (qui est directement déterminé par l’importance du débit sanguin rénal) vont évoluer en parallèle. - Lorsque le débit sanguin rénal est compris entre 500 et 1000 mL/min, la désaturation artérioveineuse reste stable mais le débit de filtration glomérulaire diminue progressivement, diminuant ainsi les contraintes de fonctionnement du rein. - Entre 200 et 500 mL/min, la désaturation artério veineuse augmente progressivement, le débit de filtration glomérulaire a quasiment cessé d’exister et le rein est en état d’équilibre mais n’assure plus sa fonction de filtration. - En-dessous de 200 mL/min, c’est à dire ⅕ du débit sanguin rénal, la désaturation artérioveineuse atteint son maximum, il n’y a plus assez d’oxygène pour assurer le fonctionnement minimal du rein et préserver les cellules. Des signes d’ischémie apparaissent. Page 1 sur 11  2) Une distribution hétérogène du DSR La caractéristique la plus marquante du débit sanguin rénal est sa distribution hétérogène. Pratiquement 100% (environ 95%) du sang se distribue dans le cortex. Dans cette zone, le sang assure l’apport en oxygène et le débit de fluide nécessaires à la filtration glomérulaire. 90% du sang arrivé dans le cortex rénal repart vers les efférences veineuses. Enfin, 10% vascularise la médullaire. La distribution médullaire est elle-même hétérogène. 8% du débit sanguin initial est destiné à la médullaire externe, fortement consommatrice d’oxygène en raison de la présence des branches de Henlé, avec une forte activité Na/K ATPase. 2% est destiné à la papille. La zone médullaire est donc particulièrement fragile, en cas de bas débit, avec un risque d'hypoxie important. Le débit sanguin rénal étant initialement fonctionnel, lorsqu’il diminue brutalement, le cortex est relativement bien protégé des dommages ischémiques. Seule la médullaire, et en particulier la médullaire externe, est relativement fragilisée. Pour donner un ordre d’idée, le débit sanguin rénal dans le cortex rénal représente pratiquement cent fois celui mesuré dans un muscle strié au repos. C’est donc un débit colossal qui rend le rein relativement résistant aux circonstances hémodynamiques instables. II. Pressions hydrostatiques vasculaires rénales Si on représente les pressions hydrostatiques vasculaires au niveau du rein (mesurées chez le chien), la pression sanguine artérielle moyenne à l’arrivée au niveau de l’ostium de l’artère rénale est de l’ordre de 100 mmHg. Le sang rencontre une première zone de forte résistance à l'écoulement, représentée par les artérioles musculeuses des artérioles afférentes. Ces artérioles provoquent une diminution sensible de la pression : à leur sortie, la pression moyenne est de l’ordre de 60 mmHg. Cette pression irriguant le réseau capillaire glomérulaire est environ 3 fois plus importante que la pression régnant dans les autres capillaires. A la sortie du capillaire glomérulaire, le sang rejoint l'artériole efférente et retrouve à nouveau une zone de résistance à l'écoulement avec une baisse au niveau d'une quarantaine de mmHg, ramenant la pression Page 2 sur 11 hydraulique finale au niveau du capillaire péritubulaire aux valeurs classiques qu'on retrouve dans l’organisme, soit à peine 20 mmHg. Le capillaire glomérulaire est un capillaire de très haute pression, presque trois fois plus que partout ailleurs dans l'organisme. Il est donc à la fois zone de fragilité en cas d'agression vasculaire, mais aussi une zone témoin très précoce. En d'autres termes, toutes les agressions vasculaires importantes comme l’atteinte rénovasculaire du diabète ou l'hypertension artérielle, vont endommager très rapidement le capillaire glomérulaire, entraînant un dommage du filtre glomérulaire et une apparition précoce d'une protéinurie. L’apparition d'une souffrance rénale sous forme d’une protéinurie glomérulaire est souvent un marqueur de dommages vasculaires en cours, quand ne se manifeste pas, bien sûr, une inflammation du glomérule (=glomérulonéphrite). III. Déterminants de la Pression de Filtration A gauche, on voit le régime de pression en fonction des différents déterminants physiques de l’équation de Starling. A droite, figurent les pressions mesurées dans les différents segments pour chacun de ces paramètres. /!\ Il s’agit d’observations faites chez le chien et secondairement extrapolées chez l'humain. Cela a son importance car il semble que chez l'humain ce n’est pas tout à fait comme chez le chien concernant l’évolution de pression d’ultrafiltration. Dans cette circonstance, on a une pression qui tend à faire sortir le fluide hors du capillaire glomérulaire, c’est la pression hydraulique capillaire glomérulaire (pCG, grande flèche rouge sur le diagramme). Elle diminue très progressivement tout le long du trajet capillaire (représenté en bas du diagramme, avec l’entrée à la partie gauche et sortie à la partie droite indiquée comme “fin”). Au fur et à mesure que le fluide sort du capillaire glomérulaire, la concentration protéique augmente et la pression oncotique capillaire glomérulaire augmente, c’est la grosse flèche bleue dont la partie supérieure (trait rouge) augmente pour rejoindre la pression capillaire glomérulaire. Il s’ajoute à cette pression oncotique glomérulaire, qui s'oppose à la filtration glomérulaire, la pression hydraulique de la chambre urinaire (pCU). Elle est constante, d’environ 10 mmHg, et ne joue pas de rôle dans la régulation de la filtration glomérulaire. C'est l’augmentation progressive de la pression oncotique et la baisse progressive de la pression capillaire glomérulaire qui jouent un rôle dans la régulation de la filtration. L’aire sous la courbe (partie hachurée du diagramme), représentée par la différence entre la somme pCU et pCG d’un côté et la pression capillaire glomérulaire de l’autre, définit la pression d’ultrafiltration (PUF). Chez le chien, la filtration glomérulaire semble s'arrêter avant la fin du capillaire glomérulaire parce que la pression oncotique glomérulaire augmente assez rapidement et rejoint la pression hydraulique capillaire glomérulaire mais en s’y opposant, générant un arrêt de la filtration (PUF devient égale à 0). Chez l’humain ça ne paraît pas être le cas car il semble que jusqu'au bout du capillaire glomérulaire, la pression d’ultrafiltration reste positive, favorisant les flux de plasma hors du capillaire glomérulaire. Le chien a donc une certaine réserve fonctionnelle que l’homme n’a pas. Page 3 sur 11 IV. Variations de pressions capillaires et DFG Ce schéma est une représentation simplifiée des déterminants de la régulation hémodynamique de la filtration glomérulaire. A la partie gauche il y a la pompe cardiaque, ensuite il y a les vaisseaux résistants et en particulier l’artériole afférente, puis le réseau capillaire glomérulaire perméable et enfin l’artériole efférente, les vaisseaux en aval étant de faible résistance et jouant un rôle mineur. Ce sont les variations de résistances artériolaires afférentes et efférentes qui déterminent les variations de pression d’ultrafiltration et de débit sanguin rénal. Pour résumer de façon schématique, la somme des résistances artériolaires afférentes et efférentes détermine la résistance à l’écoulement au niveau du rein et donc le débit sanguin rénal et le débit plasmatique rénal. Inversement, à l’échelle de chaque glomérule, le différentiel entre les résistances efférentes et afférentes déterminera l’état de la pression hydraulique capillaire glomérulaire donc de l’état de la pression d’ultrafiltration et donc de l’état du débit de filtration glomérulaire. Lorsque l’artériole afférente se vasodilate, la résistance diminue, augmentant le delta résistance et augmentant la pression d’ultrafiltration et le débit de filtration glomérulaire. V. Variations de résistances artériolaires périglomérulaires Ce grand tableau résume l’ensemble des informations énoncées précédemment. La somme des résistances détermine le Débit Sanguin Rénal (DSR) Le delta des résistances (efférentes-afférentes) détermine la pression d’ultrafiltration (PUF) qui elle-même détermine le DFG La fraction de plasma filtrée peut varier lorsque la pression d’ultrafiltration et le DSR varient, c’est calculable en faisant le ratio du débit de filtration glomérulaire sur le débit plasmatique rénal. A l'état normal, il y a donc des résistances artériolaires afférentes et efférentes. La somme des résistances, le DSR et la PUF sont stables. La fraction de filtration (FF) représente environ 20% du plasma qui traverse les capillaires glomérulaires. En cas de relaxation afférente, c’est à dire que l’état des résistances afférentes est diminué, la somme des résistances diminue, le DSR tend à augmenter, la pression d’ultrafiltration augmente, le DFG augmente et comme ces augmentations seront en proportions équivalente, la fraction filtrée reste stable. Page 4 sur 11 En cas de contraction efférente, la somme des résistances est augmentée, donc le DSR diminue. Comme la résistance à l’écoulement augmente, le différentiel de résistance augmente, donc le DFG augmente. La fraction de filtration est également augmentée puisque DFG augmente, mais pas DPR. On observe cette situation dans le cas de défaillance de perfusion rénale. (les autres lignes du tableau ne sont pas expliquées en détail mais elles sont à savoir/comprendre) VI. L’hémodynamique rénale 1) Actions des facteurs vasoactifs sur le tonus péri-glomérulaire Dans ce tableau sont représentés les principaux médiateurs qui sont impliqués dans la régulation du tonus artériolaire afférent et efférent. 2) Conditions altérant l’hémodynamique rénale Dans ce premier tableau, sont indiqués les médicaments modulant le DSR et le DFG. IEC : Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion, bloquent donc la synthèse de l’angiotensine II. L’artériole efférente se relaxe plus que l’artériole afférente. Ce qui entraîne la diminution de PUF et donc du DFG. Les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) sont redoutables en termes d’impact rénal car ils inhibent la synthèse de PGI2 et PGE2, diminuant l’effet relaxant de ces 2 médiateurs paracrines aux niveaux artériolaires afférent et efférent. La conséquence est une diminution du DSR par augmentation de la somme des résistances. On observe également un effondrement du DFG et une PUF qui tend à chuter. CsA (Ciclosporine A) et FK506 : inhibiteurs de calcineurine utilisés dans la transplantation rénale. Ils recrutent des systèmes comme les endothélines, modulant les prostaglandines (vasoconstrictives). Ils conduisent à une baisse du DSR, DFG et FF (Fraction de Filtration). Pour les produits de contraste iodés, la FF reste stable car le DSR et le DFG diminuent en parallèle. Page 5 sur 11 Dans le tableau suivant, sont figurés les circonstances médicales physiopathologiques altérant l’hémodynamique rénale. L’exemple le plus classique est le choc hémorragique à sa phase initiale : la principale conséquence est une redistribution du débit sanguin du cortex vers la médullaire avec un ajustement des résistances. En effet, la médullaire possède un débit moindre et est particulièrement fragilisée dans ce cas. L’atteinte rénale du diabète (=néphropathie diabétique) au stade initial génère une relaxation artériolaire prédominante, avec une augmentation du DSR, DFG et FF. L’obésité génère sensiblement les mêmes effets. Dans l’insuffisance rénale sévère, on observe une diminution du DSR, de plus en plus importante au fur et à mesure que la masse rénale diminue. Les résistances vasculaires commencent à augmenter. Le DFG diminue globalement un peu moins vite que diminue le DSR, donc la FF tend à augmenter. Lorsque la FF devient importante, elle exerce des contraintes mécaniques très importantes sur les capillaires glomérulaires restants, ce qui est considéré comme un des mécanismes d'auto aggravation de la maladie rénale chronique au stade d’insuffisance rénale avancée. Page 6 sur 11  AUTORÉGULATION DE LA FILTRATION GLOMÉRULAIRE Dans cette leçon, nous allons parler de l'autorégulation du débit sanguin rénal et du débit de filtration glomérulaire qui réalise un système de protection hémodynamique et un contrôle-qualité du travail de filtration glomérulaire. Cette autorégulation a été découverte lorsque des chercheurs ont travaillé sur des reins isolés, soit à partir d’isolation in vivo (en dénervant le rein), soit à partir d’extraction du bloc rénal et de la perfusion hors du rein avec des liquides physiologiques de manière à étudier le fonctionnement du rein une fois déconnecté de toutes influences circulante et neurovégétative. Ces travaux ont très vite montré que lorsqu'on fait varier la pression de perfusion d’un rein isolé, le débit de filtration glomérulaire varie et s'adapte et les résistances vasculaires s'adaptent, réalisant une autorégulation indépendante de toute autre influence. Il ne faut pas imaginer à partir de ça que le rein fonctionne indépendamment du reste de l’organisme, sur cette autorégulation vont se superposer des influences extérieures qui vont moduler l’efficience de l’autorégulation et qui assurent le maintien d’un fonctionnement en conditions optimales même lorsque l’environnement biologique n’est pas optimal, ce qui peut survenir physiologiquement par exemple lors de l’exercice physique. I. Autorégulation du DSR et du DFG Sur cette diapo est représentée la relation qu’il y a entre les variations de pressions sanguines artérielles (donc théoriquement du débit sanguin rénal), l’ajustement de ce DSR et du DFG. C'est ce qui permet de comprendre les mécanismes d'autorégulation et l’efficience de ce phénomène qui est protecteur de la perfusion rénale et de la fonction de filtration glomérulaire. Légende : - en haut : débit sanguin rénal (DSR) - au milieu : débit de filtration glomérulaire (DFG) - en bas : état des résistances artériolaires afférentes (RA) et efférentes (RE) - axe des abscisses : variations de pression sanguine artérielle Page 7 sur 11 On va distinguer deux grandes possibilités de variations : augmentation de la PSA au-delà des valeurs habituelles, ou diminution au-dessous. ❖ Lorsque la PSA dépasse 90 mmHg, jusqu'à 180 mmHg (= bande bleue) : Au fur et à mesure que la PSA augmente et que le débit sanguin qui arrive au niveau du rein tend à augmenter, la résistance artériolaire afférente augmente, s’opposant à l’écoulement du sang et empêchant l'augmentation importante du débit sanguin rénal qui ne fait qu'augmenter très progressivement. Parallèlement, cette augmentation de résistance va générer le maintien quasiment à l’état stable du DFG. ❖ Lorsqu’on a une baisse modérée de la PSA, entre 50 mmHg et 90 mmHg (= bande jaune) : On observe une relaxation progressive de l’artériole afférente au fur et à mesure que la PSA diminue et que le débit sanguin rénal tend à diminuer, et cet ajustement afférent (très peu de modifications efférentes) va augmenter la fraction filtrée et permettre le maintien, pendant un temps relativement prolongé, du DFG qui reste sensiblement stable. ❖ Lorsqu’on a une baisse extrême de la PSA, au-dessous de 50 mmHg (= bande rouge) : Le débit sanguin rénal s’effondre, les résistances artériolaires afférentes sont au minimum et les efférentes à leur maximum mais malgré cet ajustement, il n’y a plus assez de débit sanguin pour permettre une filtration glomérulaire (on parle ici de bas débit rénal). Cet effondrement du débit sanguin glomérulaire (alors que le rein n’a plus assez de débit sanguin rénal pour apporter une quantité d’oxygène suffisante et que la désaturation artérioveineuse atteint son maximum) réalise un phénomène protecteur. En effet, s’il n’y a plus de filtration glomérulaire, il n’y a plus de sodium réabsorbé donc la grosse partie de consommation d’oxygène du cortex rénal va être supprimé, et c’est cet effet qui est intéressant car il va permettre de prolonger l'état fonctionnel rénal en cas de diminution de la PSA, du moins préserver pendant longtemps les capacités de redémarrage rénal. On constate que l’artériole semble s’opposer aux variations de la PSA : - plus la pression artérielle augmente, plus la résistance artériolaire afférente augmente ; - et plus la pression artérielle moyenne diminue, plus cette artériole se relaxe. II. Impact du phénomène d’autorégulation sur le DSR S'il n’y avait pas d’autorégulation : - Si la pression sanguine artérielle augmenterait, le gradient de pression artériolo-afférent augmenterait, les résistances tendraient à ne pas s’ajuster et on aurait une augmentation du débit sanguin rénal et du débit de filtration glomérulaire. - Si inversement on avait une baisse de pression sanguine artérielle, on aurait une baisse de débit sanguin rénal et une baisse de filtration glomérulaire. Le rein se retrouverait soumis aux moindres variations hémodynamiques systémiques avec des conséquences de fonctionnement qui ne seraient pas favorables. Page 8 sur 11 Ce que fait l’autorégulation, c’est diminuer l’impact des variations hémodynamiques systémiques, permettant un maintien des débits sanguin rénal et de filtration glomérulaire stables. C’est donc un phénomène de stabilisation des fonctions de perfusions rénales et de filtration glomérulaire aussi longtemps que l'équilibre hémodynamique le permet. III. Déterminants du phénomène d’autorégulation Il y a globalement deux grands déterminants (certains auteurs évoquent aujourd’hui un troisième mécanisme mais celui-ci étant relativement imprécis, on ne parlera que des deux principaux déterminants), qui représentent à eux deux plus de 75% du phénomène d’autorégulation. Le premier phénomène est un mécanisme de type réflexe myogène, également appelé réflexe de Bayliss. Lorsque la pression dans la paroi des artérioles afférentes tend à augmenter, l'étirement de ces parois génère une réponse contractile réflexe, l’étirement des fibres musculaires lisses de cette zone génère l'ouverture de canaux calciques qui dans les cellules musculaires lisses provoque une contraction. On a le phénomène inverse si la pression sanguine diminue. Le deuxième mécanisme de régulation est ce que l’on appelle le rétrocontrôle tubulo-glomérulaire (FBTG), il correspond à la détection par l'appareil juxta glomérulaire de la qualité de l’ultrafiltrat dans la partie distale du néphron au niveau du tubule contourné distal qui renvoie une de ses circonvolutions se blottir entre l’artériole afférente et l’artériole efférente, avec un contact particulier sur l’artériole afférente dans la zone de la macula densa. Ce qui va être perçu c’est que le flux de chlorure de sodium et tout particulièrement de chlore qui va déclencher une signalisation du tubule vers les vaisseaux artériolaires et en particulier l’afférente. Au-delà de ce phénomène d’autorégulation qui est observé sur un rein isolé donc indépendamment de toute interférence avec les systèmes endocrines et nerveux, s'ajoutent des facteurs d’ajustement endocrines et neurovégétatifs. Ces facteurs d’ajustement sont : - le niveau d’activité du SN orthosympatique (qui innerve richement le rein), - le système rénine-angiotensine 2, - la production intra-rénale de monoxyde d’azote qui est à la fois un médiateur au niveau du rétrocontrôle tubulo-glomérulaire, mais aussi globalement un modulateur de l’intensité de ces deux réponses aux variations de débit sanguin et de pression artérielle. Page 9 sur 11 IV. Exemple : Mise en jeu du FBTG par une augmentation du DSR Sur cette image, on voit la séquence fonctionnelle qui va provoquer un ajustement du DFG en fonction des variations de DSR. Ce phénomène a lieu à l'échelon de chaque néphron, c’est un ajustement néphron par néphron même si le recrutement d' un grand nombre de néphrons va générer un signal modulateur qui va diffuser dans son environnement et qui va tendre à étendre l'amplitude de la réponse vasculaire rénale aux messagers qui sont émis. Le phénomène initial (n°1) c’est l’augmentation du débit sanguin rénal dans l’artériole afférente. La conséquence de ce phénomène initial (n°2) est que ça tend à augmenter le DFG du néphron, ce qu’on appelle le DFG-NS (SNGFR en anglais). Cette augmentation de DFG va produire une augmentation de la quantité de chlorure de sodium filtré. Au niveau du tubule contourné distal (n°3), le débit de fluide en particulier le débit de chlorure de sodium sera plus important. Comme le débit sera plus important, les cellules de la macula densa vont capter les chlorures de sodium et rendre à l’environnement, c’est à dire la lumière du tubule, une partie de sodium mais vont garder une concentration de chlore, qui va augmenter au prorata de la quantité de chlorure de sodium présente dans la lumière tubulaire. Cette augmentation de chlore va générer une dépolarisation membranaire et une signalisation (n°4) dont on ne connaît pas le détail des mécanismes mais qui semble recruter un système de type adénosine triphosphate et/ou adénosine simple avec recrutement des récepteurs pour ces deux molécules, et un effet de modulation sur la relaxation et/ou sur la contraction artériolaire afférente. Dans notre cas, la conséquence serait une vasoconstriction partielle de l’artériole afférente (n°5) qui va permettre d’ajuster et de ramener à sa valeur initiale optimale, la quantité de filtrat produite et donc de diminuer la quantité de chlorure de sodium filtrée. Des deux mécanismes, c’est le plus finement régulable mais aussi le plus complexe, et aujourd’hui le moins bien compris. Page 10 sur 11  STANDARDISATION Pourquoi standardise-t-on le DFG par 1,73m² ? Le DFG chez l'homme et la femme entre 20 et 30 ans est entre 90 et 140, mais en quelle unité ? I. En mL/min - Jean : 25 ans, 95kg, 1,95m donc la surface corporelle SC = 2,25m² et le DFG = 170mL/min → il est théoriquement en hyperfiltration. Mais en réalité ses reins fonctionnent normalement. - Lucie : 25 ans, 45kg, 1,48m dont la SC = 1,36m² et le DFG = 75mL/min → elle est théoriquement en hypofiltration. Mais en réalité sa filtration rénale est normale. Si on considère le DFG en mL/min, la valeur normale est en réalité comprise entre 60 et 180 mL/min. Leurs valeurs sont donc normales. - Fred : 25 ans, 100kg, 1,85m, SC = 2,25m², DFG = 80mL/min → valeur normale. II. En mL/min/1,73m² On fait la conversion pour les trois patients (cf formule): - Jean : DFG = 130 mL/min/1,73m² → fonction rénale normale. - Lucie : DFG = 95 mL/min/1,73m² → fonction rénale normale. - Fred : DFG = 60 mL/min/1,73m² → altération de fonction rénale aux limites de l'insuffisance rénale (selon les normes). Standardiser la fonction rénale évite de commettre des erreurs de normation : surévaluer ou sous-évaluer par rapport à une norme. Avec la standardisation à la surface corporelle : l'intervalle de confiance des normales est plus étroit, on identifie donc plus facilement des sujets qui s’éloignent de la normale vers le haut ou vers le bas. Cette façon de faire permet en particulier de ne pas sous-estimer la fonction rénale de sujets de petit gabarit et de ne pas mésestimer une altération de la fonction rénale chez un sujet de grand gabarit. Page 11 sur 11