Leucemie Acute PDF

ISTITUTO DI EMATOLOGIA E ONCOLOGIA MEDICA “L. E A. SERÀGNOLI” SCUOLA DI MEDICINA E CHIRURGIA Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Lezioni di EMATOLOGIA LEUCEMIE ACUTE Fausto Castagnetti GENERALITÀ (1) Le leucemie sono...

ISTITUTO DI EMATOLOGIA E ONCOLOGIA MEDICA “L. E A. SERÀGNOLI” SCUOLA DI MEDICINA E CHIRURGIA Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Lezioni di EMATOLOGIA LEUCEMIE ACUTE Fausto Castagnetti GENERALITÀ (1) Le leucemie sono malattie neoplastiche del sistema emopoietico, che si manifestano con il progressivo accumulo di leucociti tumorali, morfologicamente, fenotipicamente e funzionalmente aberranti. midollo osseo → sangue periferico → organi linfoidi secondari → tessuti extramidollari Sono determinate da almeno una (o spesso più di una) alterazione genica che fa emergere un vantaggio selettivo a favore di una popolazione di cellule leucemiche (clonalità). Viene a crearsi una condizione di proliferazione non controllata (alterazioni in geni chiave per la progressione del ciclo cellulare e il controllo dell’apoptosi), in associazione ad un deficit della maturazione della cellula, che si ripercuote sulle sue funzioni. La leucocitosi e le alterazioni della formula leucocitaria sono indizi evidenti di malattia, ma possono esservi anche casi in cui la leucocitosi può mancare (globuli bianchi normali o leucopenia); possono associarsi alterazioni anche a livello della serie eritroide (anemia) o megacariocitaria (piastrinopenia). GENERALITÀ (2) L’esame emocromocitometrico è sempre l’esame di partenza, da associare ad una valutazione clinica, ma non è – da solo – elemento sufficiente per porre diagnosi. Le alterazioni numeriche delle sotto-popolazioni leucocitarie evidenziate tramite formula elettronica devono essere sempre verificate morfologicamente attraverso l’osservazione microscopica dello striscio di sangue periferico (formula leucocitaria ottica). Aspetti da porre in diagnosi differenziale immediata: – leucocitosi reattiva (reazione leucemoide): patologie infettive e flogistiche acute, emorragia acuta, terapia steroidea cronica; frequente rilascio nel circolo ematico di precursori granulati della mielopoiesi e di eritroblasti (left shift; mancanza di mieloblasti; hiatus leucaemicus assente); – linfocitosi: malattie virali, malattie autoimmuni; possibile presenza di elementi morfologicamente aberranti ma non clonali; – monocitosi: infezioni croniche, malattie autoimmuni, sarcoidosi; deve sempre essere verificata al microscopio ottico (caratteri di atipia dei monociti), poiché il contatore automatico può riconoscere come monociti alcune cellule blastiche (blasti indifferenziati e monocitoidi); – pancitopenia: deficit di vitamine emoattive, farmaci mielotossici, esposizione a radiazioni ionizzanti, infezioni virali, sostituzione midollare da patologia neoplastica, aplasia midollare. CLASSIFICAZIONE Criterio fenotipico: – leucemie linfoidi: il clone neoplastico è rappresentato da cellule commissionate per la linfopoiesi (indipendentemente dal grado di maturazione più o meno avanzato o dal passaggio attraverso gli organi linfoidi); – leucemie mieloidi (non linfoidi): il clone neoplastico è rappresentato da cellule commissionate per la mielopoiesi, nei differenti gradi di maturazione. Criterio clinico: leucemie acute: – malattie della cellula staminale emopoietica, mieloide o linfoide; – malattie in cui è presente un marcato deficit differenziativo oltre ad un deficit maturativo e in cui appaiono marcati gli aspetti iperproliferativi; – malattie ad esordio clinicamente brusco, sintomatico, la cui sopravvivenza “spontanea” (storia naturale) si misura in giorni, settimane o mesi; – richiedono terapia immediata. leucemie croniche: – malattie della cellula mieloide o linfoide commissionata e in parte già differenziata; – malattie in cui prevale il deficit maturativo rispetto al deficit differenziativo; – malattie ad esordio insidioso e clinicamente indolente, spesso asintomatico, la cui sopravvivenza “spontanea” si misura in anni; – non richiedono terapia immediata; il trattamento può essere procrastinato o può non essere affatto necessario. LEUCEMIE ACUTE (1) Si caratterizzano per l’accumulo di leucociti neoplastici immaturi, poco o affatto differenziati (blasti), nel midollo osseo ed eventualmente nel sangue periferico (“sangue bianco”). Le cellule neoplastiche possono disseminarsi ai tessuti extraematici, segnatamente al tessuto linfoide e ai tessuti extralinfatici. L’invasione da parte delle cellule blastiche del normale tessuto emopoietico midollare comporta un’alterazione nella produzione degli elementi figurati maturi, che si esplica con un quadro di insufficienza midollare ingravescente e spesso già evidente alla diagnosi: → Anemia, infezioni, emorragie L’infiltrazione tissutale extramidollare ed extraematica può comportare la presenza di segni e sintomi di tipo “tumorale” (tumefazioni linfoghiandolari, epatosplenomegalia, compressione di organi limitrofi alla massa neoplastica, leucostasi, dolore neoplastico). La liberazione di citochine o di altri mediatori può causare sintomi generali come febbre, dolori osteo-articolari, calo ponderale, sudorazioni LEUCEMIE ACUTE (2) 9_9 CLASSIFICAZIONE ED ESORDIO Mieloidi (mieloblastiche) – primitive o de novo; – secondarie a sindromi mieloproliferative subacute (sindromi mielodisplastiche) o a sindromi mieloproliferative croniche (leucemia mieloide cronica, mielofibrosi idiopatica, policitemia vera, trombocitemia essenziale); – secondarie a precedente terapia mielotossica (antiblastica) LEUCEMIE ACUTE o a precedente radioterapia (attraverso lo sviluppo di una sindrome mielodisplastica secondaria). Linfoidi (linfoblastiche) EZIOLOGIA Predisposizione genetica. Sono stati descritti numerosi casi di leucemia acuta nell’ambito delle stesse famiglie, talvolta con elevata concordanza in termini di specifici sottotipi citologico-clinici, suggerendo una possibile ereditabilità ad elevata penetranza di mutazioni in geni chiave per la leucemogenesi. – aumentata incidenza di almeno tre volte nei parenti di primo grado di pazienti affetti, rispetto alla popolazione generale; – i gemelli monozigoti hanno un’elevata percentuale di concordanza per le forme leucemiche dell’età infantile – aumentata incidenza di leucemie acute anche in relazione a specifiche sindromi congenite: nella sindrome di Down, l’incidenza di forme leucemiche prima dei 4-5 anni è almeno 150 volte superiore rispetto alla popolazione generale. Agenti ambientali. L’esposizione alle radiazioni ionizzanti e a certi agenti chimici è correlata ad un maggior rischio di sviluppo di una leucemia acuta. – i sopravvissuti alle esplosioni atomiche di Hiroshima e Nagasaki hanno mostrato un’incidenza di leucemie acute e leucemia mieloide cronica almeno 30 volte superiore rispetto alla popolazione non esposta; – tra gli agenti chimici ritenuti responsabili della leucemogenesi, il ruolo principale è senza dubbio rivestito dal benzene. Agenti chemioterapici. Un aumento del rischio di incidenza di leucemie acute è stato descritto nei pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia antiblastica per una neoplasia maligna. CLINICA D’ESORDIO I segni e i sintomi di esordio di una leucemia acuta sono aspecifici, correlabili ad una riduzione della produzione e della maturazione delle normali cellule del sangue, come conseguenza di un’infiltrazione midollare da parte delle cellule blastiche; altri segni e sintomi sono invece secondari all’invasione di altri organi da arte delle stesse cellule leucemiche. La sintomatologia d’esordio può essere di tipo simil-influenzale, con astenia e malessere generale, oppure caratterizzarsi per un episodio infettivo maggiore, a livello cutaneo, parenchimale polmonare o profondo, ovvero per il manifestarsi di una sindrome emorragica mucosa o cutanea importante. In circa il 25% dei pazienti possono comparire dolori ossei e articolari diffusi, che coinvolgono le ossa lunghe, le coste e lo sterno, diretta conseguenza dell’espansione del volume intramidollare a carico del tessuto leucemico in rapida crescita, o della produzione di citochine. A livello obiettivo, divengono evidenti i segni correlati alla citopenia: pallore di cute e mucose, tachicardia e sindrome circolatoria iperdinamica in ragione dell’anemia; petecchie ed ecchimosi diffuse, spesso in associazione a gengivorragia, epistassi o ritardata rimarginazione delle ferite, sono aspetti caratteristici della trombocitopenia. ANEMIA CLINICA EMORRAGICA 8_19 8_20a 6_4 INFEZIONI (I) 8_8a Staphylococcus aureus (a) 'infezione dell’orbita e del tessuto circostante (b) ulcera necrotica eritematosa della cute INFEZIONI (II) 8_16a (a) lesione da HSV del labbro superiore; (b) placca da Candida Albicans nel palato molle. MANIFESTAZIONI D’ORGANO (1) L’interessamento linfonodale è praticamente una costante nella presentazione clinica della leucemia acuta linfoblastica, mentre è raro ed occasionale nelle leucemie acute mieloidi. La linfoadenopatia è diffusa, consistente in linfoghiandole non dolenti e mobili sui piani sottostanti, con struttura istologica completamente sovvertita dalla presenza dei linfoblasti. L’epatosplenomegalia è clinicamente evidente fin dall’esordio nella maggior parte delle leucemie acute linfoblastiche; più rara invece nelle forme mieloblastiche (segnatamente di citotipo mielo-monoblastico). – L’ingrandimento diffuso dei parenchimi è secondario all’infiltrazione da parte dei linfoblasti, con sovvertimento della normale architettura degli organi coinvolti: a livello splenico, viene persa la distinzione morfologica tra polpa rossa e polpa bianca, mentre a livello epatico diviene evidente l’infiltrazione blastica degli spazi portali. – L’insufficienza epatica severa è rarissima; solo in alcuni casi può essere documentata una lieve alterazione della protidosintesi o dei livelli sierici di transaminasi. Interessamento testicolare: evenienza alquanto rara, anche se un’infiltrazione microscopica può essere documentata fin nel 25% dei pazienti maschi affetti da leucemia acuta linfoblastica. Si appalesa con una tumefazione indolente, generalmente unilaterale, pur essendo elevato il rischio di diffusione controlaterale dell’infiltrato. MANIFESTAZIONI D’ORGANO (2) Sintomi polmonari: reperto frequente nel paziente leucemico acuto, riconducibili sia all’anemia di acuta insorgenza, sia al danno parenchimale polmonare causato direttamente o per via indiretta dalla presenza della malattia ematologica: – infezioni polmonari; – emorragie acute intra-alveolari; – leucostasi polmonare (iperleucocitosi all’esordio, > 50.000 blasti/mmc). Ipertrofia gengivale diffusa: caratteristica delle leucemie acute mieloidi, prevalentemente di citotipo mielo-monoblastico. Enterocolite necrotizzante fulminante: coinvolge il 10% circa dei pazienti in terapia, riconoscendo un’eziopatogenesi multifattoriale, correlata al danno della mucosa direttamente causato dalla terapia antiblastica, all’aumentata permeabilità della parete intestinale ai patogeni locali ed opportunisti e alla neutropenia (primitiva o iatrogena). MANIFESTAZIONI D’ORGANO (3) 8_5f25 Le localizzazioni al sistema nervoso centrale si realizzano sia attraverso una diffusione ematogena della malattia attraverso le cellule leucemiche circolanti, sia attraverso la diffusione per contiguità a partire dal tessuto osteomidollare cranio-spinale. Le meningi rappresentano la primaria sede in cui la malattia si localizza, ma altre localizzazioni possono essere riscontrate a livello del parenchima cerebrale e del midollo spinale. La clinica è generalmente caratterizzata da: – segni e sintomi di ipertensione endocranica: cefalea, nausea o vomito, tendenza all’assopimento, irritabilità, papilledema, rigidità nucale; – interessamento dei nervi cranici, e più specificamente del VII, III, IV e VI paio; il deficit funzionale di uno o più nervi cranici può apparire come unico aspetto riferibile alla presenza di un tessuto leucemico extramidollare. La puntura lombare è la metodica attraverso cui viene posta diagnosi di interessamento leucemico del sistema nervoso centrale (esame morfologico e fisico-chimico). MANIFESTAZIONI INFETTIVE Il paziente leucemico acuto mostra un aumentato rischio infettivo, a causa della severa neutropenia, sia all’esordio della malattia in ragione della quota blastica midollare sostitutiva e circolante, sia durante trattamento antiblastico come conseguenza della mieloablazione. – infezioni di cavo orale e prime vie digestive: stomatite da lieviti del genere Candida; stomatiti erpetiche (herpes simplex); – infezioni dell’ orifizio anale e della cute periano-perineale: sostenute prevalentemente da Gram-negativi, con possibile evoluzione verso forme ascessuali; – infezioni delle vie aeree profonde, sostenute da batteri o miceti, con possibile evoluzione verso forme di insufficienza respiratoria acuta che necessitano di trattamento intensivo; – setticemia e quadri settici. È fondamentale prendere in considerazione un’adeguata terapia antibiotica ad ampio spettro ed un eventuale trattamento antimicotico nel paziente febbrile, ed impostare una profilassi antibatterica e antimicotica prima ancora che la febbre sopraggiunga. DIAGNOSI (1) Il sospetto clinico deve essere sempre corroborato dall’indagine emocromocitometrica e dall’osservazione al microscopio di uno striscio di sangue periferico. L’inquadramento iniziale serve ad indagare: – la presenza di leucocitosi o leucopenia e la presenza delle cellule immature (blasti) in circolo; per definizione, nelle leucemie acute la percentuale delle cellule blastiche nel sangue periferico deve essere superiore al 20% dei leucociti (in alternativa, > 20% della cellularità midollare); – l’entità dell’anemia e della piastrinopenia all’esordio, parametri necessari per valutare l’eventuale fabbisogno trasfusionale del paziente; – la natura delle cellule blastiche circolanti, ponendo la distinzione tra leucemie acuta mieloblastica o linfoblastica (morfologia, dimensioni, grado di maturazione delle cellule blastiche). La valutazione citologica delle cellule blastiche ottenuta da mieloaspirato e l’esame istologico di un campione di tessuto midollare ottenuto mediante biopsia osteomidollare sono successivamente necessari per: – confermare la diagnosi ed ottenere informazioni più accurate circa la natura degli elementi blastici (presenza di granulazioni, basofilia del citoplasma, caratteristiche del nucleo e della cromatina, vacuolizzazioni), nell’ambito del contesto emopoietico residuo (entità del residuo fisiologico, megacariocitopoiesi, maturazione eritropoietica, note displastiche); – monitorare la risposta alla terapia, per mezzo di valutazioni seriate in diversi momenti del trattamento. DIAGNOSI (2) Il sangue midollare ottenuto mediante mieloaspirato costituisce il materiale su cui eseguire ulteriori valutazioni: – tipizzazione delle cellule blastiche (immunofenotipo): determinazione citofluorimetrica con anticorpi monoclonali delle molecole di membrana caratteristiche della linea mieloide o linfoide (clusters of differentiation); – citogenetica (mediante bandeggio effettuato su cromosomi da piastre metafasiche o ibridazione in situ): ha rilevanza diagnostica e prognostica nella valutazione d’esordio ed una valenza di monitoraggio dell’andamento della terapia, in termini di risposta al trattamento e determinazione della malattia minima residua, quando alla diagnosi sia stato possibile identificare alterazioni specifiche del cariotipo; – biologia molecolare: l’individuazione di marcatori molecolari (mutazioni o aberrazioni dell’espressione di alcuni geni chiave) ha permesso di giungere ad una più puntuale definizione diagnostica e stratificazione prognostica dei pazienti con leucemia acuta all’esordio, in alcuni casi con impatto significativo sul successivo percorso terapeutico. LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE PATOGENESI Döhner H. N Engl J Med, 2015; 373: 1136-1152 CARATTERIZZAZIONE CITOGENETICA E MOLECOLARE (1) Indipendentemente dalle informazioni ottenute dalla valutazione morfologica, lo studio citogenetico e molecolare – una volta esclusa la presenza di alterazioni peculiari – mantengono una validità fondamentale per mettere in luce ulteriori fattori prognostici. La prognosi delle leucemie acute mieloidi dipende cioè in larga misura da fattori genetico-molecolari, sia in termini di risposta al trattamento, sia di durata della remissione. La messa in luce di un’alterazione del cariotipo o di un’anomalia molecolare consente inoltre di disporre di markers affidabili di monitoraggio della taglia di malattia nel corso del trattamento e di valutazione di malattia minima residua. CARATTERIZZAZIONE CITOGENETICA E MOLECOLARE (2) Döhner H. Blood, 2017; 129: 424-447 CLASSIFICAZIONE Döhner H. Blood, 2022; 140: 1345-1377 — Arber DA. Blood, 2022; 140: 1200-1228 — Khoury JD. Leukemia, 2022; 36: 1703-1719 ASPETTI PROGNOSTICI (1) Döhner H. Blood, 2022; 140: 1345-1377 Papaemmanuil E. N Engl J Med, 2016; 374: 2209-2221 ASPETTI PROGNOSTICI (2) Döhner H. Blood, 2022; 140: 1345-1377 Papaemmanuil E. N Engl J Med, 2016; 374: 2209-2221 ASPETTI PROGNOSTICI (3) Döhner H. Blood, 2022; 140: 1345-1377 Papaemmanuil E. N Engl J Med, 2016; 374: 2209-2221 ASPETTI PROGNOSTICI (4) Döhner H. Blood, 2022; 140: 1345-1377 Papaemmanuil E. N Engl J Med, 2016; 374: 2209-2221 LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI con alterazioni ricorrenti Peculiarità Clinico-morfologiche Prognostiche Terapeutiche Gruppo introdotto nella classificazione delle leucemie acute mieloidi (WHO 2008), successivamente confermato con aggiornamenti (WHO 2016-2022). Sono leucemie specificamente caratterizzate dalla presenza di una alterazione citogenetica e/o biologica specifica, che consente: – il monitoraggio citogenetico/molecolare nel corso della terapia; – la valutazione della malattia minima residua. Sono caratterizzate da peculiarità cliniche (es. coagulopatia nella leucemia acuta promielocitica), prognostiche, terapeutiche (es. risparmio del trapianto allogenico nelle forme a migliore prognosi; impiego di ATRA/As2O3). Döhner H. Blood, 2022; 140: 1345-1377 — Arber DA. Blood, 2022; 140: 1200-1228 — Khoury JD. Leukemia, 2022; 36: 1703-1719 LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA (1) LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA (2) È un’entità peculiare sia dal punto di vista morfologico sia citogenetico, che tipicamente affligge giovani adulti. – L’esordio si caratterizza per leucopenia (3.000-15.000 leucociti/mmc) e piastrinopenia; forme varianti (ipogranulari) possono esibire iperleucocitosi, meningosi, leucostasi o emorragia alveolare. – Frequenti le alterazioni coagulative all’esordio (80-90% dei casi), tra cui un aumentato tempo di protrombina e di tromboplastina parziale, aumentate concentrazioni di prodotti di degradazione del fibrinogeno (tra cui il D-dimero) ed ipofibrinogenemia. La sintomatologia emorragica è muco-cutanea, grossolana ed evidente, spesso esacerbata dalla terapia citotossica che favorisce il differenziamento dei promielociti. La traslocazione t(15;17)(q22;q21), che determina la fusione del gene RARA, mappato sul cromosoma 17, con il gene PML, mappato sul cromosoma 15, rappresenta l’evento patogenetico principale e si riscontra nell’85% dei casi circa. LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA (3) Coagulopatia: paracoagulazione e diatesi emorragica tPA plasmin thrombosis coagulation factors consumption Breen KA. Br J Haematol, 2012; 156: 24-36 LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA (4) La proteina codificata dal gene RARA appartiene alla famiglia dei recettori nucleari per gli ormoni steroidei. In condizioni fisiologiche, la proteina dimerizza e si lega a specifiche sequenze del DNA con funzione di promotore (retinoic acid response elements) e, in presenza di acido retinoico, regola l’espressione di molecole differenzianti. Il prodotto di fusione PML/RARA ha un’aumentata capacità di legarsi al DNA rispetto alla sola proteina RARA, inibendo fortemente la trascrizione e l’espressione dei geni differenzianti. L’acido tutto-trans retinoico è in grado di ripristinare l’attività trascrizionale inibita dalla molecola di fusione PML/RARA, favorendo il differenziamento delle cellule leucemiche e la maturazione dei promielociti in granulociti neutrofili, consentendo tassi di risposta completa elevati LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA (4) LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA (5) Sopravvivenza globale: ATRA +Chemioterapia vs ATRA + ATO