Bendroji farmakologija. Vaistų sąveika PDF

Bendroji farmakologija. Vaistų farmakokinetika ir farmakodinamika. Vaistų sąveika. FARMAKOLOGIJA – mokslas, tiriantis vaistų poveikį gyvų sistemų funkcijoms (vaistų ir organizmo tarpusavio są veiką ). Bendroji farmakologija - nagrinėja pagrindinius bendrus vaistų poveikio organizmui de...

Bendroji farmakologija. Vaistų farmakokinetika ir farmakodinamika. Vaistų sąveika. FARMAKOLOGIJA – mokslas, tiriantis vaistų poveikį gyvų sistemų funkcijoms (vaistų ir organizmo tarpusavio są veiką ). Bendroji farmakologija - nagrinėja pagrindinius bendrus vaistų poveikio organizmui dėsningumus, būdingus visiems vaistams  farmakodinamika – vaisto sukelti pokyčiai organizme (ką ir kokiu veikimo mechanizmu?)  farmakokinetika – ką organizmas daro su vaistu? (vaisto patekimas, pasiskirstymas, pašalinimas). Specialioji farmakologija nagrinėja vaistus ir jų grupių tarpusavio są veiką bei jų veikimą atskiriems organams ar organų grupėms. Farmakokinetika Nagrinėja vaisto kiekybinius ir kokybinius koncentracijos pokyčius jam judant per organizmą. Vaisto farmakokinetika gali būt išskaidyta į keturis procesus: ABSORBCIJA -> PASISKIRSTYMAS -> METABOLIZMAS -> EKSKRECIJA. Vartojimo būdai: 1. ENTERINIS – vaistai patenka į virškinamą jį traktą :  Per os (tabletė suyra, ištirpsta, vaisto molekulės rezorbuojasi, vaisto molekulės patenka į kraują )  Sublingvalinis/bukalinis  Rektalinis (žvakutės, klizmos) 2. PARENTERINIS – vaistai patenka į organizmą aplenkdami virškinamąjį traktą:  Injekcijos (po oda, į raumenis, į veną , intratekaliai, į serozines ertmes)  Vietinis (pro odą , į makštį )  Per kvėpavimo takus – inhaliacijos FK: Absorbcija (pagrindinis procesas) Vaisto absorbcija – tai procesas, kurio metu vaistas patenka iš vartojimo vietos (pvz., skrandžio, žarnyno ar raumenų ) į kraujotaką. Absorbcija vyksta dėl veiklių jų medžiagų judėjimo per biologines membranas, kol vaistas patenka į kraują ir pasiekia savo veikimo vietą. Faktoriai darantys į taką vaisto absorbcijai: Absorbcijos greitis ir apimtis priklauso nuo kelių faktorių : - Vaisto forma ir vartojimo būdas – pvz., tabletės absorbuojamos lėčiau nei intraveninės injekcijos. - Vaisto cheminės savybės – lipofiliniai (riebaluose tirpūs) vaistai geriau absorbuojasi nei hidrofiliniai. - Organizmo fiziologinės są lygos – pH, kraujo pritekėjimas, maistas virškinamajame trakte. Absorbcijos efektyvumas svarbus, nes jis lemia vaisto veiksmingumą ir tai, kaip greitai vaistas pasiekia terapinę koncentraciją organizme. Absorbcijos iš VT mechanizmai: Pasyvi difuzija – pagal koncentracijos gradientą (dauguma vaistų ) Palengvinta difuzija – spec. transmembraniniai nešikliai, energijos nereikalauja; Aktyvus transportas - reikalinga energija, nešikliai, vyksta prieš koncentracijos gradientą (AR, vitaminai) Endocitozė – suformuojama pūslelė (makromolekulės) Absorbciją veikiantys veiksniai: Vidaus organų kraujotaka:  Hipovolemija,↓AKS,↓kraujotaka žarnose, skrandyje Bendras paviršiaus plotas:  žarnų mikrogaureliai (atrofija, išnykimas) Motorika(kontakto trukmė):  Skrandžio motorika, gastrostazė  Viduriavimas  Valgymo į taka vaisto absorbcijai (maistas skrandyje) VAISTO IŠSITUŠTINIMĄ LEMIA: Skrandžio išsituštinimas  Nevalgius (20min.-2val.) ir povalgio (7-12 val.)  Skrandžio motorika (nevalgius ir po valgio) Dalelių dydis Judėjimas žarnynu  Plonoji žarna (apie3val.)  Storojižarna Geriamų vaistų absorbciją veikiantys veiksniai: Vaisto forma ir sudėtis  Tabletės dezintegracijos laikas  Ištirpimo laikas  tabletės ar kapsulės pagalbinės medžiagos  Stabilumas virškinimo trakte Kitos medžiagos virškinimo trakte  są veika su kitomis medžiagomis, jonais  maistas Paciento savybės  spindžio pH  skrandžio išsituštinimo laikas  tranzito žarnynu laikas  virškinimo trakto paviršiaus plotas  virškinimo trakto ligos  mezenterinė kraujotaka Vaisto farmakokinetinė charakteristika  vaisto metabolimas žarnų sienelėje  vaistus metabolizuojančios bakterijos Biologinis prieinamumas Bioprieinamumas – tai vaisto dalis, kuri patenka į sisteminę kraujotaką (%) Priklauso nuo: – Metabolizmo kepenyse – Farmacinė forma ir jos tirpumas – Absorbcija ir lokalus (prieš sisteminis) metabolizmas (degradacija) – Skrandžio pH (suirimas veikiant rūgščiai skrandyje) – Žarnos sienelės ir kepenų fermentų aktyvumas – Žarnyno motorika į veną – 100% per burną – 5-100% inhaliavimas – 5-100% į raumenis – 75-100% po oda – 75-100% per odą – 80-100% į tiesią ją žarną – 5-100% Plotas po kreive (AUC) Vaisto biologinį prieinamumą galima išreikšti grafiškai ir apskaičiuoti kiekybiškai. Kiti FK parametrai Cmax – maksimali vaisto koncentracija. T – laikas iki maksimalios max koncentracijos. T 1/2 - pusinės eliminacijos laikas Cmin – minimali koncentracija Stabilios vaisto koncentracijos kraujyje pusiausvyra (“steady state”) Vartojant vaistą pastoviai tam tikru režimu, kraujo plazmoje nusistovi pastovi koncentracija. Paprastai tam reikia penkių T 1/2. FK: Pasiskirstymas Pasiskirstymas – procesas, kai vaistas iš kraujo laikinai patenka į nelą stelinį skystį ir (arba) lą steles (difuzija, transportavimas). Pasiskirstymo greitis priklauso nuo:  Audinio kraujotakos intensyvumo  Kapiliarų laidumo (pvz. kepenys ir širdis)  Vaisto savybių (laisvo vaisto koncentracijos, vaisto pH, jonizacijos konstantos (pKa)  Prisijungimo prie baltymų (baltymų kiekio kraujyje) Pasiskirstymo tūris Pasiskirstymo tūris yra tūris, kuris teoriškai reikalingas sutalpinti visą plazmoje ištirpusį vaistą Pasiskirstymo tūris nustatomas: 𝑉 = 𝑉𝑎𝑖𝑠𝑡𝑜 𝑘𝑖𝑒𝑘𝑖𝑠 𝑜𝑟𝑔𝑎𝑛𝑖𝑧𝑚𝑒 / 𝐶 C – vaisto koncentracija kraujo plazmoje V – pasiskirstymo tūris Vaisto kiekis organizme – tai vaisto kiekis, kurį pacientas tūrėtų gauti suvartojus farmacinę formą Vaistų susijungimas su plazmos baltymais Kraujyje vaistai jungias su plazmos baltymais (albuminais); Farmakologiškai aktyvi – tik laisva frakcija, o susijungusi su baltymais frakcija yra “depo”; Esant hipoproteinemijai bus didesnė laisvo vaisto koncentracija plazmoje – stipresnis vaisto poveikis. Faktoriai lemiantys pasiskirstymo tūrį : 1. Lipofiliškumas/hidrofiliškumas 2. Jungimasis su plazmos baltymais/receptoriais FK: Metabolizmas Metabolizmas - procesas, kurio metu, dėl vykstančių cheminių reakcijų pakinta vaisto molekulė (susidaro metabolitai), o tai lemia lengvesnį vaisto eliminavimą iš organizmo. Pagrindinė vieta - kepenys Metabolizmas (ekstrahepatinis) gal ivykti:  plaučiuose  inkstuose   kraujyje  smegenyse  odoje  žarnyne (pirmojo pasažo metabolizmas) Vaistų metabolizmo fazės Vaistų metabolizmas skirstomas į dvi fazes:  Pirmos fazės reakcijos – tai oksidacijos, redukcijos arba hidrolizės reakcijos, kurių metu vaistai tampa hidrofiliškesni (t.y. tirpesni vandenyje)  Struktūros supaprastinimas (hidroksilinimas, oksidacija ir kt.)  Dalyvauja citochromo P-450 fermentai.  Susidaro metabolitai (aktyvūs, mažai aktyvūs, neaktyvūs)  Antros fazės reakcijos – tai konjugacijos reakcijos  Porinių junginių susidarymas (gliukuronidų , rečiau sulfatų )  Dalyvauja gliukuroniltransferazės  Susidaro neaktyvūs metabolitai, lengvai pašalinami FK: metabolizmas Citochromo P-450 sistema (CYP450), yra vienas svarbiausių I fazės fermentų kompleksų lemiančių vaistų metabolizmą kepenyse (taip pat ir virškinamajam trakte) Šios sistemos paveikti vaistai tampa:  Mažiau aktyvūs  Lengviau šalinami  Yra IŠIMČIŲ (pvz. klopidogrelis, kodeinas) CYP450 fermentų aktyvumas gali kisti priklausomai nuo veikiančių faktorių Ekskrecija Vaistai ir jų metabolitai gali būti išskiriami iš organizmo:  Per inkstus su šlapimu;  Per kepenis su tulžimi;  Per žarnų sienelę su virškinamojo trakto turiniu; (metabolitai)  Per plaučius su iškvepiamu oru ir kt. (metabolitai) Pagrindinis išskyrimo kelias – per inkstus; Išskyrimas per inkstus Vaistai inkstuose šalinami per NEFRONUS  Glomerulų filtracija; Reabsorbcija distaliniuose kanalėliuose; Išskyrimas proksimaliniuose kanalėliuose; Pro glomerulo filtrą į nefrono kanalėlius filtruojamos molekulės pasižyminčios šiomis savybėmis:  Laisvi vaistai (nesusijungią su plazmos baltymais)  Vandenyje tirpios medžiagos  Elektrolitai  Mažos molekulės Inkstų kanalėlių sekreciija:  Gali būti eliminuojami vaistai nepriklausomai nuo dydžio, jungimosi su plazmos baltymais Neaktyvūs metabolitai yra lengviau šalinami iš organizmo. Klirensas Atspindi organizmo gebėjimą išskirti vaistus. Klirensas - tai plazmos tūris (l, ml), išvalytas tam tikro organo (kepenų , inkstų ar abiejų ) nuo vaisto per laiko vienetą (h, min) ⚫ Kepenų klirensas ⚫ Inkstų klirensas ⚫ Bendrasis klirensas Farmakodinamika - į žanga Farmakodinamika (FD) – tai vaisto sukelti pokyčiai organizme.  Daugelio vaistų poveikis pasireiškia jiems są veikaujant su organizmo makromolekulėmis (receptoriais); Faktoriai darantysi įtaką farmakodinamikai:  Vaistų są veikos  Amžius  Vaistų vartojimot rukmė  Genetiniai faktoriai Vaistų veikimo mechanizmai Specifinės vaistų veikimo vietos - taikiniai:  Receptoriai  Fermentai (pvz. metotreksatas)  Lą stelės membranos jonų siurbliai (pvz. digoksinas, omeprazolas, fenitoinas)  Nešikliai (transporto baltymai) (pvz.probenecidas)  Lą stelių organelės (pvz. tetraciklinai, aminoglikozidai) Ligandas - cheminė medžiaga (vaistas arba endogeninė medžiaga), perduodanti signalą (prisijungia prie specializuotos lą stelinės makromolekulės) Receptorius – specializuota (specifinė) lą stelės makromolekulė (“taikinys”), kuri priima signalą ⚫ vaistas gali paveikti bet kurios organizme vykstančios reakcijos greitį ⚫ vaistas nesukelia naujo efekto, bet jis moduliuoja funkciją Vaistų veikimas Vaistai modifikuoja biocheminius ir fiziologinius procesus:  signalo susidarymą (pvz., rezerpinas)  signalo sklidimą (pvz., lokalūs anestetikai)  signalo atpažinimą (pvz., adrenoblokatoriai)  pokyčių lą stelėje atsiradimą (pvz., sildenafilis) Agonistai ir antagonistai: Agonistas - tai cheminė medžiaga, prisijungianti prie receptoriaus ir sukelianti aktyvinantį efektą. Antagonistai: blokuoja receptorių , neleidžia atsirasti atsakui. Pavyzdžiai: Morfinas kaip agonistas, sukeliantis nuskausminamą jį poveikį. Naloksonas kaip antagonistas, blokuojantis opioidų poveikį. Ryšys tarp vaisto dozės ir atsako Stiprumas (vidinis aktyvumas) :  vaisto kiekio, kurio reikia tam tikro stiprumo atsakui sukelti, matas EC50 Efektyvumas  maksimalaus atsako matas Terapinis ir toksinis poveikis Terapinis langas:  Saugi dozavimo riba tarp minimalaus efektyvumo ir toksiškumo. Terapinio indekso svarba:  Didelis terapinis indeksas (saugus vaistas).  Mažas terapinis indeksas (reikalauja atsargumo). Pavyzdžiai:  Paracetamolis: saugus terapinis indeksas.  Digoksinas: siauras terapinis indeksas, gali būti toksiškas. Tolerancija ir priklausomybė Kumuliacija – vartojant vaistus pakartotinai jie gali kauptis organizme, todėl jų poveikis gali stiprėti. Tolerancija – vartojant kai kuriuos vaistus jų poveikis gali silpnėti  Farmakodinaminės tolerancijos mechanizmo pavyzdys yra GABA receptorių tankio padidėjimas pacientams, kurie ilgą laiką vartoja benzodiazepinus Tachifilaksija – labai greitai (per kelias val.) išsivystanti tolerancija. Priklausomybė – kai kurie vaistai dėl poveikio CNS gali sukelti euforiją. Pavyzdys: Opioidų vartojimas ilgą laiką gali sukelti toleranciją ir priklausomybę. Alerginės reakcijos – dažniausiai pasireiškia po tam tikro laiko per kurį organizmas sensibilizuojasi. Vaistų są veika Vaistų są veika – reiškinys, kai vienas vaistas keičia kito kartu vartojamo vaisto aktyvumą. Kartu vartojami vaistai gali didinti vienas kito aktyvumą (sinergistinė są veika) arba mažinti (antagonistinė są veika). Vaistų są veika taip pat gali būti:  Nepageidaujama;  Pageidaujama Farmakologinė vaistų są veika:  Farmakokinetinė - atsiranda vienam vaistui keičiant kito vaisto FK - absorbciją , pasiskirstymą , metabolizmą arba eliminaciją.  Farmakodinaminė - susijusi su veikiančio vaisto farmakologiniu poveikiu organizmui ir apima sinergizmą , suminį vaistų poveikį , tarplą stelinio signalo pokyčius, antagonizmą ir receptorių pokyčius ir kt.