6 Paskaita apie Vaistų chemiją - PDF

Vaistų chemija 6 paskaita Dr. Nora Šlekienė Turinys 1. Dermatologinių ir urogenitalinę sistemą veikiančių vaistai ir jų cheminės struktūros-aktyvumo sąryšis. 2. SAR. Funkcinių grupių įtaka ryšio susidarymui. 3. Gliukokortikoidai ir mineralkortikoidai Dermatologiniai va...

Vaistų chemija 6 paskaita Dr. Nora Šlekienė Turinys 1. Dermatologinių ir urogenitalinę sistemą veikiančių vaistai ir jų cheminės struktūros-aktyvumo sąryšis. 2. SAR. Funkcinių grupių įtaka ryšio susidarymui. 3. Gliukokortikoidai ir mineralkortikoidai Dermatologiniai vaistai. Klasifikacija 1. Priešgrybeliniai vaistai, vartojami odos ligoms gydyti (D 01) 1.1. Vietiškai vartojami priešgrybeliniai vaistai (D 01 A) – nystatin , natamycin, isoconazole, ketoconazole / 1.2. Sistemiškai veikiantys vaistai (D 01 B) – Griseofulvin, terbinafine 2. Odą minkštinantys ir saugantys vaistai (D 02 ) – cinko produktai, skysti pleistrai ir t.t. 3. 3. Vaistai žaizdoms ir opoms gydyti (D 03 ) – cadexomer iodine, dexpanthenol, hyaluronic acid 4. Niežulį mažinantys vaistai (D 04 ) – clemastine , chlorphenoxamine, lidocaine, tetracaine 5. Vaistai psoriazei gydyti (D 05 ) – fumaric acid, etretinate, acitretin 6. Antibiotikai ir chemoterapiniai vaistai odos ligoms gydyti (D 06 ) – oxytetracycline , tetracycline, fusidic acid , chloramphenicol , neomycin 7. Kortikosteroidai odos ligoms gydyti (D 07 ) – Methylprednisolone, hydrocortisone, prednisolone 8. Antiseptikai su dezinfekuojančiomis savybėmis (D 08 ) – chlorhexidine, benzoxonium chloride , isopropanol , potassium permanganate , sodium hypochlorite 9. Gydomieji tvarsčiai (D 09 ) – tvarsčiai su zinku/ parafinu / antibakterinėmis medžiagomis 10. Vaistai aknės gydymui (D 10) - methylprednisolone , dexamethasone, isotretinoin, ichtasol 11. Kiti dermatologiniai vaistai (D 11 ) – šampūnai, priemonės karpoms gydyti ir t.t. PRIEŠGRYBELINIAI DERMATOLOGINIAI VAISTAI Vietinio vartojimo vaistai toliau skirstomi į tris cheminius pogrupius – antibiotikus, imidazolo ir triazolo darinius bei kitus vaistus, vartojamus lokaliam gydymui. Antibiotikų grupės vaistai dažniausiai veikia grybelio ląstelės viduje, o beveik visi kiti D01 pogrupiui priklausantys vaistai veikia grybelio membranoje esančio ergosterolio sintezę. Kadangi ergosterolio nėra žmogaus ir kitų gyvūnų organizme, tai yra patrauklus taikinys priešgrybeliniams vaistams. Imidazolo ir triazolo junginiai veikia slopindami 14α-demetilazę (1), o alilaminai, priklausantys kitų vaistų cheminiam pogrupiui, inhibuoja skvaleno epoksidazę (2), taip dar ankstesniame etape stabdydami ergosterolio sintezę Imidazolo ir triazolo dariniai Tai- viena dažniausiai ir plačiausiai vartojamų grupių grybelinių ligų gydymui. Visos azolų vaistų molekulės turi panašų struktūrinį modelį, susidarantį iš prie hemo prisijungiančios grupės, jungiamojo tiltelio bei A ir B šoninių grandinių. Prie hemo prisijungianti grupė yra svarbiausia priešgrybeliniam veikimui. Tai turi būti penkianaris aromatinis imidazolo, triazolo arba tetrazolo žiedas. Ši grupė, kartu su jungiamuoju tilteliu, sudaro farmakoforą. Imidazolo ir triazolo dariniai Jungiamasis tiltelis gali susidaryti iš 1-4 atomų, tačiau optimaliausias yra trijų atomų tiltelis --> tarp pagrindinių struktūrų susidaro tam tikri kampai, kurie padidina vaisto stiprumą. Dažniausiai tiltelį sudaro anglies atomai. Prie antrojo tiltelio atomo prijungus deguonį turintį pakaitą, pvz. -OH gr., yra padidinamas vaisto stiprumas (dėl susidarančių vandenilinių ryšių). --> pagerina farmakokinetines savybes, tirpumą vandenyje bei tokie vaistai yra geriau toleruojami. Be to, --> suteikia galimybę sudaryti esterius, kurti provaistus. Trečiasis anglies atomas gali būti pakeistas O, S ar kitais atomais – priešgrybelinis aktyvumas išlieka, tačiau stiprumas nepadidėja bei gali suprastėti farmakokinetinės savybės. Imidazolo ir triazolo dariniai A šoninė grandinė visada sudaryta iš halogeninto fenilo žiedo – jis būtinas slopinamajam poveikiui. Vaisto stiprumas didžiausias, kuomet prie 2 ir 4 anglies atomų žiede yra prijungti fluoro atomai. Šoninės B grandinės panašumas į prie hemo prisijungiančią grupę yra toks, kad ji gali leisti modifikuoti vaisto stiprumą bei farmakokinetines savybes. Nuo šios grupės pakaitų priklauso priešgrybelinis aktyvumas. Prie jungiamojo tiltelio pirmiausia yra kitas jungiamasis atomas ar funkcinė grupė. Eterio, tioeterio, -CH2-, -NR2-, -SO2-, heteroaromatiniai ar heteroalifatiniai (piperazino, piperidino) žiedai yra gerai toleruojami ir suteikia pageidaujamas vaistui savybes, o amido, esterio grupės mažina priešgrybelinį aktyvumą. Imidazolo ir triazolo dariniai. Ketokonazolas Ketokonazolas – tai antros kartos priešgrybelinis preparatas. Dermatologiniame gydyme jis dažniausiai vartojamas kremo ar šampūno farmacine forma. Ketokonazolo struktūroje – prie hemo grupės besijungiančioje grupėje esantis imidazolo žiedas. Prie jungiamojo tiltelio prijungta paveiksle raudonai pažymėta dioksolano funkcinė grupė. Ši grupė vaistuose įprastai stipriai pagerina aktyvumą prieš įvairius grybelius, virusus, bakterijas, taip pat turi ir priešuždegiminių savybių. A šoninėje grandinėje yra benzeno žiedas, turintis chloro atomus 2 ir 4 padėtyse. Pakaitai šiose padėtyse užtikrina didžiausią stiprumą, o chloro atomai išlaiko tokį patį efektyvumą, kaip ir fluoro atomai. B šoninėje grandinėje randasi ilga grandinė, sudėtyje turinti ir benzeno žiedą, dėl to molekulė yra lipofiliškesnė, užtikrinamas geresnis prasiskverbimas per odą.  Imidazolo ir triazolo dariniai. Flukonazolas Flukonazolas – pirmos kartos priešgrybelinis triazolo darinys. Flukonazolo struktūroje – prie hemo prisijungiančioje grupėje esantis triazolo žiedas – jis padidina selektyvumą, suteikia geresnį stabilumą bei sumažina pirminio metabolizmo poveikį. Jungiamasis tiltelis sudarytas iš trijų anglies atomų, tai duoda didžiausią aktyvumą. Prie antrojo tiltelio atomo prijungtas hidroksilo pakaitas – tai dar labiau padidina aktyvumą, sumažina jungimąsi su kraujo plazmos baltymais. Taip pat -OH grupė padidina tirpumą vandenyje bei pagerina farmakokinetines savybes. Šoninėje A grandinėje prie benzeno žiedo orto- ir para- padėtyse prijungti fluoro atomai, dėl to stipriai padidėja vaisto aktyvumas bei selektyvumas. Šoninės B grandinės sudėtyje – antras triazolo žiedas --> padidina aktyvumą, mažina jungimąsi su baltymais, tačiau molekulė tampa dar hidrofiliškesnė --> yra vartojamas sisteminiam vartojimui injekcijų forma, tačiau pakankamai geras veikimas ir vartojant lokaliai ant odos. Kiti lokaliai vartojami priešgrybeliniai vaistai. Terbinafinas Vartojamas lengvų ar vidutinio sunkumo nagų grybelinių infekcijų gydymui. Jis slopina grybelio ląstelės membranoje esančią skvaleno epoksidazę, taip užkirsdamas kelią ankstyvoje biosintezės stadijoje. Pagal struktūrą terbinafinas yra alilaminas. Pagrindinis „statybinis blokas“ šioje molekulėje yra naftaleno žiedas. Šio žiedo buvimas vaistų molekulėse suteikia stiprų citotoksinį, priešmikrobinį poveikį. Taip pat naftalenas yra stipriai lipofiliškas, o tai yra būtina savybė dermatologiniams vaistams. Azoto atomas yra būtinas, kad vaistas prasiskverbtų į grybelio ląstelę. Galima teigti, jog naftalenas kartu su azoto atomu sudaro šio ir kitų tokio tipo vaistų farmakoforą. Taip pat struktūroje esantis trigubasis ryšys suteikia lipofiliškumo, tai leidžia vaistui dar geriau prasiskverbti į taikinius. Antibiotikai odos ligoms gydyti. D06 Normali sveika oda žmogui suteikia naturalų barjerą nuo išorinių patogenų. Kai barjeras yra pažeidžiamas, organizmas tampa jautresnis bakterijoms ir padidėja odos infekcijos rizikos išsivystimas. Labai retai tokiais atvėjais būna skiriami sisteminiai antibiotikai, nes dažniausiai skiria vietinius antibiotikų gelius, tepalus, kremus ar miltelius. Vietiniai antibiotikai turi privalumų ir trūkumų. Privalumai Trūkumai Didelės koncentracijos vaisto Gali sukelti kontaktinį dermatitą tiesioginis patekimas į infekcijos vietą Sumažėja sisteminių pašalinių Vaistas neįsiskverbia giliai, dėl to tinka simptomų ir toksiškumo tikimybė tik odos paviršiaus infekcijoms Vaistas nepaveikia naturalios žarnyno Netinkamas naudojimas didina mikrofloros bakterijų rezistentiškumą Gera, lengvai naudojama farmacinė Kai kuriems pacientams gali būti forma, tinkanti ir vaikams sunku naudoti dideliuose ar sunkiai pasiekiamuose plotuose Maža kaina Gali suprastėti žaizdų gijimas Antibiotikai odos ligoms gydyti. Tetraciklinai ir jų derivatai Tetraciklinai jungiasi prie bakterijos rRNR 30s subvieneto ir taip stabdo bakterijų baltymų sintezę. Be reikalingų baltymų bakterijos žūva--> bakteriocidinis poveikis. Vietiniai tetraciklinai gali būti naudojami aknės, odos infekcijų gydyme. Šioje grupėje būdingas chloras (demeklocikline ir chlorcikline) --> pagerina lipofiliškumą, kuris yra ypač reikalingas vaisto prasiskverbimui pro odos barjerą. Farmakoforuose yra dvi amino grupės, kurios padidina vaistų aktyvumą. Fenolinė grupė padidina bakteriostatines savybes. Hidroksigrupės didina aktyvumą. Chemoterapiniai vaistai odos ligoms gydyti Didelis pažeistos odos plotas turi didelę riziką užsikrėsti bakterijomis ir kitais patogenais, net infekcijai neatsiradus yra skiriami vietiniai antibiotikai (pvz.: sulfatiazolas ar sulfatiazinas). Kita, vis dažnėjanti odos liga yra virusinės infekcijos, o ypač herpes virusų infekcijos. Sulfonamidai Sulfonamiduose esanti amino grupė prie N4 yra privaloma molekulės aktyvumui. Benzeno žiedo keitimas kitu aromatiniu žiedu mažina sulfonamidų aktyvumą. Sulfonamidinės grupės keitimas į karboksirūgštis ar amidines grupes, aktyvumą mažina. Prie N1 jungiant heterociklą vietoje linijinių struktūrų aktyvumas didėja. Kuo mažiau pakaitų turės N1, tuo aktyvesnė bus. Sulfonamidai yra stipriai lipofiliški, dėl to lengviau pereinia bakterijų sieneles. Chemoterapiniai vaistai odos ligoms gydyti Antivirusiniai Pencikloviro izosteras sumažina jo aktyvumą prieš herpex simplex. Heterocikluose esantis deguonies pakaitas didina aktyvumą prieš herpes simplex virusą, bet mažina aktyvumą pries žmogaus citomegalo virusą. Heterocikle esantis amino pakaitas aktyvumą didina. Kortikosteroidai odos ligoms gydyti Vietiniai kortikosteroidai yra nepakeičiami gydant įvairias dermatozes. Hidrokortizonas buvo pirmasis junginys. Jo pagrindinė struktūra sudaro daugumos vietinių kortikosteroidų molekulių pagrindą. Hidrokortizonas turi 21 anglies atomą, kurie sudaro ciklopentano-perhidrofenantreno branduolį ir 17,21-dihidroksi-20-keto šoninę grandinę. Ši šoninė grandinė yra labai svarbi gliukokortikoidų poveikiui. Hidroksi grupė prie C11, dviguba jungtis prie C4, C5 ir ketono grupė prie C3 taip pat yra būtinos gliukokortikoidų aktyvumui. Prie šios molekulės C6 ir C9 atomų pozicijų pridėjus fluorą padidėja stiprumas. Halogeninimas C9 arba C6 padėtyse padidina steroido stiprumą. Esterifikacija ir halogeninimas gali padidinti vietinių kortikosteroidų poveikį. Esterifikacija atliekama 17C ir 21C padėtyse. Padidinamas lipofiliškumas, 17–21 diesteriai geriau prasiskverbia per odą. Esterifikavimas acetatu dar labiau pagerina šią savybę. Halogeninimas suteikia junginiui didesnį antiproliferacinį poveikį; tai gali būti naudojama tikslinėje terapijoje esant tokioms ligoms kaip psoriazė ir lėtinė kerpinė egzema. Hidrokortizonas Kortikosteroidai odos ligoms gydyti Flumetazono pivalatas - sintetinis gliukokortikosteroidas, sukeliantis vidutinio stiprumo poveikį, dėl kurio mažėja uždegimas. Lokaliai pavartotas slopina fosfolipazės A2 aktyvumą ir mažina arachidono rūgšties išsiskyrimą, todėl odoje sutrinka prostaglandinų ir leukotrienų sintezė. Struktūra pagrįsta kortikosteroidų pagrindu --> turi steroidinį branduolį su įvairiomis funkcinėmis grupėmis, tokiomis kaip ketonų ir hidroksi grupės, kurios yra svarbios jo biologiniam aktyvumui. Fluoro atomai dažnai įterpiami į kortikosteroidų struktūrą, siekiant padidinti jų stiprumą, veikimo trukmę ir lipofiliškumą. Esterio grupė, pivalatas, suteikia molekulei stabilumo. Šis esterifikavimas atliekamas siekiant pagerinti junginio lipofiliškumą ir pagerinti jo vietinę absorbciją. Pivalato esteris suteikia flumetazonui provaisto veikimą, mat odoje susigėrus tepalui išleidžiama aktyvi vaisto forma. Hidrokortizonas Flumetazono pivalatas Kortikosteroidai odos ligoms gydyti, deriniai su antibiotikais Priešuždegiminis kortikosteroidų poveikis padidina paciento jautrumą bakterinėms ir grybelinėms infekcijoms --> naudojami antibiotikų ir kortikosteroidų deriniai. Pvz. fuzido rūgštis/hidrokortizono acetatas. Fuzido rūgštis yra antibiotikas, priklausantis fuzidanams. Molekulė turi į steroidus panašią struktūrą, tačiau neturi steroidinio aktyvumo. Manoma, kad ši struktūra pagerina preparato skvarbą. Fuzido rūgšties antimikrobinis aktyvumas yra skirtas labiausiai paplitusiems odos patogenams, įskaitant Staphylococcus aureus. Fuzido rūgštis pasiekia didelę antimikrobinę koncentraciją giliuose odos sluoksniuose po vietinio naudojimo ant nepažeisto ir pažeisto epidermio. Fuzido rūgštis pasižyminti bakteriostatiniu poveikiu, tačiau didelėmis koncentracijomis gali turėti baktericidinį poveikį. Šis vaistas slopina bakterijų baltymų sintezę, jungdamasis su pailgėjimo faktoriumi G (EF-G). EF-G yra esminis baltymas, skatinantis translokaciją į ribosomą po peptidinės jungties susidarymo baltymų sintezės metu. Hidrokortizonas Fuzido rūgštis Kortikosteroidai odos ligoms gydyti, deriniai su antibiotikais Struktūriškai fuzido rūgštis yra tetraciklinis triterpenoidas. Fuzido rūgšties darinių struktūros ir aktyvumo ryšio analizės pabrėžia lemiamą C21 karboksirūgšties fragmento vaidmenį šio vaisto antimikobakteriniam aktyvumui. Yra žinoma, kad šoninė grandinė, prasidedanti nuo C20, yra būtina biologiniam aktyvumui. Hidroksi grupė prie C11 yra būtina aktyvumui ir negali būti pakeista, o hidroksi grupė prie C3 gali būti pakeista trumpos grandinės alkilais, silikato esteriais ir oksimais. Nors prie C16 esanti acetoksilo grupė nėra būtina, jos pakeitimas hidroksilu sumažina antibakterinį aktyvumą, tačiau acetilo grupė gali būti pakeista kai kuriomis kitomis grupėmis. Urogenitalinę sistemą veikiantys vaistai G01 – Ginekologiniai antiinfekciniai ir antiseptiniai vaistai G02 – Kiti vaistai, naudojami ginekologijoje - ritodrine , buphenine, fenoterol, bromocriptine , lisuride, cabergoline , ibuprofen, naproxen , benzydamine, flunoxaprofen... G03 – Lytiniai hormonai ir moduliatoriai G04 – Urologiniai vaistai Priešinfekciniai ir antiseptiniai ginekologiniai vaistai. G01 Priešinfekciniai ir antiseptiniai ginekologiniai vaistai Chinolino dariniai laikomi plataus spektro farmakologiniais junginiais, kurie pasižymi plačiu biologinio aktyvumo spektru. Chinolino fragmento transformacijos gali pagerinti jo fizines ir chemines savybes, taip pat farmakologinį poveikį. Dėl plataus farmacinio pritaikymo spektro jis yra labai populiarus junginys kuriant naujus vaistus, skirtus gydyti daugybę ligų, tokių kaip vėžys, maliarija, tuberkuliozė, grybelinės infekcijos, AIDS ir t.t. Chinolino dariniai pasižymi dvigubo žiedo struktūra, sudaryta iš benzeno ir piridino žiedų, susijungusių prie dviejų gretimų anglies atomų ir šis pagrindinis fragmentas yra randamas daugelio vaistų struktūroje bei yra naudojamas naujuose medicinos bei chemijos tyrimuose, siekiant atrasti naujas bioaktyvias molekules. Priešinfekciniai ir antiseptiniai ginekologiniai vaistai Chlorkvinaldolis Chlorkvinaldolis turi stiprų bakteriostatinį poveikį ir veikia slopindamas bakterijų baltymų sintezės kelius. Veikia tiek prieš gramteigiamas, tiek gramneigiamas bakterijas. Veiksmingesnis yra kovojant su gramteigiamomis bakterijomis, ypač stafilokokais. Struktūroje 8-hidroksichinolino (1) fragmentas --> suteikia lipofiliškumo bei platų biologinio aktyvumo spektrą, įskaitant antimikrobinį, priešvėžinį ir priešgrybelinį poveikį. 8- hidroksichinolinas pasižymi stipriu antimikrobiniu poveikiu, nes gali sudaryti chelatus. Chelatas tai kompleksas gautas iš metalų jonų. Molekulės turinčios 8-hidroksichinolino fragmentą, gali sudaryti šiuos kompleksus, dėl kurių junginiai gali aktyviai ardyti bakterijų ląstelių sieneles, taip sukeldami ląstelių lizę. Halogeno pakaito įvedimas prie C5 padidina selektyvumą, tačiau tuo pačiu metu padidina ir toksiškumą, o halogeno įvedimas prie C7 atomo suteikia molekulei geresnį lipofiliškumą (2). Priešinfekciniai ir antiseptiniai ginekologiniai vaistai Imidazolo dariniai Imidazolo dariniai yra vieni iš perspektyviausių šiuolaikinių priešgrybelinių vaistų grupių, pasižyminčių plataus spektro priešgrybeliniu poveikiu ir stipriu aktyvumu. Šios medžiagos pasižymi puikiu biologiniu prieinamumu, geru audinių įsiskverbimu ir pralaidumu bei santykinai mažu neigiamo ir toksinio poveikio dažniu. Imidazolo dariniai priklauso azolų junginių klasės, tai yra penkių narių heterociklinėms ir aromatinėms molekulėms, turinčios bent vieną azoto atomą ir dvi dvigubas jungtis, priešgrybeliniams vaistams, kurie veikia slopindami nuo citochromo P450 priklausomą fermentą ir lanosterolio 14-α-demetilazę. Šie priešgrybeliniai preparatai selektyviai naikina grybelinius patogenus su minimaliu toksiškumu šeimininkui ir yra naudojami grybelinių infekcijų gydymui ir (arba) profilaktikai. Priešinfekciniai ir antiseptiniai ginekologiniai vaistai Klotrimazolas - pirmos kartos azolo grupės junginys, plataus spektro priešgrybelinį poveikį in vitro ir in vivo. Klotrimazolas yra FDA patvirtintas vaistas burnos kandidozei, makšties kandidozei ir dermatomikozėms gydyti. Mechanizmas- slopina ergosterolio biosintezę. Klotrimazolo struktūroje -silpnai bazinis imidazolo žiedas (1), kuris yra labai svarbus klotrimazolo priešgrybeliniam aktyvumui. Taip pat, imidazolo žiedo N atomas turi būti sujungtas su centriniu C atomu (2). Jei imidazolo junginiai yra susieti su C atomu prie centrinio C atomo – šie pasižymi silpnu priešgrybėliniu poveikiu. Dauguma stipriausių priešgrybelinių azolų turi du arba tris aromatinius žiedus (3), iš kurių bent vienam yra įvestas halogeno pakaitas (4) ar yra įvestos kitos nepolinės funkcinės grupės. Halogenintas fenolis yra būtinas preparato slopinančiam poveikiui suteikti. Imidazolo žiede pakeitus 2 ir (arba) 2,4 padėtis azotu, gaunami veiksmingi azolo junginiai. Įvedus kitose žiedo padėtyse pakaitus, gaunami neaktyvūs junginiai. Priešinfekciniai ir antiseptiniai ginekologiniai vaistai Nitrofurano atstovai, furano dariniai, jau beveik prieš 8 dešimtmečius buvo pradėti naudoti kaip antibakteriniai vaistai, kurie pasižymėjo stipriu aktyvumu prieš daugelį įvairių patogeninių organizmų. Jie turi gana paprastą molekulinį branduolį, kurį sudaro furano žiedo struktūrą su prijungta nitro grupe. Nifuratelis- sintetinė antimikrobinė medžiaga apatinių šlapimo takų bei lytinių organų infekcinėms ligoms gydyti. Nifuratelis yra antiprotozinis, priešgrybelinis ir antibakterinis agentas, kuris yra saugus, gerai toleruojamas ir nepasižymintis teratogeniniu poveikiu. Veikia trichomonas, grybelius ir bakterijas. Struktūroje- nitrofurano fragmentas (1), kuriame nitro funkcinė grupė turi būti prijungta prie furano žiedo prie 5 C atomo. Nitro grupė yra būtina antimikrobiniam aktyvumui, o jos pašalinimas arba pakeitimas NH2 pakaitu, sumažins arba panaikins junginio aktyvumą. Furano žiedas reikalingas aktyvumui, jo pakeitimas kitomis panašiomis žiedų sistemomis sumažina arba panaikina aktyvumą. Centre esantis hidrazono tiltelis (2) palaiko pusiausvyrą tarp molekulės fragmentų, suteikia stabilumą bei antibakterinį poveikį, o unikialia struktūra pasižymintis 1,3-oksazolidin-2-onas (3) - pasižymi geru aktyvumą prieš gramteigiamas patogenines bakterijas. Urogenitalinę sistemą veikiantys vaistai. Gimdą veikiančių vaistų (G02) klasifikacija: 1) Gimdos susitraukimus mažinantys vaistai β- adrenomimetikai – Partusistenum (Fonoterolum), Salbutamolum Jie gali būti naudojami siekiant sumažinti gimdos aktyvumą gresiant priešlaikiniam gimdymui. β receptorių stimuliacija sumažina gimdos kontraktiliškumą. 2) Gimdos susitraukimus didinantys vaistai Hormoniniai – oksitocino gr. dariniai Skalsės alkaloidai- Ergometrinum, Methylergomotrinum Prostaglandinų analogai ir kiti alkaloidai – Dinoprost, Dinoprostonum  Urologiniai vaistai. G04 G04B – Šlapimo sistemos vaistai Ši grupė apima vaistus, skirtus įvairių šlapimo sistemos ligų gydymui, pavyzdžiui, šlapimo akmenims, šlapimo pūslės spazmams ir infekcijoms. G04BA – Preparatai šlapimo akmenims tirpdyti- kalio citratas, magnio citratas. G04BC – Šlapimo antiseptikai- metenaminas, nitrofurantoinas. G04BD – Kiti šlapimo sistemos vaistai, įskaitant antimuskarininius preparatus- oksibutininas, tolterodinas, solifenacinas. G04C – Lytinės sistemos vaistai ir vaistai nuo gerybinės prostatos hiperplazijos (GPH) G04CA – Alfa-adrenoblokatoriai- tamsulozinas, alfuzosinas, doksazosinas. G04CB – 5-alfa-reduktazės inhibitoriai- finasteridas, dutasteridas. G04CX – Kiti GPH gydymui skirti vaistai G04BE – Fosfodiesterazės-5 (PDE5) inhibitoriai- sildenafilis (Viagra), tadalafilis (Cialis), vardenafilis. G04BD – Kiti šlapimo sistemos vaistai, įskaitant antimuskarininius preparatus. Šlapimo organų spazmolitikai (pvz., oksibutininas, tolterodinas) Cheminė struktūra: Daugelyje šių vaistų yra aromatiniai žiedai su esterio grupėmis ir azoto atomais. Struktūros-aktyvumo ryšys: Aromatinis žiedas ir esterio grupės prisideda prie jungimosi prie muskarininių receptorių, kurie veikia šlapimo pūslės spazmus. Azoto grupės suteikia molekulei bazinį pobūdį, leidžiantį veiksmingai slopinti muskarininius receptorius šlapimo pūslėje. Lipofiliniai fragmentai padidina vaisto pasiskirstymą audiniuose ir membranų pralaidumą. Oksibutininas Tolterodinas  G04BD – Kiti šlapimo sistemos vaistai Mirabegronas ir kiti beta-3 adrenerginiai agonistai Cheminė struktūra: Šių vaistų struktūroje yra heterocikliniai žiedai, tokie kaip feniletanolaminas, ir lipofiliniai pakaitai. Struktūros-aktyvumo ryšys: Heterociklinės struktūros ir lipofilinės grupės padeda veikliajai medžiagai selektyviai jungtis prie beta-3 adrenerginių receptorių šlapimo pūslėje. Struktūros modifikacijos, tokios kaip aromatinių žiedų ir amido grupių pridėjimas, pagerina afinitetą receptoriams ir padidina šlapimo pūslės raumenų atsipalaidavimą. Mirabegronas G04C – Prostatos ligoms gydyti skirti vaistai a) 5-alfa reduktazės inhibitoriai Cheminė struktūra: Šioje grupėje dažniausiai naudojami steroidų tipo junginiai, tokie kaip finasteridas ir dutasteridas, kurie savo struktūra primena testosteroną. Struktūros-aktyvumo ryšys: Aromatinis žiedas ir hidrofobiniai šoniniai pakaitai padidina selektyvumą prostatos fermentui – 5-alfa reduktazei. Struktūros modifikacijos, tokios kaip keto grupės arba alkilų pakeitimai, lemia jungimosi stiprumą prie fermento ir slopina dihidrotestosterono (DHT) susidarymą, kas padeda mažinti prostatos dydį. Dudasteridas Finasteridas  G04C – Prostatos ligoms gydyti skirti vaistai b) Alfa adrenoblokatoriai Cheminė struktūra: Alfa adrenoblokatoriams būdingas aromatinis žiedas su hidrofiliniais ir lipofiliniais pakaitais, tokiais kaip metoksilo ar alkilo grupės. Struktūros-aktyvumo ryšys: Aromatinis žiedas su pakaitais reguliuoja jungimosi prie alfa-adrenerginių receptorių stiprumą ir selektyvumą. Lipofiliniai pakaitai skatina vaisto pasiskirstymą prostatos audiniuose, o hidrofilinės grupės pagerina tirpumą kraujyje. Hibridinė struktūra su azoto atomais pagerina sąveiką su alfa-1a receptoriumi, kuris dominuoja prostatoje. Tamsulozinas Doksazosinas G04C – Šlapimo organų spazmolitikai ir kiti vaistai Fosfodiesterazės-5 (PDE5) inhibitoriai (pvz., sildenafilis, tadalafilis) Cheminė struktūra: Šios molekulės turi heterociklinių žiedų struktūras su pirazolo ar imidazolo žiedais ir amidų grupėmis. Struktūros-aktyvumo ryšys: Heterocikliniai žiedai su amidų grupėmis selektyviai slopina fosfodiesterazės-5 fermentą, kuris reguliuoja kraujotaką lytinių organų srityje. Azoto turinčios grupės didina jungimosi stiprumą prie PDE5 fermento, o lipofilinės grupės (pvz., metilų ar etilo) didina pasiskirstymą lytinių organų srityje. Struktūros modifikacijos leidžia vaistams veikti ilgiau (pvz., tadalafilis veikia ilgiau nei sildenafilis). Sildenafilis Tadalafilis  Struktūros aktyvumo ryšys padeda įvertinti, ar 01 funkcinė grupė (FG) yra svarbi aktyvumui bei ryšio sudarymui. SAR Metodai, kurie padeda įvertinti: FG Pakeitimas, pašalinimas ar užblokavimas 02 Pakeistos molekulės testavimas Testavimo metodai: in vitro – ryšio susidarymui su tiksline molekule 03 in vivo – ryšio susidarymas + farmakokinetinis aktyvumas Jeigu grupė buvo pakeista ar pašalinta ir in vitro aktyvumas: 04 Krenta arba išnyksta → FG svarbi ryšio sudarymui Nepakinta → FG nesvarbi  modifikacijos gali pakeisti erdvinį išsidėstymą arba elektronines savybes lengviausi analogai susintetinami iš vedančio junginio modifikacijos gali priklausyti nuo kitų molekulėje esančių grupių kuriant kai kuriuos analogus turi būti atlikta nauja (de novo) sintezė (pvz., pakeičiant aromatinį žiedą heterocikliniu žiedu) SAR leidžia identifikuoti svarbias funkcines grupes SAR leidžia identifikuoti farmakoforą SAR leidžia įvertinti, kad net mažiausias pokytis struktūroje gali lemti pokyčius tokius kaip vaisto aktyvumas, veikimas, pasisavinimas, tirpumas ir t.t. todėl Panašios molekulės nebūtinai turi panašų aktyvumą.  Pvz. Morfino molekulėje pakeitus –OH grupe į –OCH3, dingsta analgetinis veikimas.  Pvz. Morfino molekulėje pakeitus –OH grupe į =O (6-oksimorfinas), veikimas nepakinta. Opiatų farmakoforas Vaisto- receptoriaus ryšio sudarymo mechanizmai. Alkoholių ryšio sudarymas. H-bond acceptor (HBA), hydrogen-bond donor (HBD) Alkoholių ryšio sudarymas Galimi analogai, susidarantys iš alkoholių: Pirminiai, antriniai ir tretiniai aminai. Ryšio sudarymas Jei aminas yra jonizuotoje formoje: Joninis ryšys Vandenilinis ryšys: Pirminiai, antriniai ir tretiniai aminai. Ryšio sudarymas Jei aminas yra nejonizuotoje formoje: Vandenilinis ryšys. Tretiniai aminai gali elgtis tiktai kaip vandenilio akceptoriai (HBA). acilo grupės erdvinis poveikis antriniams aminams gali trukdyti NH veikti kaip HBD  Pirminiai, antriniai aminai. Ryšio sudarymas Pirminiai ir antriniai aminai gali būti atitinkamai konvertuojami į antrinius ir tretinius amidus amidai negali jonizuotis todėl joninis ryšys neįmanomas amidai yra silpni HBA  N-metilinti aminai. Ryšio sudarymas N-metilinimas gali sutrukdyti elgtis kaip HBD, tačiau gali sudaryti sąlygų elgtis kaip HBA Ketvirtinės amonio druskos R4N+. Ryšio sudarymas  Aldehidai ir ketonai. Ryšio sudarymas Analogai:  Aldehidai ir ketonai. Ryšio sudarymas Analogų poveikis: Dėl erdvinės struktūros pokyčio ryšys gali nebesusidaryti Jei aktyvumas išlieka, tiriama deguonies svarba  Esteriai. Ryšio sudarymas Elgiasi kaip HBA. Analogai: Hidrolizės metu skyla molekulė todėl gali išnykti aktyvumas dėl funkcinių grupių nebuvimo. Hidrolizė gali lemti poliariškumo sustiprėjimą Alkoholių redukcijos metu pašalinana karbonilo gr. todėl gali būti įvertinama šios grupės svarba Esteriai. Ryšio sudarymas Esteriai yra dažniausiai hidrolizuojami kraujyje esterazių Esteriai yra dažnai naudojami kaip provaistai Karboksilinės rūgštys. Ryšio sudarymas  Karboksilinės rūgštys. Ryšio sudarymas Karboksilo jonas: Stiprūs HBA Gali susidaryti tiek joninis ryšys, tiek vandenilinis ryšys tuo pačiu metu  Karboksilinės rūgštys. Ryšio sudarymas Analogai: Esterifikacija apsaugo nuo jonizacijos  Aromatiniai žiedai, alkenai. Ryšio sudarymas Analogai:  Aromatiniai žiedai, alkenai. Ryšio sudarymas Analogai:  Alkilo grupės. Ryšio sudarymas Alkilinių grupių keitimai: Kai kurių grupių įtaka ryšio sudarymui rūgštiniai chloridai ir anhidridai – per aktyvūs, kad būtų naudojami NO – kartais naudojama, tačiau toksiška grupė 2 -C:::C- alkinai – kartais naudojamas, tačiau dažniausiai nedalyvauja ryšio sudaryme -SH tioliai – kartais naudojama, svarbi ryšio sudarymui su pereinamaisiais metalais (pvz. Zn ) -CN – kartais naudojama, tačiau retai dalyvauja ryšio sudaryme Kitos pastabos funkcinės grupės kurios gali būti svarbios dėl elektroninių savybių (pvz. nitro, ciano) funkcinės grupės kurios gali būti svarbios dėl erdvinių priežasčių (pvz. alkinai)  GLIUKOKORTIKOIDAI IR MINERALKORTIKODAI Antinksčių žievės hormonams nebūdingas absoliutus veikimo savitumas - Pvz., gliukokortikoidai veikia kaip silpni mineralkartikoidai, mineralkartikoidams būdingas tam tikras gliukokartikoidinis aktyvumas.  GLIUKOKORTIKOIDAI GLIUKOKORTIKOIDAI – hormonai, veikiantys angliavandenių, riebalų, baltymų apykaitą, padedantys palaikyti organizmo vidinės terpės pastovumą (homeostazę). GLIUKOKORTIKOIDŲ POVEIKIS: Padeda palaikyti pastovų gliukozės kiekį kraujyje. Stimuliuoja gliukoneogenezę kepenyse. Stimuliuoja lipidų skaidymą riebaliniame audinyje. Mobilizuoja aminorūgštis, todėl jos gali būti panaudotos gliukozės sintezei. Spartina baltymų ir riebalų skaidymas į amino ir riebalų rūgštis, kurios panaudojamos gliukozės sintezei. Stabdo gliukozės patekimą į raumeninį ir riebalinį audinius slopindami, insulino poveikį. Slopina uždegimą, alergines reakcijas, imuninę sistemą. jų poveikis pasireiškia sumažėjusiu cirkuliuojančių imuninių ląstelių: (eozinofilų, limfocitų), skaičiumi ir taip pat sumažėjusia interleukino – 2 gamyba. gliukokortikoidai palaiko normalią kraujagyslių reakciją į jas siaurinančius veiksnius (vazokonstriktorius). silpniau nei mineralkortikoidai veikia vandens ir elektrolitų apykaitą, didina natrio ir vandens kiekį organizme, mažina kalio. Svarbūs vaisiaus vystymuisi.  MINERALKORTIKOIDAI Pavadinimas mineralokortikoidai atsirado iš pastebėjimų, kad šie hormonai buvo susiję su mineralų reguliavimu organizme. Pagrindinis endogeninis mineralokortikoidas yra aldosteronas, nors daugelis kitų endogeninių hormonų (įskaitant progesteroną ir deoksikortikostoną) atlieka mineralokortikoidų funkciją. Aldosteronas veikia inkstus, siekiant aktyviai reabsorbuoti natrį ir taip pat pasyviai reabsorbuoja vandenį, skatina ląstelėse. Tai savo ruožtu padidina kraujospūdį ir kraujo tūrį.  STEROIDŲ APYKAITA Žmogaus antinksčių žievė išskiria per parą 10-30 mg kortizolio, 2 – 4 mg kortikosterono ir apie 300 – 400 mikrogramų aldosterono. Antinksčių žievės steroidiniai hormonai sintetinami iš cholesterolio, kurio daugiausia patenka iš kraujo, bet nedidelis jų kiekis sintetinamas vietoje iš ACETIL –COA per tarpinius junginius mevalonatą ir skvaleną. Skatinant antinksčius kortikotropinu, aktyvinama esterazė, o susidaręs laisvas cholesterolis pernešamas į mitochondrijas, kur fermentas citochromas p450 atskelia šoninę grandinę, susidaro pregnenolonas. Šoninės grandinės atskėlimo metu vyksta dvi hidroksilinimo reakcijos. Iš pradžių prie C22, o vėliau – prie C20. Po to atskeliama šoninė grandinė izokaprono aldehido pavidalu ir susidaro C21 steroidas.  GLIUKOKORTIKOIDAI – steroidai, kurių struktūroje yra 21 anglies atomas. GLIUKOKORTIKOIDAI – hormonai, veikiantys angliavandenių, riebalų, baltymų apykaitą, padedantys palaikyti organizmo vidinės terpės pastovumą (homeostazę). Pagrindiniai žmogaus kortikoidai yra kortizolis, hidrokortizonas, kortikosteronas. Kortizolis, sintetinamas pluoštinės srities ląstelėse. MINERALKORTIKOIDAI taip pat yra C-21 steroidai. Aktyviausias šios klasės hormonas yra aldosteronas, kuris susidaro tik kamuolinių ląstelių srityje. Jis skatina Na+ sulaikymą, o K+ ir H+ išskyrimą pro inkstus su šlapimu. Mineralkortikoidai reguliuoja ir palaiko normalų elektrolitų ir vandens kiekį organizme.  Struktūros aktyvumo ryšys Šios grupės junginiai turi steroidinę pregnano ciklų sistemą. PRIE C3 oksigrupė PRIE C4- dviguba jungtis PRIE C10 IR C13- metilo grupės PRIE C17- acetilo, hidroksiacetilo arba etinilo gr.  Šios grupės junginiai turi steroidinę pregnano ciklų sistemą. Pakaitų modifikavimas prie 17C padėties lemia vaistų skirtumus- farmakologines bei farmakokinetines savybes, bei biologinį aktyvumą. Pvz. Fluoro įvedimas į 21 C padėtį aktyvumą padidina, o chloro ar bromo- sumažina. Mineralkortikoidų ir gliukokortikoidų struktūrai yra svarbi ketono grupė prie 3C atomo. Jungimuisi prie receptorių yra svarbesni C ir D žiedai, už A ir B. Cholestane  Dviguba jungtis prie C1 ir C2- padidina gliukokortikoidinį veikimą, o dviguba jungtis tarp 9C ir 11C- sumažina. Metilo gr. Įterpimas į 2, 6 ir 16 padėtis- padidina aktyvumą. Bet kokių pakaitų įvedimas į 4, 7, 9 , 11 ir 21 padėtis- sumažina. F įvedimas į 6 ir 9 padėtį ne tik padidiną aktyvumą bet ir sumažina oksidacijos tikimybę -OH grupės, esančios prie 11 C padėties. F įvedimas prie 2, 11 a 21 padėties- lemia aktyvumą sumažėjimą. Cholestane  Naturalūs ir aktyvūs mineralkortikoidai neturi –OH grupių prie 17 padėties. Kuo mažesnis –OH pakaitų kiekis prie bet kokios žiedo padėties- tuo stipresnis mineralkortikoidinis aktyvumas. -OH grupės modifikacija prie 17C padėties į esterį ar eterį stipriai padidina antiuždegimines savybes ir junginąsi prie receptoriaus. -OH grupės esterifikacija- sumažintų afiniškumą receptoriui, tačiau pakeitinas į halogenus ar halometileno grupes- padidina antiuždegiminį veikimą nesumažindami mineralkortikoidinio. C=O grupė prie 13C padėties- padidina mineralkortikoidinį veikimą. Cholestane Gliukokortikoidai vs Mineralkortokoidai Gliukokortikoidai Mineralkortikoidai Išskyriamas iš antinkščių žievės Išskyriamas iš antinkščių žievės Zona fasciculata Zona glomerulosa Išsiskyrimas kontroliuojamas Išsiskyrimas kontroliuojamas Adenohipofizės Renino-Angiotenzino sistemos Adrenocorticotropic hormono (ACTH) Kontroliuoja angliavandenių, Kontroliuoja vandens ir riebalų ir baltymų metabolizmą elektrolitų balansą organizme Stimuliuoja gliukoneogenezę Stimuliuoja natrio reabsorbciją ir kalio bei vandenilio jonų išskyrimą Pasižymi antiuždegiminiu ir Reguliuoja kraujospūdį antialerginiu veikimu Galima naudoti skatinant užgyti Netinkami naudoti tokiems žaizdas bei kontroliuojant tikslams stresą Mažina skausmą Nepasižymi tokiu veikimu Gliukokortikoidų farmakologinės savybės VARTOJIMAS VIRŠKINAMĄJĮ TRAKTĄ IR METABOLIZMĄ VEIKIANTYS VAISTAI ŠIRDIES IR KRAUJAGYSLIŲ SISTEMĄ VEIKIANTYS VAISTAI SISTEMINIO VEIKIMO HORMONŲ PREPARATAI ANTIINFEKCINIAI SISTEMINIO VEIKIMO PREPARATAI DERMATOLOGINIAI VAISTAI LYTINĘ IR ŠLAPIMO SISTEMĄ VEIKIANTYS VAISTAI ANTINEOPLAZINIAI VAISTAI IR IMUNOMODULIATORIAI KVĖPAVIMO SISTEMĄ VEIKIANTYS VAISTAI JUTIMO ORGANUS VEIKIANTYS VAISTAI Ačiū už dėmesį