Les syndromes myéloprolifératifs PDF

Les syndromes myéloprolifératifs Caline Bou Akl Darido et Maria Baalbaky Maria Baalbaky, Bold = lu 28-01-2025 Introduction:...

Les syndromes myéloprolifératifs Caline Bou Akl Darido et Maria Baalbaky Maria Baalbaky, Bold = lu 28-01-2025 Introduction: C1- Hématologie -CM8 Réponses des étudiants en gris. Dr. Fady Farhat Question : Quelle est la différence entre la leucémie aiguë et chronique ? Dans la leucémie aiguë, on trouve des blastes qui ne poursuivent pas leur maturation. Dans la leucémie chronique, les cellules sont déjà matures. En ce qui concerne les stades des blastes, dans les leucémies chroniques, on peut observer tous les stades de maturation des cellules. On traite les leucémies aiguës car le traitement est curatif, tandis que pour les leucémies chroniques, on ne les traite généralement pas, car il n'existe pas de traitement curatif. On ne commence un traitement que lorsqu'on est sûr de pouvoir guérir le patient, sauf si des symptômes sont présents. Par exemple, si un patient a une leucémie lymphoïde chronique asymptomatique, sans dédoublement rapide des cellules ni splénomégalie, on ne commence pas de traitement. Le Dr a donné l'exemple d'un patient avec un lymphome de masse énorme, qui ne le gênait pas, donc il n’a pas été traité. Un autre patient avait des GBs à 125 000, et il n’a pas été traité non plus, car cela n’aurait pas affecté sa survie. Dans la leucémie aiguë, on traite car le traitement est curatif et si on ne traite pas, le patient mourra. Les leucémies lymphoïdes chroniques font partie des lymphomes hodgkiniens de bas grade. Quelle est la différence entre les lymphomes de bas grade et de haut grade ? Les lymphomes de bas grade n'ont pas de traitement curatif. Il n'existe pas de preuve que le traitement améliore la survie du patient, et jusqu'à présent, on ne les traite pas systématiquement. Un exemple de lymphome de bas grade est le lymphome folliculaire. En revanche, les lymphomes de haut grade sont traités car le traitement est curatif. Ce principe s'applique également aux traitements des tumeurs solides : dans certains cas de cancers rares, comme le carcinome à cellules rénales (Renal Cell Carcinoma), un comportement de surveillance active ("Wait and See") peut être adopté. Si le traitement n'améliore pas clairement la survie, il n'est pas justifié de traiter. 1 Quelle est la différence entre CCL et CML ? Réponse d’un étudiant, approuvée par le Dr : la différence réside dans la lignée cellulaire atteinte (lymphocytaire pour la CLL et myélocytaire pour la CML). On traite les leucémies myéloïdes chroniques (CML) uniquement si un traitement curatif est possible. I. Définition : Groupe de néoplasmes myéloïdes clonaux dans lesquels Une altération génétique se produit dans une cellule progénitrice hématopoïétique Conduisant à sa prolifération Augmentation dans le sang périphérique des GB GR Plaquettes Combinaison de ces cellules Dans une leucémies aigue, on trouve des cellules jeunes, des blastes. Alors que dans le syndrome chroniques, c’est une progression de toutes les lignées : on trouve des métamyélocytes, des myélocytes, … Etant donne que la ligne myéloïde est touchée, l’atteinte peut être au niveau des GBs, GRs, ou plaquettes ou une association de plusieurs. Le type de trouble est souvent basé sur la lignée cellulaire prédominante qui est affectée. Ces maladies sont groupées ensembles car elles sont originaires d’une seule lignée. Mais la maladie diffère selon le type de cellules atteintes Étant donné que les numérations sanguines sont souvent anormales dans > 1 lignée cellulaire, les diagnostics basés uniquement sur les numérations sanguines peuvent être inexacts. 2 4 SMP principaux : 1. Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) 2. Polycythémie Vraie (PV) 3. Thrombocytose Essentielle (TE) 4. Myélofibrose Primitive (MFP) La LMC provient de la lignée granulopoïétique. Lorsque la moelle osseuse est impliquée, il peut y avoir une stimulation des autres lignées également. Quand les globules blancs sont élevés, les plaquettes et les globules rouges peuvent aussi augmenter. Il peut y avoir une augmentation de plus d’une lignée, mais en général, une est plus prédominante que les autres. SMP supplémentaires : sont généralement rares, mais celui que nous voyons le plus est la leucémie myélomonocytaire chronique. Le docteur nous dit de nous concentrer sur les QUATRE PRINCIPAUX SMP. 1. Mastocytose Systémique 2. Syndrome Hyperéosinophilique 3. Leucémie Myélomonocytaire Chronique 4. Leucémie Neutrophilique Chronique 5. Leucémie Éosinophilique Chronique : La leucémie éosinophilique chronique provient de la même lignée, et c'est une maladie facile à traiter. LMC : caractéristique prédominante - leucocytose avec décalage vers la gauche. Anémie légère, numération plaquettaire normale à élever et basophilie du sang périphérique - souvent observées. PV : caractéristiques prédominantes – élévation du nombre de GR, de l’Hb et de l’Ht. Les patients présentent souvent également une leucocytose et une thrombocytose légères TE : caractéristique prédominante – élévation du nombre de plaquettes. Les patients présentent également souvent une leucocytose légère et une polycythémie. Dans l’anémie par carence en fer, les plaquettes peuvent également être élevées. Si leur nombre normal est de 450 000, elles peuvent atteindre 550 000. Elles sont élevées car, dans la moelle, il y a une régénération qui peut stimuler les autres lignées. 3 Question : quelle est la différence entre CML et les leucémies neutrophiliques et éosinophiliques ? La différence est que, dans la leucémie éosinophilique chronique, ce sont principalement les éosinophiles qui sont élevés, tandis que dans la leucémie myéloïde chronique (LMC), tous les granulocytes (neutrophiles, éosinophiles et basophiles) sont augmentés. Les globules blancs (GB) comprennent plusieurs types de cellules : monocytes, éosinophiles et basophiles. La classification des leucémies dépend de la lignée cellulaire qui est la plus augmentée. Par exemple, dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC), il existe sept sous-types, dont certains impliquent une augmentation plus marquée des monocytes que d’autres. En résumé, la différence entre ces leucémies repose uniquement sur le type de cellule qui est le plus augmenté. MFP : caractéristique prédominante – preuve d’hématopoïèse extramédullaire (hépatomégalie, splénomégalie et adénopathie) - Anémie légère, les numérations leucocytaires et plaquettaires peuvent être très variables. Ça commence en générale par une anémie légère, mais peut par la suite affecter les 3 lignées cellulaires. - Cette maladie possède des caractéristiques sur le frottis sanguin périphérique : Leuco- érythroblastose (GR en forme de larme (teardrop-shaped), des GR nucléés et progéniteurs myéloïdes précoces (y compris les blastes) sont souvent observés dans le sang périphérique. On a une splénomégalie à cause de l’hématopoïèse extra médullaire. Imaginons un pot contenant un arbre : la terre représente la moelle osseuse et l’arbre représente la lignée cellulaire. Si la plante ne grandit pas, le problème peut venir soit de la terre (moelle osseuse), soit de l’arbre (lignée cellulaire). Si le problème vient de la terre, on peut essayer de déplacer l’arbre vers un autre sol plus fertile. Dans la myélofibrose, il y a une hypoplasie des différentes lignées cellulaires car les cellules ne fonctionnent plus correctement. Pour compenser cette défaillance, la rate prend le relais en produisant des cellules sanguines (hématopoïèse extramédullaire). Peut-on faire une splénectomie ? Non, une splénectomie n’est pas une solution car la rate joue un rôle essentiel dans la compensation du dysfonctionnement de la moelle osseuse. L’enlever aggraverait la situation. 4 Une femme de 42 ans sans antécédents médicaux s’est présentée chez son médecin généraliste pour un examen annuel de maintien de la santé. L’examen physique était normal Une NFS a été réalisée et a révélé : GB: 14,2 (différentielle normale) Hb: 13,5 Plaquettes: 752 000 Les analyses de fer sont normales et il n’y a eu aucune preuve d’inflammation lors de l’anamnèse ou de l’examen. Il n’y a pas eu d’antécédents d’infections récurrentes ou de maladies du tissu conjonctif. Des analyses sanguines supplémentaires n’ont démontré aucune preuve de la mutation JAK2 V617F par séquençage génétique. Son diagnostic est : A) Polycythémie Vraie (PV) B) Thrombocythémie Essentielle (TE) C) Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) D) Thrombocytose Réactionnelle E) Pas sûr – besoin de plus de données On a éliminé PV et la myélofibrose, il reste ET et CML. Une femme de 34 ans se présente pour son examen annuel de maintien de la santé et une NFS révèle : GB: 11,2 Hg: 17,1 Plaquettes: 390 000 Du sang périphérique a été envoyé pour évaluer la mutation JAK2 et était (-). Quelle est l’étape suivante la plus appropriée dans l’évaluation du patient ? A) Biopsie de moelle osseuse pour évaluer un SMP B) Répéter la NFS dans 3 mois C) Répéter le test JAK2 pour garantir l’exactitude du laboratoire D) Test de masse des GR pour déterminer une érythrocytose primaire ou secondaire E) Orientation vers l’hématologie Le Dr va donner les réponses aux cas cliniques à la fin du cours. II. Leucemie Myéloïde Chronique: A. Généralités: 11% de toutes les leucémies 5  L’incidence augmente considérablement avec l’âge (âge médian ~ 55). On peut également l’observer à un jeune âge, mais c’est principalement une maladie des personnes âgées. Les facteurs de risque comprennent : il n’y a pas de facteurs de risques notables pour ces maladies. ✓ Exposition antérieure à des doses élevées de rayonnement (2ème GM / Chernobyl / etc…) ✓ Exposition à certains solvants organiques (benzène) ✓ Âge ✓ Sexe (homme > femme) Un très petit pourcentage (< 0,1%) d’individus peuvent exprimer BCR-ABL mais ne pas développer de LMC : ✓ Mauvaise cellule d’origine, multiples mutations génétiques entraînant une non-viabilité, surveillance immunitaire B. Image du CH de Philadelphie : Il s'agit du chromosome de Philadelphie, le chromosome 9-22, où deux segments ont échangé leurs positions. Le gène BCR et le gène ABL vont se fusionner, formant le complexe BCR- ABL. Cette structure stimule la prolifération des lignées cellulaires et confère également à la cellule une résistance à l'apoptose, une caractéristique commune à tous les cancers. 6 Quelle est la différence entre une tumeur maligne et bégnine ? Réponses des étudiants : Métastases Perte de régulation → duplication infinie Infiltration de la membrane basale, ce qui entraîne la formation de métastases. L’infiltration de la membrane basale correspond globalement à l’invasion. Le Dr a conclu en disant : Perte de fonction Duplication infinie Invasion Lorsque le complexe BCR-ABL se forme, la cellule continue à se multiplier indéfiniment sans apoptose. C. Présentation clinique : Asymptomatique (~ 30%) Fatigue, perte de poids, fièvre Dans tous les cancers, il existe des symptômes généraux et des symptômes spécifiques : Les symptômes spécifiques sont liés à chaque organe. Par exemple, si quelqu'un a une tumeur pulmonaire, il peut présenter des symptômes tels qu’une toux, des expectorations, une hémoptysie. Dans les tumeurs de la vessie, un symptôme spécifique est l’hématurie (présence de sang dans les urines). Les symptômes communs à tous les cancers incluent l’asthénie (fatigue extrême), l’anorexie (perte d’appétit), et les nausées. Cela est dû à la sécrétion d’interleukines par les cellules cancéreuses. Même avec un lymphome de 1 cm, le patient peut avoir une hémoglobine (Hb) réduite de 50%. Cela ne dépend pas de la taille de la tumeur, mais de son activité. Plénitude abdominale (dû à la splénomégalie, palpable et qui peut être asymptomatique), douleur et/ou satiété précoce dues à une splénomégalie (~ 50-90%) Ecchymoses et purpura faciles Leucostase : → Symptômes pulmonaires → Symptômes neurologiques Symptômes non fréquemment rencontrés. 7 D. Diagnostic de la Leucémie Myéloïde Chronique 1) Résultats du sang périphérique et de la moelle osseuse : On ne peut pas confirmer le diagnostic de LMC (leucémie myéloïde chronique) sur le frottis sanguin périphérique. Smudge cells Cependant, on peut confirmer le diagnostic de LLC (leucémie (Google) lymphoïde chronique) sur le frottis sanguin périphérique en observant un aspect caractéristique des cellules appelées « Smudge cells », quel que soit le nombre de globules blancs (GB). Le frottis périphérique ne peut donner qu’un diagnostic présomptif de LMC [besoin de confirmer t(9;22)] : 1. Leucocytose avec « décalage vers la gauche » 2. Anémie normocytaire 3. Thrombocytose chez 50% des patients 4. Éosinophilie absolue avec un nombre normal d’éosinophiles. 5. Augmentation absolue et relative des basophiles 2) Caryotype dans la LMC: Démontrer la présence de t(9;22) ou de son produit génique est essentiel 1) Permet le diagnostic de la LMC 2) Nécessite un médullogramme pour des métaphases optimales 3) Permet l’évaluation de l’évolution clonale et des anomalies chromosomiques supplémentaires dans les clones non- Philadelphie + 4) Des caryotypes cryptiques et complexes occasionnels peuvent entraîner l’identification manquée de t(9;22) Nous devons confirmer le diagnostic avec le chromosome de Philadelphie, la translocation 9:22. Pour chaque lymphome, il existe une mutation typique, que l'on appelle aujourd'hui « driver mutation » Dans le cancer du poumon, il y a par exemple ALK, EGFR. Il y a toujours une mutation initiatrice dans le processus de cancérogenèse. Nous avons tous les signes mentionnés ci-dessus, mais le diagnostic repose principalement sur le caryotype. 8 QUESTION D'EXAMEN : Le caryotype est important dans toutes les maladies cancéreuses. Certaines mutations retrouvées sont non significatives, mais en général il est de grande importance. 3) FISH: Permet le diagnostic de la LMC 1) Ne nécessite pas de médullogramme pour des résultats optimaux (Important), on peut le faire sur prélèvement périphérique. 2) Permet l’identification des duplications potentielles du chromosome de Philadelphie → fusion BCR – abl, vus par les spécialistes. 3) Permet l’identification de la perte du chromosome der (9) 4) Permet l’identification des translocations cryptiques impliquant Bcr-Abl 4) RT-PCR quantitative pour BCR-ABL dans la LMC : C’est une méthode très importante. L'étude qualitative porte sur la présence du chromosome de Philadelphie. Sur quoi va porter l’étude quantitative ? Réponse d’un étudiant approuvée par le Dr: elle examine le nombre de cellules affectées. Elle permet également d’évaluer l'efficacité du traitement. Autrefois, cette maladie n'était pas curable, mais elle est désormais considérée comme telle. Caline Bou Akl Darido En bold mauve= lu En gris =non lu, non abordé i) Définition : ❖ RT-PCR= real time PCR ou PCR quantitative est une technique qui inverse l’ARN en ADN pour étudier une séquence précise de l’ADN d’une cellule et identifier si celle-ci est malade ou pas. (Google) Par cette technique, on peut suivre des patients atteints de LMC sur plusieurs mois quantitativement (quantifier les cellules atteintes surtout le MRD (minimal residual disease) (idée développée ultérieurement) en suivant les changements moléculaires des chaines BCR-ABL (séquences du chromosome 22 de Philadelphie). Dans le diagnostic de LMC, on commence par les tests qualitatifs : caryotype et FISH puis on passe au RT-PCR qui me donne des résultats quantitatifs au niveau cytogénétique. (ne pas rentrer dans les details, les points essentiels sont 2,3,4) 9  1- Permet le diagnostic de la LMC 2- Ne nécessite pas de médullogramme pour des résultats optimaux 3- Peut quantifier l’étendue de la maladie 4- Permet l’identification de translocations cryptiques impliquant BCR-ABL 5- De nombreux ensembles d’amorces ne détectent que la translocation p190 et/ou p210 et peuvent manquer la translocation p230 ou d’autres translocations ii) Démarche diagnostic : (détaillée) 1- Au début on procède par des tests qualitatifs ➔ Caryotype et FISH NB : Le test quantitatif à ce niveau est inutile. A ce stade du diagnostic on doit confirmer par la clinique et le test qualitatif que le patient est atteint de LMC. On sait déjà que le nombre de cellules malades à ce stade est très grand et inutile de le quantifier. Il faut traiter à ce niveau (après confirmation du diagnostic). 2- Quand les tests qualitatifs ne sont plus positifs suite au traitement, donc le nombre de cellules atteints est devenu petit et non identifiable* aux tests qualitatifs (le CBC parait normal, caryotype et FISH normaux), on passe aux tests quantitatifs. *Ce petit nombre de cellules atteints est appelé : MRD : minimal residual disease. ➔ C’est le nombre de cellules cancéreuses qui restent après traitement non identifiable aux tests qualitatifs mais identifiables au RT-PCR (test quantitatif). Ces cellules ont la capacité de récidiver. Donc même si le patient paraît en rémission aux tests qualitatifs après traitement (les tests qualitatifs paraissent normaux), il peut y avoir un MRD qui peut récidiver. D’où l’importance de le détecter par le RT-PCR pour continuer le traitement ou changer la modalité du traitement et passer à un plus aggressif et arriver à une rémission complète sans cellules cancéreuses. (Reformulation: patient qui parait normal sur le caryotype ou FISH mais non pas sur RT-PCR d’où l’importance de suivre quantitativement le nombre de cellules atteintes après début du traitement par les tests qualitatifs mais aussi quantitatif) 3- Le test quantitatif, RT-PCR, nous permet de suivre l’évolution du nombre de cellules atteintes surtout pendant le traitement.  Suite au traitement, on suit la remission hématologique aux tests qualitatifs puis la rémission moléculaire qui parait au test quantitatif. iii) L’importance de RT-PCR dans le traitement: La LMC est à contrôler mais aussi à traiter puisqu’il existe un traitement curatif. 10 Si dans les 6 mois après le début du traitement il y a eu une réponse cytogénétique moléculaire (détectée au RT PCR) on peut confirmer que le patient passe en rémission profonde et prolongée (rémission moléculaire). On continue le traitement pour 2 ans et puis on arrête. ➔ On a pu traiter complètement la lignée de cellules endommagées d’où l’importance du suivi quantitatif par RT-PCR. Dans ce graphe, on peut voir la concentration des chaines malades sur plusieurs mois et plusieurs cycles de PCR. Ex : Si on a une haute concentration de chaines malade, la fluorescence va s’élever rapidement et beaucoup plus tôt au RT-PCR montrant la haute concentration des mutations BCR-ABL et on aura le diagnostic avec la quantité de mutations BCR-ABL détectées. NB : (déjà dite) : C’est par le RT-PCR qu’on suit le patient pendant son traitement. Pour l’évolution de la maladie il y a des tableaux déjà fait qui montre à chaque durée de traitement combien doit être le pourcentage de la réponse cytogénétique et en comparant à ces valeurs référence on peut suivre l’efficacité du traitement et l’évolution de la maladie. Comparaison entre les différents tests diagnostic: Non abordé E. Critères diagnostics pour les 3 phases de LMC : - Les 3 phases sont : la phase chronique, accélérée et blastique (ou aigue). - La différence entre la phase chronique et la phase aigüe ou blastique est le nombre de blastes. 11  o Dans la phase chronique le nombre de blaste est 10% dans la moelle, le patient passe à la phase accélérée. o Puis >20% le patient passe à la phase aigüe. Avant les patients passait toujours et directement à la phase aigue et en mourrait. Aujourd’hui avec le développement des techniques de suivi et nouveaux traitements on évite le passage à la phase aigüe et même on peut traiter les patients qui sont passés en phase aigue. F. Options thérapeutiques dans la leucémie myéloïde chronique: 1- Histoire des thérapies de LMC : Au début (flèche rouge), le taux de survie était vraiment bas. Puis, avec les nouvelles molécules thérapeutiques, les TKIs (google: tyrosine kinase inhibitor/come as pills /TKIs are targeted therapies for specific types of cancers with less damage to normal cells), le taux de survie est arrivé à un plateau élevé. Donc les thérapies ont évolué et donnent de meilleurs résultats. 2- Mécanisme d’action de l’imatinib (nom commercial : Neevek, Novartis): molécule inhibitrice de la tyrosine kinase: L’imatinib est une molécule de TKI (inhibitrice de la tyrosine kinase) qui agit sur les protéines formées par la séquence BCR-ABL (donc par le ch22 de Philadelphie) de la LMC. C’est une thérapie ciblée de la LMC. ➔ Les thérapies ciblées sont des molécules qui agissent en bloquant leur cible comme un récepteur sur son ligand mais d’une facon permanente irréversible et qui n’active pas la tumeur. 12  Dans le schéma, l’imatinib est venu bloquer le récepteur sur la protéine de BCR-ABL au lieu que l’ATP vienne s’y attacher et activer la tumeur. S’il y a une translocation ou mutation de la séquence qui code pour le locus de TKI (TKI selected region) la personne développe une résistance au traitement et donc la thérapie ciblée pour le locus initial ne marche plus. On développe alors une nouvelle génération de thérapie ciblée qui est compatible au nouveau récepteur muté. Chaque fois qu’il y a une nouvelle mutation ils inventent une nouvelle génération de thérapie ciblée qui bloque le récepteur nouvellement formé. Donc les cellules évoluent et les selected regions des molécules thérapeutiques subissent des mutations, d’où la résistance therapeutique. Ici dans le schéma, on peut voir comment le ligand imatinib est compatible à son récepteur qui est le TKI selected region sur la molécule BCR-ABL. Après mutation, l’imatinib n’est plus spécifique à son récepteur d’où la résistance. On développe alors une nouvelle molécule qui est spécifique au nouveau récepteur muté (ici, la dasatinib , nouvelle génération de traitement, est compatible au nouveau locus BCR-ABL muté) 3- Les étapes clés du traitement de LMC: (déjà expliqué mais à lire) - On commence par un traitement à réponse hématologique détectée par les tests qualitatifs (comme déjà dit, la quantité de cellules n’est pas importante à savoir ici, on a déjà un nombre de cellules qui est huge). Réponse hématologique = La formule numération est devenu normale. - Puis on continue par une réponse cytogénétique. Ici, les tests qualitatifs paraissent normaux, on utilise alors la RT-PCR. 13  Reponse cytogenetique= le caryotype devient normal (on ne voit plus de ch de philadelphie) - Le caryotype est normal mais microscopiquement on a encore un MRD (minimal residual disease= une petite quantité de cellules cancéreuses) d’où l’importance de faire RT PCR et suivre les réponses moléculaires - Puis on continue par une réponse moléculaire : ici on peut arrêter le traitement si on ne trouve plus rien et on peut confirmer que le patient est en rémission complète. Réponse moléculaire= plus de mutations BCR-ABL détectés C’est une explication du mécanisme de résistance aux thérapies ciblées : Le slide n’a pas été lu NB : Parfois on doit répéter l’analyse pour rechercher les nouvelles mutations. Schéma montrant l’effet de l’imatinib sur la LMC en phase chronique, accélérée et aigue (phase blastique, leucémie aigue). L’effet n’est pas le même dans les 3 phases. G. Option de traitement pour les LMC résistantes 1- Augmentation de la dose d’imatinib : ce n’est plus un choix utilisé maintenant parce qu’il y a eu développement de plusieurs générations de traitement qui sont beaucoup plus efficace que d’escalader la dose 2- Inhibiteurs de tyrosine kinase de 2e génération, ou 3e génération également 3- Greffe de moelle osseuse 4- Participation aux essais cliniques (ne nous importe pas) (Les autres slides d’explication n’ont pas été lu) 14 III. Polycythémie vraie ou polycythemia vera (PV) 1- Definition: Une hématocrite > 48% (♀) ou 52% (♂) constitue une polycythémie : Hb > 16,5 g/dL (♀) ou > 18,5 g/dL (♂) augmente la suspicion de polycythémie La polycythémie absolue est caractérisée par une augmentation de la masse des GR. ➔Hématocrite élevée, Hémoglobine élevée, masse des GR élevée 2- Les causes de PV : 5 causes communes comprennent : 1- Polycythémie primaire 2- Hypoxie: ex : quelqu’un vivant dans la montagne ou le niveau d’oxygène est diminué (j’ai besoin de plus de GR pour délivrer la même quantité d’O2 aux tissus) 3- Carboxyhémoglobinémie : ex : chez les tabagiques 4- Syndrome de Cushing ou corticostéroïdes 5- Tumeurs sécrétant de l’érythropoïétine : ex: carcinome à cellules rénales 3- La polycythémie relative et ses causes La polycythémie relative est caractérisée par une diminution du volume plasmatique. 2 causes communes : o Déshydratation (due au vomissement, diarrhée, transpiration excessive, ou diurétiques) Peut diminuer le volume plasmatique, entraînant une polycythémie relative. o Érythrocytose de stress (polycythémie de Gaisböck) résulte en fait de la contraction du volume plasmatique et est donc un terme impropre. Ce trouble bénin est observé le plus souvent chez les hommes hypertendus et obèses. 4- Différencier entre une polycythémie absolue et relative Dosage de la masse des globules rouges : o Utilisé pour distinguer une polycythémie absolue d’une polycythémie relative. Ne sous-classe pas les polycythémie absolues 5- Symptomes de PV primaire Plaintes non spécifiques : céphalée, faiblesse, vertige, et transpiration excessive Prurit, surtout après un bain ou une douche tiède Érythromyalgie, douleur brûlante dans les pieds ou les mains accompagnée d’érythème, de pâleur ou de cyanose, douleur fortuite non spécifique Symptômes liés à une thrombose artérielle ou veineuse (AVC, infarctus du myocarde, TVP, syndrome de Budd-Chiari ou autre thrombose veineuse portale) Signes : Pléthore faciale (cyanose rougeâtre) Splénomégalie Hépatomégalie 15  Arthrite goutteuse et tophus 6- Critères diagnostics de PV: Question d’examen Critères Majeurs - Masse élevée de GR: o >36 mL/kg chez les hommes o >32 mL/kg chez les femmes - SpO2 > 92% (par le gaz du sang) - Splénomégalie Critères Mineurs Plaquettes > 400 000/μL GB > 12 000 Score LAP élevé (>100) Vitamine B12 sérique > 900 pg/mL ou capacité de liaison de la vitamine B12 sérique non liée >2 200 pg/mL  Tous les 3 critères majeurs OU  Les 2 premiers critères majeurs et n’importe quels 2 critères mineurs 7- Critères diagnostics pour la PV primaire : Critères majeurs 1) Hb > 18,5 g/dL (♂) ou 16,5 g/dL (♀) ou Hb ou Ht > 99% ou Hb > 17 g/dL (♂) ou 15 g/dL (♀) et une augmentation documentée de 2 g/dL ou Masse des GR > 25% de la moyenne normale 2) Présence de JAK2 V617F ou mutation similaire Critères mineurs 1) Expansion trilignée de la moelle osseuse 2) Taux d’EPO inférieur à la normale 3) Croissance endogène de colonies érythroïdes → 2 critères majeurs OU → Premier critère majeur et 2 critères mineurs 8- Résultats et traitement: A) Les résultats de survie dans le PV sont affectés par : 1- Hyperviscosité et séquelles ischémiques associées (DVT) 2- Thromboses, indépendamment de l’hyperviscosité 3- Transformation en myélofibrose ou LAM (~3-10%) ➔ c’est important puisque dans ce cas PV est un type de néoplasie myéloproliférative qui peut se transformer en myélofibrose ou leucémie aigue, pour cela c’est important de traiter les patients 16  sinon il peut y avoir une aggravation et une transformation (en myélofibrose ou leucémie aigue) B) Options thérapeutiques: Risque bas➔ Phlébotomie Avec surveillance surtout À une Ht de < 45 chez ♂ et < 42 chez ♀ + Aspirin à basse dose (81 mg/j) diminue le risque dee thrombose Apres 2-3 phlébotomies on passe au risque élevé et on considère d’autres moyens thérapeutiques. (puisque si on continue avec les phlebotomie il y a risque de fibrose) Risque élevé➔ Phlébotomie + Acide acétylsalicylique + Hydroxyurée Risque élevé de thrombose : Âge > 70 ans Thrombose précédente Plaquettes > 1 500 000/μL FDR cardiovasculaires 9- Physiopathologie: (ce n’est pas important) Il a juste mentionné que : dans le syndrome myéloprolifératif c’est une mutation JAK2 qui est à l’origine de la maladie Le traitement est donc un inhibiteur de JAK2. IV. Thrombocytémie essentielle (ET= essential thrombocytemia)= thrombocytose 1- Définition : est définie par un nombre de plaquettes > 450 000 cellules/μL 2- Étiologie : Primaire  Si la thrombocytose est causée par un SMP, les plaquettes sont souvent anormales et le patient peut être sujet à des saignements et à des caillots. Secondaire  Si la thrombocytose est secondaire à un autre trouble (réactionnelle), même les patients présentant un nombre de plaquettes extrêmement élevé (par exemple, > 1 000 000 cellules/μl) sont généralement asymptomatiques. NB : Dans la ET il y a en plus d’un excès de cellules un changement dans la fonction normale cellulaire Les étiologies secondaires: ✓ Tumeurs malignes ex: n’importe quel carcinome: carcinome à cellule rénale, carcinome endometrial… 17  ✓ Infections et troubles inflammatoires (ex : maladie de Crohn) (surtout chronique) ✓ Statut postchirurgical: toute la MO est stimulée à la production ✓ Troubles du tissu conjonctif : très fréquent. On peut voir une thrombocytopénie et/ou une thrombocytose ex: rhumatisme ✓ Anémie ferriprive ✓ Splénectomie : les cellules vieilles se détruisent dans la rate alors si celle-ci est retirée on aura libération des cellules présentes dans la rate d’où la fausse thrombocytose. ✓ Récupération de la moelle osseuse après un stress (chimiothérapie ou alcool) ✓ Thrombocythémie essentielle 3- Présentation clinique: Asymptomatique (~ 30-50%). La plupart des cas ont été découvert fortuitement. Les autres ont été découverts suite à la mutation JAK2 Des symptômes vasomoteurs comprenant a. Céphalée b. Syncope c. Douleur thoracique atypique d. Paresthésie acrale e. Livédo réticulé f. Érythromélalgie Une thrombose et une hémorragie surviennent à des degrés divers chez 5 à 25% des patients Satiété précoce et ballonnement abdominal dus à une splénomégalie JAK 2+ (V617F) chez environ 50% des patients Remarque importante: Quelle est la difference entre la mutation JAK2 et la mutation BCR- ABL du ch22 de Philadelphie: La mutation BCR-ABL est pathognomonique de LMC. Alors que la mutation JAK2 n’est pas pathognomonique de SMP. Elle n’est pas spécifique. On peut avoir des cas des syndrome myeloprolif. avec un JAK2 négatif. 4- Résultats: - La plupart des patients atteints de TE bénéficient d’une espérance de vie normale, le outcome est bien, très peu de complications. - Comme la PV, les risques majeurs sont secondaires à la thrombose et la transformation de la maladie : o Risques cumulatifs sur 15 ans : Thrombose – risque 17% Évolution clonale soit en myélofibrose (4%), soit en LAM (2%) - Risque élevé de thrombose : a. Âge ≥ 60 ans b. Thrombose précédente 18  c. Long-term exposure to a plt count of > 1,000,000 5- Traitement: (il a dit qu’on doit mémoriser ça, c’est important de différencier et savoir les critères du risque bas et élevé) - Risque bas : on ne donne pas un traitement préventif. Seulement en cas de symptômes, on traite ces symptômes. - Risque élevé : chez ces patients déjà la paroi des vaisseaux est differente (plus vieille) et est plus à risque de thrombose. On a recours à un traitement préventif. En plus ces gens ne sont plus actifs, donc ça augmente le risque. - S’il y a un antécédent de thrombose, directement on a recours au traitement actif et on traite la thrombocytose V. Myélofibrose primitive: (Myélofibrose Idiopathique Chronique) 1- Signes et Symptômes : - Asymptomatique (15-30%) - Fatigue sévère - Splénomégalie - Hépatomégalie: (à peu près secondaire) - Fièvre et sueurs nocturnes Signes ou symptômes d’anémie ou de thrombopénie ▪ Des foyers d’hématopoïèse extramédullaire peuvent apparaître dans presque tous les organes ▪ Atteinte osseuse ou articulaire : à cause de l’accélération de l’hématopoïèse 2- Résultats de la NFS : 19  - Anémie (Hb < 10 g/dL chez 50% des patients) ; anisocytose, poïkilocytose, GR en forme de larme (dacrocytes), et GR nucléés (ne pas mémoriser les formes de GR retrouvées sur la lame, juste savoir qu’il existe des formes spécifiques de GR à rechercher pour le diagnostic de MP) - Leucoérythroblastose (présence accrue de cellules myéloïdes immatures et d’érythrocytes nucléés dans le sang circulant). - Les numérations de GB et de plaquettes sont variables (allant de faible à élevée) avec une augmentation des cellules précurseurs CD34+ circulantes - La biopsie de la moelle osseuse montre une fibrose accrue (fibres de réticuline ou collagène mature): it is a must, si on ne trouve pas de fibrose dans la moelle on ne peut pas poser le diagnostic de myélofibrose spécifique. + - JAK2 (V617F) dans environs 50% des cas: ce n’est pas pathognomonique Ex: si on a une Splénomégalie: ça peut être une myélofibrose comme ça peut être LMC. Si on retrouve BCR-ABL sur ch22 de Philadelphie on confirme le diagnostic de LMC (puisque BCR-ABL est pathognomonique pas comme JAK2 qui est retrouvée dans beaucoup de maladies) 3- Critères diagnostiques de MFP Critères diagnostiques de l’OMS 2008 pour la myélofibrose primitive : Question d’examen: ❖ Critères majeurs : 1. Prolifération mégacaryocytaire + atypie avec fibrose de réticuline ou de collagène. En l’absence de fibrose, l’expansion mégacaryocytaire doit être associée à une augmentation de la cellularité de la moelle osseuse 2. Ne répond pas aux critères de l’OMS pour la LMC, la PV, le SMD ou d’autres néoplasmes myéloïdes 3. Démonstration de la mutation JAK2 V617F ou d’un autre marqueur clonal OU aucune autre preuve d’une fibrose médullaire réactionnelle ❖ Critères mineurs : ▪ Leuco-érythroblastose (GR et GB immatures dans le sang périphérique) ▪ LDH augmentée ▪ Anémie ▪ Splénomégalie Diagnostic de MFP Tous les 3 critères majeurs+ 2 critères mineurs 4- Résultats : C’est une maladie grave et agressive. Dans certains cas, si traités par l’inhibiteur JAK2, aboutissent à de bons résultats. - Au fur et à mesure que la fibrose progresse, les cytopénies s’aggravent, entraînant une dépendance à la transfusion 20  o Les symptômes liés à l’augmentation de l’hématopoïèse extramédullaire (aggravation de la splénomégalie et des symptômes B) sont également fréquemment identifiés - Les patients se transforment rarement en leucémie aiguë (~ 4%) (ils meurent avant la transformation. Dans PV et ET le patient à une longue durée de vie, dans ce cas non) o L’évolution clonale était courante chez ces patients o Certaines preuves montrent que dans tous les NMP, les cas de leucémie aiguë JAK2 (-) - Découlent d’un NMP JAK+, ce qui laisse supposer qu’il existe d’autres changements génétiques qui initient et/ou propagent ces maladies - Malgré l’absence de transformation en leucémie, le taux de survie à 3 ans est d’environ 52% (taux de survie bas) 5- Score d’evaluation des risques dans MFP: (Il n’a rien lu du tableau) C’est important selon les FDR, la survie médiane et le score de discuter les différentes modalités thérapeutiques pour choisir l’option la plus convenable 6- Le traitement : La stratification des risques est essentielle pour décider des options thérapeutiques ‘Risque bas’ sans symptômes Gestion expectative Ici juste traiter les symptômes ‘Risque bas’ avec symptômes Hydroxyurée Androgènes et corticostéroïdes Splénectomie si hématopoïèse médullaire adéquate Irradiation splénique Thalidomide ou lénalidomide 21 Avant on avait recours à ces traitements de nos jours on donne anti JAK2 pure qui cible la driver mutation (donc on utilise la thérapie ciblée) ‘Risk élevé’ et âge < 55 ans Envisager une greffe de moelle osseuse allogénique d’intensité réduite VI. QUIZ: ❖ Cas 1: Une femme de 42 ans sans antécédents médicaux s’est présentée chez son médecin généraliste pour un examen annuel de maintien de la santé. L’examen physique était normal Une NFS a été réalisée et a révélé : - GB : 14,2 (différentielle normale) - Hb : 13,5 - Plaquettes : 752 000 Les analyses de fer sont normales et il n’y a eu aucune preuve d’inflammation lors de l’anamnèse ou de l’examen. Il n’y a pas eu d’antécédents d’infections récurrentes ou de maladies du tissu conjonctif. Des analyses sanguines supplémentaires n’ont démontré aucune preuve de la mutation JAK2 V617F par séquençage génétique. Des analyses supplémentaires de son sang périphérique ont montré une RT-PCR négative pour les produits des gènes BCR-ABL p210 et p190. L’analyse FISH du sang périphérique pour la translocation BCR-ABL était positive dans 72% des cellules. Des analyses répétées ont confirmé les deux résultats. I- Son diagnostic est : A) Polycythémie Vraie (PV) B) Thrombocythémie Essentielle (TE) C) Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) D) Thrombocytose Réactionnelle E) Pas sûr – besoin de plus de données Non commentée 22  ❖ Cas 2: Une femme de 34 ans se présente pour son examen annuel de maintien de la santé et une NFS révèle : - GB : 11,2 - Hb : 17,1 - Plaquettes : 390 000 Du sang périphérique a été envoyé pour évaluer la mutation JAK2 et était (-). II- Quelle est l’étape suivante la plus appropriée dans l’évaluation du patient ? A) Biopsie de moelle osseuse pour évaluer un SMP B) Répéter la NFS dans 3 mois C) Répéter le test JAK2 pour garantir l’exactitude du laboratoire D) Test de masse des GR pour déterminer une érythrocytose primaire ou secondaire E) Orientation vers l’hématologie La patiente a subi un test de masse des GR qui a démontré une véritable érythrocytose (augmentation de la masse de GR). Après un interrogatoire plus approfondi, elle déclare qu’elle a déjà été traitée par phlébotomie pour l’hémoglobine élevée et qu’elle s’est sentie horrible pendant 3 à 4 semaines. Elle indique également que son frère souffre d’une maladie similaire à celle de sa mère et de la sœur de sa mère, mais personne n’a pu en trouver la cause. III- Quelle est la prochaine étape la plus appropriée dans la prise en charge de ce patient ? A) Répéter la phlébotomie, mais ne prendre que 250 mL/séance B) Commencer le traitement avec de l’aspirine à faible dose (81 mg/jour) et de l’hydroxyurée C) Répéter la phlébotomie, mais ne prendre que 250 mL/séance et traiter également avec de l’aspirine à faible dose (81 mg/jour) D) Évaluer une cause héréditaire de polycythémie - Dans ce cas ce n’est pas une maladie curable donc on a recours aux traitements des symptômes. (No cure, we cure the symptoms) NB : On ne doit pas faire plus que 2-3 phlebotomies puisqu’en faisant la phlébotomie on diminue le nombre de cellules alors on pousse la moelle a surtravailler pour regénerer ces cellules d’ou le risque de fibrose élevé. NB : La phlébotomie est un traitement de symptomes puisqu’elle diminue le nombre de cellules qui cause ces symptomes (l’exces de GR qui cause la migraine par exemple). 23