Bendroji farmakologija PDF

Bendroji farmakologija. Vaistų farmakokinetika ir farmakodinamika. Vaistų sąveika. FARMAKOLOGIJA – mokslas, tiriantis vaistų poveikį gyvų sistemų funkcijoms (vaistų ir organizmo tarpusavio są veiką ). Bendroji farmakologija - nagrinė ja pagrindinius bendrus vaistų poveikio organizmui d...

Bendroji farmakologija. Vaistų farmakokinetika ir farmakodinamika. Vaistų sąveika. FARMAKOLOGIJA – mokslas, tiriantis vaistų poveikį gyvų sistemų funkcijoms (vaistų ir organizmo tarpusavio są veiką ). Bendroji farmakologija - nagrinė ja pagrindinius bendrus vaistų poveikio organizmui dė sningumus, būdingus visiems vaistams  farmakodinamika – vaisto sukelti pokyčiai organizme (ką ir kokiu veikimo mechanizmu?)  farmakokinetika – ką organizmas daro su vaistu? (vaisto patekimas, pasiskirstymas, pašalinimas). Specialioji farmakologija nagrinė ja vaistus ir jų grupių tarpusavio są veiką bei jų veikimą atskiriems organams ar organų grupė ms. Farmakokinetika Nagrinė ja vaisto kiekybinius ir kokybinius koncentracijos pokyčius jam judant per organizmą. Vaisto farmakokinetika gali būt išskaidyta į keturis procesus: ABSORBCIJA -> PASISKIRSTYMAS -> METABOLIZMAS -> EKSKRECIJA. Vartojimo būdai: 1. ENTERINIS – vaistai patenka į virškinamą jį traktą :  Per os (tabletė suyra, ištirpsta, vaisto molekulė s rezorbuojasi, vaisto molekulė s patenka į kraują )  Sublingvalinis/bukalinis  Rektalinis (žvakutė s, klizmos) 2. PARENTERINIS – vaistai patenka į organizmą aplenkdami virškinamąjį traktą:  Injekcijos (po oda, į raumenis, į veną , intratekaliai, į serozines ertmes)  Vietinis (pro odą , į makštį )  Per kvė pavimo takus – inhaliacijos FK: Absorbcija (pagrindinis procesas) Vaisto absorbcija – tai procesas, kurio metu vaistas patenka iš vartojimo vietos (pvz., skrandžio, žarnyno ar raumenų ) į kraujotaką. Absorbcija vyksta dė l veiklių jų medžiagų judė jimo per biologines membranas, kol vaistas patenka į kraują ir pasiekia savo veikimo vietą. Faktoriai darantys į taką vaisto absorbcijai: Absorbcijos greitis ir apimtis priklauso nuo kelių faktorių : - Vaisto forma ir vartojimo būdas – pvz., tabletė s absorbuojamos lė čiau nei intraveninė s injekcijos. - Vaisto cheminė s savybė s – lipofiliniai (riebaluose tirpūs) vaistai geriau absorbuojasi nei hidrofiliniai. - Organizmo fiziologinė s są lygos – pH, kraujo pritekė jimas, maistas virškinamajame trakte. Absorbcijos efektyvumas svarbus, nes jis lemia vaisto veiksmingumą ir tai, kaip greitai vaistas pasiekia terapinę koncentraciją organizme. Absorbcijos iš VT mechanizmai: Pasyvi difuzija – pagal koncentracijos gradientą (dauguma vaistų ) Palengvinta difuzija – spec. transmembraniniai nešikliai, energijos nereikalauja; Aktyvus transportas - reikalinga energija, nešikliai, vyksta prieš koncentracijos gradientą (AR, vitaminai) Endocitozė – suformuojama pūslelė (makromolekulė s) Absorbciją veikiantys veiksniai: Vidaus organų kraujotaka:  Hipovolemija,↓AKS,↓kraujotaka žarnose, skrandyje Bendras paviršiaus plotas:  žarnų mikrogaureliai (atrofija, išnykimas) Motorika(kontakto trukmė):  Skrandžio motorika, gastrostazė  Viduriavimas  Valgymo į taka vaisto absorbcijai (maistas skrandyje) VAISTO IŠSITUŠTINIMĄ LEMIA: Skrandžio išsituštinimas  Nevalgius (20min.-2val.) ir povalgio (7-12 val.)  Skrandžio motorika (nevalgius ir po valgio) Dalelių dydis Judėjimas žarnynu  Plonoji žarna (apie3val.)  Storojižarna Geriamų vaistų absorbciją veikiantys veiksniai: Vaisto forma ir sudėtis  Tabletė s dezintegracijos laikas  Ištirpimo laikas  tabletė s ar kapsulė s pagalbinė s medžiagos  Stabilumas virškinimo trakte Kitos medžiagos virškinimo trakte  są veika su kitomis medžiagomis, jonais  maistas Paciento savybės  spindžio pH  skrandžio išsituštinimo laikas  tranzito žarnynu laikas  virškinimo trakto paviršiaus plotas  virškinimo trakto ligos  mezenterinė kraujotaka Vaisto farmakokinetinė charakteristika  vaisto metabolimas žarnų sienelė je  vaistus metabolizuojančios bakterijos Biologinis prieinamumas Bioprieinamumas – tai vaisto dalis, kuri patenka į sisteminę kraujotaką (%) Priklauso nuo: – Metabolizmo kepenyse – Farmacinė forma ir jos tirpumas – Absorbcija ir lokalus (prieš sisteminis) metabolizmas (degradacija) – Skrandžio pH (suirimas veikiant rūgščiai skrandyje) – Žarnos sienelė s ir kepenų fermentų aktyvumas – Žarnyno motorika į veną – 100% per burną – 5-100% inhaliavimas – 5-100% į raumenis – 75-100% po oda – 75-100% per odą – 80-100% į tiesią ją žarną – 5-100% Plotas po kreive (AUC) Vaisto biologinį prieinamumą galima išreikšti grafiškai ir apskaičiuoti kiekybiškai. Kiti FK parametrai Cmax – maksimali vaisto koncentracija. T – laikas iki maksimalios max koncentracijos. T 1/2 - pusinė s eliminacijos laikas Cmin – minimali koncentracija Stabilios vaisto koncentracijos kraujyje pusiausvyra (“steady state”) Vartojant vaistą pastoviai tam tikru režimu, kraujo plazmoje nusistovi pastovi koncentracija. Paprastai tam reikia penkių T 1/2. FK: Pasiskirstymas Pasiskirstymas – procesas, kai vaistas iš kraujo laikinai patenka į nelą stelinį skystį ir (arba) lą steles (difuzija, transportavimas). Pasiskirstymo greitis priklauso nuo:  Audinio kraujotakos intensyvumo  Kapiliarų laidumo (pvz. kepenys ir širdis)  Vaisto savybių (laisvo vaisto koncentracijos, vaisto pH, jonizacijos konstantos (pKa)  Prisijungimo prie baltymų (baltymų kiekio kraujyje) Pasiskirstymo tūris Pasiskirstymo tūris yra tūris, kuris teoriškai reikalingas sutalpinti visą plazmoje ištirpusį vaistą Pasiskirstymo tūris nustatomas: 𝑉 = 𝑉𝑎𝑖𝑠𝑡𝑜 𝑘𝑖𝑒𝑘𝑖𝑠 𝑜𝑟𝑔𝑎𝑛𝑖𝑧𝑚𝑒 / 𝐶 C – vaisto koncentracija kraujo plazmoje V – pasiskirstymo tūris Vaisto kiekis organizme – tai vaisto kiekis, kurį pacientas tūrė tų gauti suvartojus farmacinę formą Vaistų susijungimas su plazmos baltymais Kraujyje vaistai jungias su plazmos baltymais (albuminais); Farmakologiškai aktyvi – tik laisva frakcija, o susijungusi su baltymais frakcija yra “depo”; Esant hipoproteinemijai bus didesnė laisvo vaisto koncentracija plazmoje – stipresnis vaisto poveikis. Faktoriai lemiantys pasiskirstymo tūrį : 1. Lipofiliškumas/hidrofiliškumas 2. Jungimasis su plazmos baltymais/receptoriais FK: Metabolizmas Metabolizmas - procesas, kurio metu, dė l vykstančių cheminių reakcijų pakinta vaisto molekulė (susidaro metabolitai), o tai lemia lengvesnį vaisto eliminavimą iš organizmo. Pagrindinė vieta - kepenys Metabolizmas (ekstrahepatinis) gal ivykti:  plaučiuose  inkstuose   kraujyje  smegenyse  odoje  žarnyne (pirmojo pasažo metabolizmas) Vaistų metabolizmo fazės Vaistų metabolizmas skirstomas į dvi fazes:  Pirmos fazės reakcijos – tai oksidacijos, redukcijos arba hidrolizė s reakcijos, kurių metu vaistai tampa hidrofiliškesni (t.y. tirpesni vandenyje)  Struktūros supaprastinimas (hidroksilinimas, oksidacija ir kt.)  Dalyvauja citochromo P-450 fermentai.  Susidaro metabolitai (aktyvūs, mažai aktyvūs, neaktyvūs)  Antros fazės reakcijos – tai konjugacijos reakcijos  Porinių junginių susidarymas (gliukuronidų , rečiau sulfatų )  Dalyvauja gliukuroniltransferazė s  Susidaro neaktyvūs metabolitai, lengvai pašalinami FK: metabolizmas Citochromo P-450 sistema (CYP450), yra vienas svarbiausių I fazė s fermentų kompleksų lemiančių vaistų metabolizmą kepenyse (taip pat ir virškinamajam trakte) Šios sistemos paveikti vaistai tampa:  Mažiau aktyvūs  Lengviau šalinami  Yra IŠIMČIŲ (pvz. klopidogrelis, kodeinas) CYP450 fermentų aktyvumas gali kisti priklausomai nuo veikiančių faktorių Ekskrecija Vaistai ir jų metabolitai gali būti išskiriami iš organizmo:  Per inkstus su šlapimu;  Per kepenis su tulžimi;  Per žarnų sienelę su virškinamojo trakto turiniu; (metabolitai)  Per plaučius su iškvepiamu oru ir kt. (metabolitai) Pagrindinis išskyrimo kelias – per inkstus; Išskyrimas per inkstus Vaistai inkstuose šalinami per NEFRONUS  Glomerulų filtracija; Reabsorbcija distaliniuose kanalė liuose; Išskyrimas proksimaliniuose kanalė liuose; Pro glomerulo filtrą į nefrono kanalė lius filtruojamos molekulė s pasižyminčios šiomis savybė mis:  Laisvi vaistai (nesusijungią su plazmos baltymais)  Vandenyje tirpios medžiagos  Elektrolitai  Mažos molekulė s Inkstų kanalė lių sekreciija:  Gali būti eliminuojami vaistai nepriklausomai nuo dydžio, jungimosi su plazmos baltymais Neaktyvūs metabolitai yra lengviau šalinami iš organizmo. Klirensas Atspindi organizmo gebė jimą išskirti vaistus. Klirensas - tai plazmos tūris (l, ml), išvalytas tam tikro organo (kepenų , inkstų ar abiejų ) nuo vaisto per laiko vienetą (h, min) ⚫ Kepenų klirensas ⚫ Inkstų klirensas ⚫ Bendrasis klirensas Farmakodinamika - į žanga Farmakodinamika (FD) – tai vaisto sukelti pokyčiai organizme.  Daugelio vaistų poveikis pasireiškia jiems są veikaujant su organizmo makromolekulė mis (receptoriais); Faktoriai darantysi įtaką farmakodinamikai:  Vaistų są veikos  Amžius  Vaistų vartojimot rukmė  Genetiniai faktoriai Vaistų veikimo mechanizmai Specifinės vaistų veikimo vietos - taikiniai:  Receptoriai  Fermentai (pvz. metotreksatas)  Lą stelė s membranos jonų siurbliai (pvz. digoksinas, omeprazolas, fenitoinas)  Nešikliai (transporto baltymai) (pvz.probenecidas)  Lą stelių organelė s (pvz. tetraciklinai, aminoglikozidai) Ligandas - cheminė medžiaga (vaistas arba endogeninė medžiaga), perduodanti signalą (prisijungia prie specializuotos lą stelinė s makromolekulė s) Receptorius – specializuota (specifinė ) lą stelė s makromolekulė (“taikinys”), kuri priima signalą ⚫ vaistas gali paveikti bet kurios organizme vykstančios reakcijos greitį ⚫ vaistas nesukelia naujo efekto, bet jis moduliuoja funkciją Vaistų veikimas Vaistai modifikuoja biocheminius ir fiziologinius procesus:  signalo susidarymą (pvz., rezerpinas)  signalo sklidimą (pvz., lokalūs anestetikai)  signalo atpažinimą (pvz., adrenoblokatoriai)  pokyčių lą stelė je atsiradimą (pvz., sildenafilis) Agonistai ir antagonistai: Agonistas - tai cheminė medžiaga, prisijungianti prie receptoriaus ir sukelianti aktyvinantį efektą. Antagonistai: blokuoja receptorių , neleidžia atsirasti atsakui. Pavyzdžiai: Morfinas kaip agonistas, sukeliantis nuskausminamą jį poveikį. Naloksonas kaip antagonistas, blokuojantis opioidų poveikį. Ryšys tarp vaisto dozės ir atsako Stiprumas (vidinis aktyvumas) :  vaisto kiekio, kurio reikia tam tikro stiprumo atsakui sukelti, matas EC50 Efektyvumas  maksimalaus atsako matas Terapinis ir toksinis poveikis Terapinis langas:  Saugi dozavimo riba tarp minimalaus efektyvumo ir toksiškumo. Terapinio indekso svarba:  Didelis terapinis indeksas (saugus vaistas).  Mažas terapinis indeksas (reikalauja atsargumo). Pavyzdžiai:  Paracetamolis: saugus terapinis indeksas.  Digoksinas: siauras terapinis indeksas, gali būti toksiškas. Tolerancija ir priklausomybė Kumuliacija – vartojant vaistus pakartotinai jie gali kauptis organizme, todė l jų poveikis gali stiprė ti. Tolerancija – vartojant kai kuriuos vaistus jų poveikis gali silpnė ti  Farmakodinaminė s tolerancijos mechanizmo pavyzdys yra GABA receptorių tankio padidė jimas pacientams, kurie ilgą laiką vartoja benzodiazepinus Tachifilaksija – labai greitai (per kelias val.) išsivystanti tolerancija. Priklausomybė – kai kurie vaistai dė l poveikio CNS gali sukelti euforiją. Pavyzdys: Opioidų vartojimas ilgą laiką gali sukelti toleranciją ir priklausomybę. Alerginės reakcijos – dažniausiai pasireiškia po tam tikro laiko per kurį organizmas sensibilizuojasi. Vaistų są veika Vaistų są veika – reiškinys, kai vienas vaistas keičia kito kartu vartojamo vaisto aktyvumą. Kartu vartojami vaistai gali didinti vienas kito aktyvumą (sinergistinė są veika) arba mažinti (antagonistinė są veika). Vaistų są veika taip pat gali būti:  Nepageidaujama;  Pageidaujama Farmakologinė vaistų są veika:  Farmakokinetinė - atsiranda vienam vaistui keičiant kito vaisto FK - absorbciją , pasiskirstymą , metabolizmą arba eliminaciją.  Farmakodinaminė - susijusi su veikiančio vaisto farmakologiniu poveikiu organizmui ir apima sinergizmą , suminį vaistų poveikį , tarplą stelinio signalo pokyčius, antagonizmą ir receptorių pokyčius ir kt. Autonominės nervų sistemos fukcijas veikiantys vaistai. Cholinerginė sinapsė. Cholinomimetikai, cholinoblokatoriai. Adrenerginė sinapsė. Adrenomimetikai, adrenoblokatoriai. Žmogaus nervinė sistema: Centrinė: smegenys, nugaros smegenys Periferinė nervų sistema: autonominė ir somatinė nervų sistema, Autonominė komunikuoja su vidaus organais ir liaukomis kepenimis, inkstai, l endokrininės egzokrininės, skydliauke Autonominė: simpatinė (aktyvina) ir parasimpatinė (ramina) Somatinė: komunikuoja su jutimo organais ir raumenimis, kuriuos mes patys valdome. Jutimo organai: ausis. nosis, akis, burna Skersaruožiai raumenys. kad sulenktume Aferentines skaidulos: iš aplinkos paimam Eferentines skaidulos: keliauja ir duoda signalą mūsų smegenims. Autonominė - vegetacinė nervu sistema. Periferinės nervų sistemos dalis, sudaryta iš neuronų, įnervuojančių vidaus organus ir veikiančius nepriklausomai nuo valios Ji reguliuoja tokias organizmo funkcijas kaip:  Širdies ritmą  Virškinimą  Kvėpavimo dažnį  Šlapinimasi  Vyzdžio reakciją  Seksualinį susijaudinimą  Įvairių refleksų veikimą  Palaiko organizmo homeostazę Ganglijai - tai yra mazgas, kuriame persijungia skaidulos (isiziureti kur jie yra, atkreipti demesi į preganglijas ir poganglijas skaidulas) Parasimpatiniai įvairiuose organuose, o simpatinė prie nugaros smegenų Acetilcholinas ir noradrenalinas – periferinės nervų sistemos mediatoriai Pagrindiniai mediatoriai yra – acetilcholinas (ACh) ir noradrenalinas (NA) Simpatinės ir parasimpatinės nervų sistemos ganglijuose signalą perduoda ACETILCHOLINAS (jungiasi prie nikotininių receptorių) Postganglinių parasimpatinių neuronų mediatorius taip pat yra ACh (inervuojamuose organuose jungiasi prie muskarininių receptorių) Postganglinių simpatinių neuronų mediatorius noradrenalinas (jungiasi prie adrenerginių receptorių) Priklausomai nuo skaidulos priklausys koksai mediatorius ją veikia Svarbios sąvokos Poveikis atsiranda tik tada, kai vaistas prisijungia prie kažkokio receptoriaus ir padaro jam poveikį Antagonizmas (procesas), antagonistas (vaistas)  Jungiasi prie receptoriaus, bet nesukelia tam receptoriui poveikio   Medžiaga, kuri yra antagonistinė neleidžia įprastam mediatoriui prisijungti ir perduoti signalo, kad įvyktu poveikis  Blokuoja receptorių  Ir kartais gali įvykti atvirkščias poveikis Medžiaga prisijungia prie receptoriaus, bet nesukelia poveikio, o ji užblokuoja. Receptoriaus blokatorius. Agonizmas, agonistas:  Jungiasi prie receptoriaus ir sukelia tipiškai to receptoriaus sąlygojamą poveikį Kai kurios ligos atsiranda dėl to, kad yra per mažai kažkokio neuro mediatoriaus, tada mes to mediatoriaus turim žmogui kažkaip iš išorės duoti, bet ne visada galima to natūraliai organizme esančio aligando turėti ir turim sukurti dirbtinį ir panašų į jį ir ta agonistą, kuris prisijungęs sukels tipinį poveikį. Pilnas agonistas – sukelia lygiai tokį patį poveikį kaip tikrasis aligandas prisijungęs prie receptoriaus Dalinis agonistas – kuris kai prisijungia prie receptoriaus aktyvacija įvyksta bet ne tokia pati kaip tikrajam mediatoriui prisijungus prie to paties receptoriaus, net kai yra itin aukšta koncentracija Atvirkštiniai agonistai – kurie dar labiau sumažina poveikį Cholinerginiai receptoriai: lokalizacija I muskarininiai  Neuraliniai  Širdiniai  Liaukiniai, lygiųjų raumenų  CNS II nikotininiai  Nervo – raumens – skersaruožių raumenų  Autonomoniuose ganglijuose Acetilcholinas:  Vienas pagrindinių autonominės nervų sistemos transmiterių  Acetilcholinas išskiriamas iš simpatinės ir parasimpatinės NS preganglioninių skaidulų  Taip pat išskiriamas ir postganglinių simpatinių neuronų, kurie įnervuoja prakaito liaukas, ir motorinių neuronų, kurie įnervuoja skeleto raumenis  Simpatinės ir parasimpatinės AN sistemos yra antagonistinės viena kitai  Kai acetilcholinas veikia ląsteles, kurios sukelia parasimpatinį atsaką, veikiami dviejų rūšių receptoriai: nikotininiai ir muskarininiai Acetilcholino gamyba ir sekrecija  ACh kaupiasi vezikulėse (pūslelėse), kurios dalyvaujant kalciui išsiskiria į sinapsinį plyšį   ACh jungiasi prie postsinapsinėje membranoje esančių muskarininių arba nikotininių receptorių  Acetilcholiną skaido cholinesterazė į choliną ir acetatą Choliną mes gauname iš maisto, organizmas jį taupo ir perdirba, iš maisto gauto cholino cholinesterazė gamina acetilcholiną, supakuoja į presinapsines pūsleles, ateina kalcis ir acetilcholinas išskiriamas į sinapsę ir prisijungia prie postsinapsinėje membranoje esančio receptoriaus, receptorius yra informuojamas, veikimo potencialas padaro, jog poveikis įvyktų, o acetilcholinas atsijungia ir yra suskaidomas į acetatą ir choliną, tada ratas sukasi vėl. Cholinerginiai receptoriai arba receptoriai prie kurių jungiais ACh Nikotiniai sudaryti iš alfa, beta, gama Muskarininiai su G baltymu susiję Cholinerginių receptorių tipai (nikotininiai) Cholinerginių receptorių tipai (M1, M2) Cholinerginių receptorių tipai (M3 – M5) Cholinerginė sinapsė: Chemicholinas – blokuoja cholino patekimą į presinapsinį neuroną Vazemikolis – gali blokuoti acetilcholino pakavimą į pūsleles Botulinotoksinas – blokuoja acetilcholino pūslelės susiliejimą su presinapsine membrana Cholino receptorius veikiantys vaistai:  Muskarininiai agonistai (MCh-mimetikai)  Muskarininiai antagonistai (MCh-blokatoriai)  Nikotininiai agonistai (NCh-mimetikai)  Ganglioblokatoriai  Miorelaksantai  Antiocholinesterazinės medžiagos Muskariniai agonistai (MCh-mimetikai)  Acetylcholinas (tyrimuose)  Mukarinas (apsinuodijus paprastąją musmire)  Karbacholas (akių lašai ir akių tyrimuose)  Methacholinas (bronchų reaktyvumo tyrimuose)  Pilokarpinas (akių lašai 20 mg/ml; 5ml) selektyvus cholinerginis agonistas, veikiantis M receptorius (bus teste) Muskarininių agonistų poveikis: Širdies kraujagyslių sistema Sumažė ję s ŠSD ir minutinis tūris (sumažė jusi prieširdžių kontrakcija) Generalizuota vazodilatacija (dė l NO išlaisvinimo) Sumažė ję s AKS (dė l pirmų jų dviejų poveikių ) Lygieji raumenys susitraukia (išskyrus kraujagyslių )  Aktyvėja žarnyno peristaltika Bronchų lygieji raumenys susitraukia Egzokrininių liaukų sekrecija aktyvinama Poveikis CNS tremoras,hipotermija padidė ję s lokomotorini saktyvumas, pagerė ję s pažinimas Poveikis akiai Miozė - akies vyzdžio išsiplėtimas Akomodacija artumui NETIESIOGINIAI muskarininiai agonistai (tai tokie vaistai kurie netiesiogiai padidina ACh kiekį sinapsėje): Acetilcholinesterazės inhibitoriai Acetilcholinesterazė: Panaikina nedepoliarizuojančių miorelaksantų poveikį (neostigminas) Myasthenia gravis gydymas (neostigminas, piridostigminas) Myasthenia gravis diagnozavimui (edrofonijus) Alzheimerio ligai gydyti (donepezilis, rivastigminas) Glaukomai gydyti (fizostigminas) Acetilcholinas skaidomas į choliną ir acetatą Organofosfatai – pesticidai, naudojami žemė s ūkyje, pavojingos medžiagos: Inhibuoja acetilcholinesterazę nervų lą stelė se Gydoma: atropinu Apsinuodijimo organofosfatais požymiai:  Diarėja  Šlapinimasis  Miozė  Bronchoskopija  Smarkiai paveikiama CNS  Ašarojimas  Seilėjimasis ir prakaitavimas Visų muskarininių agonistų nepageidaujamas poveikis: Seilių tekė jimas Bronchų spazmas Skrandžio, žarnų spazmai Viduriavimas Bradikardija Kraujospūdžio sumažė jimas Padidė ję s prakaitavimas Gydymas apsinuodijus organofosfatais:  Cholinesterazės reaktyvatoriai Muskarininiai antagonistai (MCh-blokatoriai): Atropinas Skopolaminas  Atropinisulfatas,injekcijos Butylscopalaminum,tab.;supp. Oksibutinas(Oxybutyninum),pleistras Ipratropium,suslė gtasinhaliacinis tirpalas Muskarininių antagonistų poveikis (viskas atvirkščiai): Širdis: tachikardija (ryškiausia jauniems) Akis: midriazė , cycloplegija Virškinimo traktas: motorika slopinama Egzokrininių liaukų sekrecija: slopinama, burna džiūva, sausa oda; VT sekrecija slopinama silpnai Lygieji raumenys: atsipalaiduoja (bronchų , tulžies latakų , šlapimo trakto CNS: jaudinimas:  Atropinas mažos dozė s – neramumas, didesnė s – sujaudinimas ir dezorientacija; didelė s – hiperaktyvuvas, dirglumas, hipertermija.  Skopalaminas: mažos dozė s – sedacija, didesnė s dozė s – kaip atropino (MOKĖTI) Nikotininiai agonistai (NCh-mimetikai): Kompleksinis, sunkiai numatomas (veikia į vairius neuroefektorius, gali stimuliuoti ir desensitizuoti receptorius) Periferinė nervų sistema  Visų ganglijų laikina stimuliacija, paskui ilgalaikė depresija CNS  Stimuliuoja, mažos dozė s–silpna analgezija, didelė s dozė s–traukuliai, depresija, mirtis; kvė pavimo stimuliacija; vė mimas; skatina kitų mediatorių išskyrimą Širdies kraujagyslių sistema  Vazokonstrikcija, tachikardija, padidė ję s kraujospūdis  Virškinimo traktas  Padidė ję s tonusas ir motorika, pykinimas, vė mimas, viduriavimas Ekzokrininė s liaukos  Pradinė stimuliacija, vė liau slopinimas Nikotininių receptorių antagonistai: Ganglioblokatoriai Miorelaksantai Ganglioblokatoriai pagrindiniai atstovai: Heksametonijus Trimetafanas Botulino toksinas Blokuoja vegetaciniuose ganglijuose esančius N cholinoreceptorius (konkuruojančiai slopina Ach poveikį ). Dėl simpatinių ganglijų blokavimo gali sumažėti kraujospūdis. Ganglioblokatoriai yra vaistai, kurie blokuoja nervų impulsų perdavimą per autonominius nervų sistemos ganglijus. Tuo būdu jie gali paveikti tiek simpatinę, tiek parasimpatinę nervų sistemas. Dėl simpatinių ganglijų blokavimo gali sumažėti kraujospūdis – Tai teisinga, nes simpatinė nervų sistema dalyvauja kraujospūdžio reguliavime, o jos blokavimas sumažina kraujagyslių tonusą ir kraujospūdį. (GALIMA ŽINOTI) Nikotininių receptorių antagonistai: raumenų relaksantai Nedepoliarizuojantys  Atrakurijus  Pipekuronijus  Vekuronijus  Atrakurijus  Mivakurijus Depoliarizuojantys  Sukcinilcholinas – prisijungia prie receptoriaus ir sutraukia raumenį ir tada atpalaiduoja (VERTĖTŲ ATSIMINTI) atkreipti dėmesį į veikimo trukmę, nes šie vaistai naudojami atlikti kažkokiai procedūrai. Miorelaksantų nepageidaujamos reakcijos Kardiovaskulinis kolapsas (dė l histamino išlaisvinimo) Kūno temperatūros pokyčiai Ilga apnė ja (nėra kvėpavimo), elektrolitų disabalansas (depoliarizuojantys miorelaksantai išlaisvina K+ iš lą stelių ) Piktybinė hipertermija (RYR-1 mutacija, pagalba – dandrolenas blokuoja Ca2+ išsiskyrimą skersaruožiuose raumenyse) Adrenerginė sinapsė: 1. Norepinefrino sintezė (labai svarbus) Tirozinas hidroksilinimas aksone veikiant tirozino hidroksilazei iki DOPA, kuris dekarboksilinamas veikiant DOPA dekarboksilazei iki dopamino (dihidroksifenilaninas). 2. Dopamino uždarymas į pūsleles ir hidroksilinimas į norepinefriną  Dopamino molekulė s uždaromos į saugojimo pūsleles. Šį procesą slopina rezerpinas. Pūslelių viduje dopaminas hidroksilinamas į norepinefriną (NE). 3. Norepinefrino išsiskyrimas į sinapsinį plyšį Mediatoriaus išsiskyrimas iš pūslelių į vyksta lą stelė s viduje susidarius pakankamai Ca2+ jonų koncentracijai. Norepinefrinas (dopamininė se sinapsė se – dopamino) išsiskiria į sinapsinį plyšį. 4. Norepinefrino prisijungimas prie receptorių Norepinefrinas prisijungia prie presinapsinių ir posinapsinių receptorių ir sukelia poveikį. Kad informuotų apie kiekį noradrenalino toje sinapsėje ir kad vyktų reaguliacija 5. Norepinefrino grį žimas į aksoną Norepinefrinas grą žinamas į aksoną arba į posinapsinę lą stelę. NE grį žimą į aksoną slopina kokainas ir tricikliai antidepresantai (TCA). Norapinerfino užlaikymas gali gydyti depresiją 6. Norepinefrino metabolizavimas Norepinefrinas veikiant katechol-O- metiltransferazei (COMT) ir monoamin-oksidazei (MAO) metabolizuojamas, neaktyvūs metabolitai šalinami su šlapimu. Veikiant COMT – metilinamas Veikiant MAO – oksiduojamas Adrenerginių vaistų veikimo mechanizmai Tiesiogiai veikiantys – tiesiogiai jungiasi prie α ir β adrenoreceptorių ir sukelia farmakologinį efektą. Netiesiogiai veikiantys – blokuoja norepinefrino grį žimą į sinapsę arba skatina norepinefrino išsiskyrimą į sinapsinį plyšį. Mišriai veikiantys – stimuliuoja α ir β adrenoreceptorius ir kartu skatina norepinefrino išsiskyrimą. (Numerius mokėti) Epinefrinas yra pats neselektyviausias – veikia daug receptorių Dobutaminas selektyviai veikia B1 receptorius (PARYŠKINTUS REIKIA MOKĖTI, MOKĖTI INDIKACIJAS) Bronchospazmas – lygiųjų raumenų susitraukimas Esant astmai – spindis susiaurėja, gali atsirasti daug gleivių Inhaliacijos būdu sukeliam mažiau nepageidaujamų reakcijų. Selektyvumas priklauso nuo dozės, kuo didesnė dozė ar dažniau naudojama tuo mažesnis selektyvumas bus. Atsiminti salbutamolį. Nepageidaujamas simpatikomimetikų poveikis: Tachikardija Hiperglikemija Hipokaliemija Hipomagnezemija Tolerancija, į skaitant tachifilaksiją (receptoriai pripranta prie vaisto ir nereaguoja į poveikį jam) Žinoti, kad jeigu galūnė lol yra beta1. Žinoti selektyvumą, beta 2 agonistai padeda atpalaiduoja bronchų lygiuosius raumenis. Selektyvūs α1 adrenoblokatoriai ir hipertenzija - Selektyvūs α1 adrenoblokatoriai blokuoja periferinius postsinapsinius α1 adrenoreceptorius. - Mažina kraujospūdį efektyviai išplė sdami periferines kraujagysles. - Šiai grupei priskiriamas trumpo veikimo prazosinas ir ilgesnio veikimo doksazosinas, terazosinas. -Seniausias iš jų – prazosinas, vartojamas retai, nes kraujospūdį sumažina per greitai, sukelia galvos svaigimą , skausmą , be to, veikia neilgai. -Naujesnieji – ilgo veikimo doksazosinas – pradeda veikti lė čiau ir yra efektyvūs vartojant vieną kart per parą. - Šie vaistai skiriami sunkių hipertenzijų atvejais. -Ypač tinka, kai yra gė rybinė prostatos hiperplazija. Hipertenzija negydoma, gydoma glaukoma Propanololis naudojamas nerimui gydyti. SELEKTYVŪS B1 ADRENOBLOKATORIAI SVARBU ŽINOTI. ALFA IR BETA ADRENOBLOKATORIAI NESELEKTYVŪS β adrenoblokatoriai ir hipertenzija - β adrenoblokatoriai užblokuoja simpatinius β receptorius, esančius širdyje ir kraujagyslė se. -Mažina širdies susitraukimo metu išstumiamo kraujo tūrį ir miokardo kontrakcijos jė gą (neigiamas inotropinis poveikis). -Mažina širdies susitraukimų dažnį (neigiamas chromotropinis poveikis), sumažė ja sistolinis ir minutinis širdies tūris, dė l to mažė ja ir kraujospūdis. -Pirmos kartos β adrenoblokatorius: propranololis – seniausias preparatas, šiuo metu hipertenzijos gydymui praktiškai neskiriamas. Blokuoja ir širdies, ir kraujagyslių receptorius, t.y. nepasižymi kardioselektyvumu. - Antros kartos β adrenoblokatoriai: metoprololis, betaksololis, bisoprololis, acebutololis, atenololis (jie yra kardioselektyvūs, selektyvūs β1 adrenoreceptoriams). -Trečios kartos β adrenoblokatoriai: nebivololis, karvedilolis – pasižymi vazodiliatacija. (ĮSIDĖMĖTI VAISTUS HIPERTENZIJAI GYDYTI) -β adrenoblokatoriai labai tinka, kai hipertenziją lydi padažnė ję s širdies ritmas (tachikardija), taip pat sergant krūtinė s angina ar persirgus miokardo infarktu. - Skiriami vieną , du kartus per parą. - Pagrindinė s nepageidaujamos reakcijos: bradikardija, bronchospazmas, galūnių arterijų spazmai, širdies blokada, potencijos sutrikimai. Gali šiek tiek padidinti lipidų kiekį kraujyje. -Kontraindikacijos: neskirtini ligoniams, sergantiems astma, sunkiomis galūnių arterijų ligomis, esant bradikardijai ar atrioventrikulinio mazgo blokadai. - Mažiau nepageidaujamų reakcijų turi vazodilataciniai β adrenoblokatoriai nebivololis ir karvedilolis. - Jie beveik neturi medžiagų apykaitą trikdančio poveikio. - Šiuos preparatus Europos hipertenzijos draugijos rekomendacijos pataria rinktis esant cukriniam diabetui ar metaboliniam sindromui. - Nebivololis – ypač kardioselektyvus, stipriau plečia kraujagysles, pagerina kraujagyslių endotelio funkciją. - Karvedilolis dažniausiai skiriamas esant širdies nepakankamumui. Psichotropiniai vaistai klasifikuojami į anksiolitikus, hipnotikus, antipsichozinius vaistus ir vaistus afektiniams sutrikimams gydyti. ANKSIOLITIKAI (RAMINAMIEJI) yra skiriamo nerimo sutrikimams gydyti. Kas yra nerimas? Nerimas tai nemalonus įtampos, baimės ar sunkumo jausmas, kylantis, atrodo, be aiškios priežasties. Sutrikimai, kurių metu pagrindinę vietą užima nerimas, yra vieni dažniausių psichikos sutrikimų. Nerimui būdingi požymiai panašūs į pasireiškiančius baimės metu, pvz., tachikardija, palpitacija, prakaitavimas, drebulys ir kt. Nurodo simpatinės nervų sistemos sužadinimą, nors aiškios ribos tarp normalios būklės ir „patologinio“ nerimo nubrėžti negalima. Nestiprų ir trumpalaikį nerimą galima patirti net įprastinėse gyvenimo situacijose ir jo gydyti nereikia. Tačiau sunkaus ilgai trunkančio ir trikdančio kasdienę veiklą nerimo simptomus reikia gydyti anksiolitikais. Kliniškai nerimo sutrikimai klasifikuojami į generalizuotą nerimo sutrikimą, panikos sutrikimą, fobijas ir potrauminį streso sutrikimą. Anksiolitikai mažina psichomotorinį aktyvumą, slopina centrinės nervų sistemos (CNS) sužadinimą ir ramina. Klasifikuojami: 1. Benzodiazepinai - tai svarbiausias ir gausiausias vaistų pogrupis, jie vartojami nerimui mažinti ir miegui gerinti. Tai GASRA receptorių agonistai ar daliniai agonistai. 2. 5 HT1A receptorių agonistas – buspironas - (5-HT1A receptorių agonistas) vartojamas tik nerimui slopinti 3. Barbitūratai (tiopentalis) 4. Antidepresantai (selektyvūs 5-HT agonistai: fluoksetinas, sertralinas) 5. Antiepilepsniai vaistai (gabapentinas, pregabalinas, tiagabinas, valproatas) 6. b- adrenoblokatoriai (propranololis) Benzodiazepinai Benzodiazepinai yra plačiausiai vartojami anksiolitikai ir hipnotikai. Daugumai jų būdingos nerimą mažinančios, raminančiosios, traukulius slopinančios ir griaučių raumenis atpalaiduojančios savybės. Pagrindiniai atstovai: ilgo veikimo (t 1/2 24 - 70 val.)  chlordiazepoksidas  diazepamas  klonazepamas vidutinio (t 1/2 10 - 20 val.)  alprazolamas  lorazepamas trumpo (t 1/2 3 - 8 val.)  midazolamas  triazolamas Veikimo mechanizmas Benzodiazepinai su dideliu afinitetu jungiasi prie gama aminosviesto rūgšties (GASRA) receptoriaus sustiprindami GASR (slopinančiosios aminorūgšties) poveikį. GASR receptorių (dar ir vadinamų benzodiazepine receptoriais) yra daugelyje smegenų struktūrų, įskaitant gumburą, limbinę sistemą ir smegenų žievę, ir periferiniuose audiniuose. Minėti receptoriai susideda iš alfa, beta ir gama subvienetų – paprastai penkių ar daugiau skirtingų derinių priklausomai nuo jų lokalizacijos smegenyse. GASRA receptorius glaudžiai susijęs su chlorido jonų kanalu ir sudaro taip vadinamąjį makromolekulinį kompleksą. Kai benzodiazepinai prisijungia prie šių receptorių, sustiprinamas GASR slopinantysis poveikis, nes prailginamas chlorido jonų laidumas. Benzodiazepinai taip pat pailgina GASRA valdomų chlorido jonų kanalų atsidarymo dažnį. Tai sukelia nervinių lastelių hiperpoliarizaciją ir nervinio impulso susilpnėjimą. Farmakokinetika Benzodiazepinai yra lipofiliški, jų išgėrus gerai absorbuojami iš virškinimo trakto. Benzodiazepinai yra silpnos bazės, jie yra mažiau jonizuojami dvylikapirštės žarnos šarminėje aplinkoje, todėl būtent čia jų absorbcija geriausia. Norint poveikį sukelti nedelsiant kai kuriuos benzodiazepinus galima skirti parenteriniu būdu (diazepamas ir lorazepamas švirščiamas į veną). Benzodiazepinai plačiai pasiskirsto organizmo audiniuose. Vaistai greitai prasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą ir gerai pasiskirsto smegenyse. Metabolizmas ir ekskrecija. Benzodiazepinai metabolizuojami daugiausia kepenyse, dalyvaujant citochromo P450 fermentų sistemai. Metabolizmo greitis ir būdas skirtingas ir priklauso nuo preparato. Dauguma benzodiazepinų pirmiausia verčiami į veikliuosius metabolites ir jiems būdingas ilgas pusinės eliminacijos periodas. Vartojant kai kuriuos benzodiazepinus pvz., diazepamą, flurazepamą, veiklūs metabolitai kaupiasi audiniuose, dėl to CNS slopinimas gali sustiprėti, ypač senyviems pacientams. Lorazepamo ir oksazepamo konjugacija (II metabolizmo fazė) vyksta ne kepenyse ir veikliųjų metabolitų nesusidaro. Nepaisant, keleto klinikinių tyrimų rezultatų, rodančių benzodiazepinų toksinį poveikį asmenims su kepenų funkcijos nepakankamumu, senyviems pacientams ir ligoniams su sutrikusia kepenų funkcija šiuos preparatus vis dėlto skirti galima. CYP3A4 inhibitoriai (eritromicinas, klaritromicinas, itrakonazolis ketokonazolis, greifrutų sultys ir kt.) slopina benzodiazepinų metabolizmą. Farmakologinis poveikis Benzodiazepinų poveikis CNS priklauso nuo dozės. Kuo didesnė vaisto dozė, tuo stipresnis poveikis ir gali kisti nuo raminamojo ir nerimą slopinančio, miegą gerinančio iki narkozės ir komos. Benzodiazepinai yra saugesni vartoti, nes toksinė komą ar mirtį sukelianti dozė yra maždaug 1000 kartų didesnė už gydomąją. Vartojant du ar keletą sedaciją sukeliančių preparatų, pasireiškia stipresnis CNS slopinantis poveikis. 1. Sedacija 2. Miego gerinimas. Benzodiazepinai padeda greičiau užmigti ir prailgina miegą. Didelės dozės trumpina greitų akių judesių (REM) miego fazę, tačiau ilgina jų skaičių, ypač vėlesnėje miego dalyje. Nutraukus ilgalaikį (ilgesnį nei 2 savaičių) šių vaistų vartojimą gali pasireikšti atoveiksmio nemiga (REM fazė pailgėja). 3. Traukulius slopinantis poveikis. Benzodiazepinai didelėm dozėm malšina traukulių priepuolius, bet tai tik dėl labai išreikštos sedacijos. Didelės diazepamo, lorazepamo dozės gali būti švirkščiamos į veną esant epilepsinei būklei (status epilepticus) ir sukelia stiprią sedaciją, kuri šios būklės metu yra pageidaujama.  4. Griaučių raumenis atpalaiduojantis poveikis. Didelės benzodiazepinų dozės sukelia griaučių raumenų atsipalaidavimą. Geriausiai griaučių raumenis atpalaiduojantis poveikis nustatytas diazepamui. Diazepamas veiksmingai mažina centrinė kilmės raumenų spazmus ir padidėjusį jų tonusą sergant cerebraliniu paralyžiumi, išsėtine skleroze ir kitomis ligomis. 5. Poveikis kvėpavimui. Didelės benzodiazepinų dozės (skiriamos prieš anesteziją ar diagnostinę procedūrą) sumažina alveolių ventiliaciją ir sukelia acidozę, vėliau gali pasireikšti alveolių hipoksija, CO2 narkozė. 6. Poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai. Didelės benzodiazepinų (pvz., skiriamos prieš anesteziją ar diagnostinę procedūrą) sumažina kraujospūdį ir padažnina širdies susitraukimus. Ūminio perdozavimo metu dėl poveikio į pailgųjų smegenų centrus gali sustoti kvėpavimas, labai sumažėti kraujospūdis ir ištikti kardiovaskulinis kolapsas ir mirtis. 7. Poveikis virškinimo traktui. Reikšmingo poveikio nesukelia, tačiau yra duomenų, kad diazepamas sumažina skrandžio rūgšties sekreciją nakties metu. 8. Tolerancija ir priklausomybė. Tolerancija – susilpnėjęs atsakas – pasireiškia, kai benzodiazepinų vartojama ilgą laiką arba didelėm dozėm. Benzodiazepinai sukelia psichinę priklausomybę, kuri pasireiškia sunkiai įveikiamu potraukiu pavartoti vaisto kilusiam nerimui slopinti. Fizinė priklausomybė pasireiškia nutraukimo sindromu (abstinencija). Jo požymiai – nerimas, drebulys, sustiprėję refleksai, traukuliai, kurie labiau būdingi vartojant trumpai veikiančius benzodiazepinus. Klinikinis naudojimas 1. Nerimo būklėms gydyti. Vidutinio ir ilgos veikimo trukmės benzodiazepinai (alprazolamas, klonazepamas, lorazepamas, chlorozepatas) vartojami nerimo sutrikimams gydyti. Alpazolamas ir klonazepamas geriau nei kiti benzodiazepinai gydo panikos sutrikimus ir fobijas. 2. Miego sutrikimui gydyti. Benzodiazepinai, įskaitant ir estazolamą, flurazepamą ir triazolamą, plačiai vartojami gydyti pirminę nemigą ir kai kuriuos kitus miego sutrikimus. 3. Anesteziologijoje. Premedikacijai ir sąmoningai sedacijai (pvz. diazepamas, midazolamas) 4. Traukulių priepuoliams gydyti. Epilepsijos, apsinuodijimų sukelti traukuliai. 5. Skersaruožių raumenų spazminėms būklėms gydyti. Sergant cerebriniu paralyžiumi ar išsėtine skleroze. Pvz. diazepamas 6. Abstinencijos sindromo gydymas. Ilgai veikiantys benzodiazepinai, pvz. chlordiazepoksidas, diazepamas Nepageidaujamas poveikis 1. Psichomotorinis poveikis. Benzodiazepinai sukelia pažintinės (kognityvinės) funkcijos sutrikimą, slopina psichomotorinę veiklą ir sukelia nepageidaujamą mieguistumą dienos metu. Galima sedacija (mieguistumas), sumišimas (psichomotorinis sutrikimas), amnezija (atminties netekimas), koordinacijos sutrikimai ir ataksija, pažinimo sutrikimai. Šis nepageidaujamas poveikis dažnesnis vartojant benzodiazepinus sudarančius ilgai veikiančius veikliuosius metabolitus pvz., diazepamą, flurazepamą. Senyviems ligoniams turėtų būti skiriamos mažesnės benzodiazepinų dozės, norint išvengti sedacijos dieną, dėl ko padidėja griuvimo ir kalų lūžių rizika. Kai kurie benzodiazepinai, vartojami didelėm dozėm, sukelia anterogradinę amneziją (diazepamas). 2. Papildomas CNS slopinimas atsiranda, kai benzodiazepinai vartojami su kitais CNS slopinančiais vaistais – antihistamininiais, neuroleptikais, opioidiniais analgetikais ir tricikliniais antidepresantais.  3. Toleranciją ir priklausomybę gali sukelti visi benzodiazepinai, todėl rekomenduojama pradėti vartoti nuo mažiausios veiksmingos dozės, riboti vartojimo trukmę ir vaistą nutraukti palaipsniui mažinant dozė. 4. Perdozavimas. Esant ūminiam perdozavimui pasireiškia sunkus kvėpavimo ir širdies ir kraujagyslių sistemos slopinimas. Jis dažniau nutinka šiuos vaistus vartojant kartu su alkoholiu, barbitūratais ir karbamatais, rečiau su kitais benzodiazepinais. Flumazenilis skiriamas tik apsinuodijus benzodiazepinais, zolpidemu ir zaleplonu. NAUJIEJI ANKSIOLITIKAI – BUSPIRONAS Tai nepanašios cheminės struktūros ir kitaip nei benzodiazepinai veikiantis vaistas. Buspironas nerimą slopinančiomis dozėmis nesukelia sedacijos. Veikimo mechanizmas Buspironas sukelia poveikį įvairioms galvos smegenų neuromediatorių sistemoms, tačiau svarbiausias poveikis pasireiškia serotoninui (5 hidroksitriptaminui). Buspironas yra 5-HT1A receptorių dalinis agonistas. Farmakokinetika Buspironas gerai absorbuojamas iš virškinimo trakto, didžiausia koncentracija susidaro po 1– 1,5 val. 95 proc. vaisto prisijungia prie kraujo plazmos baltymų. Buspironas metabolizuojamas kepenyse, susidaro trys metabolitai, vienas iš kurių yra farmakologiškai veiklus. Pusinės eliminacijos periodas yra nuo 4 iki 6 val. Farmakologinis poveikis Buspironas yra veiksmingas, kaip ir benzodiazepinai, vaistas nerimui slopinti. Tačiau pilnas buspirone nerimą slopinantis poveikis pasireiškia po keleto savaičių. Skirtingai nei kiti anksiolitikai, buspironas nepasižymi traukulius slopinančiu ir raumenis atpalaiduojančiu poveikiu. Buspironas neturi neigiamo poveikio psichomotorinėms funkcijoms. Vaistas nestiprina alkoholio ir kitų sedaciją sukeliančių vaistų sukelto poveikio CNS. Klinikinis panaudojimas Buspironas tinka nerimo ir su nerimu susijusios depresijos gydymui. Nepageidaujamas poveikis Kaip ir benzodiazepinai, buspironas saugus ir gerai toleruojamas. Dažniausias nepageidaujamas poveikis yra galvos svaigimas, svaigulys ir galvos skausmas. Buspironas gali padidinti kraujospūdį ligoniams, kurie vartoja MAOI, o taip pat gali padidinti haloperidolio koncentraciją kraujyje, jei pastarasis vartojamas kartu su buspironu. Nenustatyta, kad buspironas sukeltų priklausomybę, toleranciją ar nutraukimo sindromą. HIPNOTIKAI Nemiga tai psichikos sutrikimas, kuris pasireiškia negalėjimu užmigti, dažnais prabudimais ir negiliu miegu bei neišsimiegojimo pojūčiu (nuovargiu) po nakties. Nemiga pripažįstama, kai atsigulus neužmiegama ilgiau kaip 30 min., miegas trunka trumpiau kaip 6 val., o taip pat kai atsikėlus asmuo nesijaučia pailsėjęs. Vyresni žmonės nemiga skundžiasi dažniau nei jaunesni. Nustatyta, kad nemiga kankina maždaug ketvirtadalį sulaukusių 50-ies metų ir nuo 30 proc. iki 40 proc. vyresnių nei 65 metų asmenų. Moterims nemiga nustatoma du kartus dažniau nei vyrams. Hipnotikai sukelia sedaciją, mieguistumą  greitina užmigimą bei ilgina miegojimo laiką  bet trumpina REM ir dažniausiai nepalankiai veikia miego struktūrą Miego sutrikimai: Nemiga (insomnia) Perdėtas mieguistumas (hypersomnia) Narkolepsija (stiprus mieguistumas dieną, katalepsija, sutrikęs naktinis miegas, hipnogeninės haliucinacijos, miego paralyžius) Su miegu susiję elgsenos pokyčiai (parasomnia) Miego stadijos 1. Aktyvus budrumas - žmogus guli atmerkęs akis, nustatomas greitas, mažos amplitudes bioelektrinis aktyvumas, akys ir vokai juda. 2. Ramus budrumas - žmogus guli atsipalaidavęs, užsimerkęs, akys nejuda. 3. Lėtasis miegas (LM) – susideda iš 4 stadijų: – I stadija – snaudimas, – II stadija - miego pradžia – III ir IV stadijos – delta miegas (šiuo metu bundama sunkiai, apie 5 - 10% prisimena neaiškius sapnus). 4. Paradoksinis miegas (PM) priešingas lėtam. Vokai užmerkti, atsiranda greiti pavieniai ar dauginiai akių judesiai. Raumenų tonusas išnyksta, išskyrus trumpus raumenų iškrūvius, vadinamus trūkčiojimais, matomais veido ir galūnių raumenyse. Pabudinus šiuo metu, 80-90% žmonių sapnus prisimena. Idealus migdomasis Greitai pradeda veikti (greitai užmiegama) Palaiko miegą visą naktį Lengvai atsibundama rytą ir nėra liekamųjų reiškinių Hipnotikai sukelia mieguistumą greitindami miego pradžią ir ilgindami miego, iš kurio lengvai pabudinama, trukmę. Klasifikacija 1. Benzodiazepinai 2. Nauji benzodiazepinų receptorių agonistai Zolpidemas, zopiklonas, zaleplonas 3. Melatonino agonistai Melatoninas 4. Barbitūratai Tiopentalis, fenobarbitalis Zolpidemas, zaleplonas, zopiklonas Jie chemine struktūra skirtingi nei benzodiazepinai, tačiau kai kurios farmakologinės savybės labai panašios į benzodiazepinų. Veikimo mechanizmas Zolpidemas, zopiklonas ir zaleplonas jungiasi prie tos pačios GASRA receptoriaus srities kaip ir benzodiazepinai bei lengvina GASR būdingą slopinamąjį poveikį. Farmakokinetika Išgerti vaistai greitai absorbuojami iš virškinimo trakto. Zolpidemas kepenyse hidroksilinamas ir oksiduojamas susidarant neveikliems metabolitams. Zolpidemo pusinis eliminacijos periodas maždaug 2,5 val., kurio pakanka užtikrinti normalų 8 val. Miegą naktį be ryškesnio mieguistumo dieną. Zolpidemo trumpą veikimo trukmę lemia greitas metabolizmas kepenyse, o zaleplonas dar greičiau metabolizuojamas vykstant oksidacijai ir dalyvaujant citochromo P450 sistemos fermentams. Farmakologinis poveikis Zoleplonas, zopiklomas ir zolpidemas veiksmingai greitina miego pradžią. Abiems vaistams būdingas labai panašus veiksmingumas, užtikrinantis gilų miegą (veikia 3 ir 4 miego fazes) ir nedidelis poveikis miego REM fazei. Lyginant su benzodiazepinais, šie vaistai nesukelia nerimą slopinančio ir traukulius malšinančio poveikių. Zaleplonas, pavartojus jo naktį vėliau, sukelia stipresnę sedaciją nei zolpidemas. Šie vaistai nesukelia atoveiksmio nemigos, kuri būdinga benzodiazepinams. Klinikinis panaudojimas Trumpalaikis nemigos gydymas. Nepageidaujamas poveikis Dažniausias nepageidaujamas poveikis – virškinimo trakto sutrikimai (viduriavimas), CNS simptomai, įskaitant nedidelį mieguistumą, galvos svaigimą, galvos skausmą ir anterogradinę amneziją. Klinikinių tyrimų duomenimis, zaleplonas sukelia mažiau nepageidaujamo poveikio nei zolpidemas. Pastarasis vaistas stiprina kitų vaistų sukeliamą sedaciją, pvz., triciklių antidepresantų, antipsichozinių ir antihistamininių. BARBITŪRATAI Veikimo mechanizmas Barbitūratai slopina neuronų aktyvumą vidurinių smegenų tinkliniame darinyje, stiprindami ir pailgindami slopinantį GASR ir glicino poveikį CNS. Barbitūratai jungiasi prie kitos GASR ir chlorido jonų kanalo srities nei benzodiazepinai ir pailgina GASRA valdomų chlorido jonų kanalų atsidarymo trukmę. Jie taip pat gali blokuoti sužadinamojo mediatoriaus – glutamato poveikį, o didelėm dozėm ir natrio jonų kanalus. Farmakokinetika Absorbcija ir pasiskirstymas. Barbitūratai yra lipofiliški, jų išgėrus gerai absorbuojami iš virškinimo trakto. Barbitūratai plačiai pasiskirsto organizmo audiniuose. Vaistai greitai prasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą ir gerai pasiskirsto smegenyse. Labiausiai lipofiliškomis savybėmis pasižymintis barbitūratas tiopentalis greitai patenka į CNS ir todėl vartojamas bendrinei nejautrai sukelti. Tiopentalio poveikis CNS trumpas, nes vaistas greitai pasišalina iš smegenų į kitus audinius. Metabolizmas ir ekskrecija. Ekskrecijos metu benzodiazepinai ir barbitūratai metabolizuojami daugiausia kepenyse, dalyvaujant citochromo P450 fermentų sistemai. Metabolizmo greitis ir būdas skirtingas ir priklauso nuo preparato. Visi barbitūratai, išskyrus fenobarbitalį, kuris nepakitęs šalinamas su šlapimu, metabolizuojami oksidacijos būdu. Vienas iš pagrindinių barbitūratų trūkumų yra tai, kad jie sužadina kepenų fermentus, dalyvaujančius kitų vaistų metabolizme. Dėl to gali pasireikšti vaistų sąveika. Farmakologinis poveikis Barbitūratų mažos dozės ramina, migdo, didesnės sukelia bendrąją anesteziją ir komą  Vartojant ilgiau, vystosi tolerancija (daugiau terapiniam negu toksiniam poveikiui), terapinis indeksas mažėja Klinikinis vartojimas – Tiopentalis – bedroji anestezija – Fenobarbitalis – epilepsija Melatoninas Indikacijos : trumpalaikiam pirminės nemigos, pasireiškiančios nekokybišku miegu, gydymui 55 metų amžiaus ir vyresniems pacientams. FK: p/os absorbuojamas visas; metabolizme dalyvauja citochromo P450 sistemos izofermentai CYP1A1, CYP1A2 ir galbūt CYP2C19. Pagrindinis metabolitas yra neaktyvus 6- sulfatoksimelatoninas (6-S-MT) NP: Mieguistumas, ryškūs sapnai ar košmarai, galvos skausmas, dirglumas, hormonų disbalansas Antipsichoziniai vaistai Psichozės metu visada pasireiškia kliedesiai ir haliucinacijos, be to, dažnai būna ir kitų simptomų, pvz., nerišli kalba, dezorganizuotas elgesys, dideli aplinkos vertinimo iškraipymai. Psichozės simptomai pasireiškia ne tik šizofrenijos metu, bet ir kitokių sutrikimų metu, pvz., manijos esant bipoliniam sutrikimui, šizoafektinio sutrikimo, Alzheimerio ligos, intoksikacijos alkoholiu ir kt. Šizofrenija bene geriausiai žinomas psichikos sutrikimas. Šizofrenija yra sunkus, lėtinis, ligonio veiksnumą ribojantis psichikos sutrikimas, kuriam būdingas mąstymo, suvokimo, jausmų bei valios sutrikimai. Nustatyta, kad, sergant šizofrenija, sutrinka smegenų veiklos biocheminiai mechanizmai, sutrinka nervinį signalą perduodančių neuromediatorių, ypač dopamino, apykaita smegenyse. Šizofrenija pasireiškia įvairaus sunkumo simptomais, kuriuos galima sugrupuoti į pozityviuosius (haliucinacijos, kliedesiai, mąstymo sutrikimai ir kt.), negatyviuosius (emocijų nebuvimas, socialinis uždarumas ir kt.), pažinimo (verbalinio iškalbumo sutrikimas, gebėjimo mokytis sumažėjimas ir gebėjimo protauti susilpnėjimas) ir nuotaikos arba afektiniai (depresinė nuotaika, nerimas, įtampa ar kaltės jutimas) simptomai. Dopamino hipotezė Manoma, kad psichozės, įskaitant šizofreniją, susijusios su dopamino kiekio limbinėje sistemoje ir smegenų žievėje padidėjimu. Ši hipotezė grindžiama keletu teiginių: 1) dauguma tipinių vaistų nuo psichozių blokuoja dopamino D2 receptorius; 2) vaistai ir kitos medžiagos, kurios stimuliuoja dopaminerginius mechanizmus CNS (pvz., levodopa, selegilinas, amfetaminas, apomorfinas, kokainas), sunkina psichozę ar ją net sukelia; 3) patanatominių tyrimų duomenimis, vaistų nuo psichozių nevartojusių pacientų smegenyse aptinkamas padidėjęs dopamino receptorių kiekis, rodantis, kad psichozės metu smegenyse padidėja dopaminerginis aktyvumas; 4) gydymo vaistais nuo psichozių veiksmingumas tiesiogiai susijęs su homovanilinės rūgšties, dopamino metabolito, kiekio sumažėjimu smegenų skystyje ir šlapime. Deja, ši hipotezė turi nemažai trūkumų, todėl psichozės kilmė nepakankamai aiški. Trys pagrindiniai dopamino keliai:  nigrostriatalinis ( judesių kontrolė)  mezolimbinis/mezokortikalinis kelias (elgesio kontrolė)  tuberohipofizinis kelias (endokrininė funkcija) ↑ dopamino (D) – pasireiškia psichozės ↓ dopamino – mažėja šizofrenijos požymių Vaistų nuo psichozių klasifikacija pagrįsta jų chemine sudėtimi ir veikimo būdu (tipiniai ir netipiniai). Tipinių antipsichozinių vaistų arba neuroleptikų didžiausi pogrupiai yra fenotiazinai, tioksantenai ir butirofenonai. Neuroleptikų antipsichozinis poveikis reikšmingai nesiskiria, todėl jų potenciją rodo ekvivalentinės (sukeliančios vienodą antipsichozinį poveikį) dozės. Kuo mažesnė ekvivalentinė dozė, tuo didesnė neuroleptinė potencija, dažnesni ekstrapiramidiniai sutrikimai. Kuo mažesnė neuroleptinė potencija, tuo dažnesni autonominiai ir endokrininiai sutrikimai, sedacija. Netipiniai antipsichoziniai vaistai pasižymi kitokiu veikimo būdu, t. y. daugelis jį stipriau veikia 5-HT2, o silpniau – D2 receptorius; gerokai rečiau sukelia arba nesukelia ekstrapiramidinių sutrikimų, rečiau sukelia endokrininių sutrikimų (hiperprolaktinemiją), be to, netipiniai antipsichoziniai preparatai gali veiksmingiau slopinti negatyviuosius psichozių simptomus. 1. Tipiniai (I-os kartos) (stiprūs D2 ANTAGONISTAI): – Chlorpromazinas – Haloperidolis 2. Atipiniai (II- os kartos) (stipriau blokuoja 5-HT2 ir D4, H1, silpniau D2) : – Klozapinas – Kvetiapinas – Risperidonas – Olanzepinas Veikimo mechanizmas Antipsichozinių vaistų poveikis tiesiogiai susijęs su dopamino blokavimu sinapsėje, todėl jie yra dopamino receptorių antagonistai. Išskirti penki dopamino receptorių (D1–D5) tipai. Tai su G baltymu sukibę transmembraniniai receptoriai, kurių sudėtyje yra septyni struktūriniai vienetai. Daugelio tipinių neuroleptikų, klinikinis veiksmingumas ir nepageidaujamas ekstrapiramidinis poveikis nors ir skirtingu laipsniu susijęs su afinitetu D2 receptoriams. Šie receptoriai slopina dopaminui jautrią adenililciklazę ir mažina cAMF gamybą, atidaro K+ bei blokuoja Ca++ kanalus. Visi neuroleptikai blokuoja D2 receptorius, tačiau labia skirtingu laipsniu. Naujiesiems antipsichoziniams vaistams būdingas afinitetas ne tik D2, bet ir D4, ir 5–HT2 receptoriams. D4 receptoriai kaip ir D2 slopina adenililciklazę ir cAMF gamybą, jų randama žievės kaktinėje srityje ir migdoliniame kūne. Duomenų apie tai, kad poveikis kitiems dopamino receptoriams (pvz., D1, D3 ir D5) susijęs su antipsichozinių vaistų veiksmingumu, nėra. Nustatyta, kad daugelis tipinių ir naujų antipsichozinių vaistų silpniau ar stipriau veikia ir kitus receptorius CNS ir periferiniuose audiniuose, pvz., adrenerginius, cholinerginius, histamino ir tai siejama su jų nepageidaujamu poveikiu. Farmakokinetika Absorbcija ir pasiskirstymas. Antipsichozinių vaistų absorbcija virškinimo trakte gera, tačiau ji priklauso nuo vaisto ir jo formos (pvz., išgėrus skysto koncentrato, absorbuojasi didesnis vaisto kiekis nei išgėrus tabletę). Didelės įtakos biologiniam prieinamumui (ypač mažos potencijos antipsichozinių vaistų) turi ir priešsisteminis metabolizmas. Dėl minėtų priežasčių šių vaistų biologinis prieinamumas yra nuo 25 proc. (chlorpromazino) iki 65 proc. (haloperidolio). Dauguma vaistų nuo psichozių yra geriami arba injekuojami vieną kartą ar du kartus per parą į raumenis, Kai ambulatoriniai ligoniai nesilaiko gydymo nurodymų galima giliai į sėdmens raumenis švirkšti depinių preparatų, kurių veikliosios medžiagos etilo grupė pakeista riebiąja rūgštimi (flufenazino dekonoatas, haloperidolio dekonoatas ir kt.), arba tam tikra nauja technologija veiklioji medžiaga sujungta su polimeru (risperidono emulsija). Depiniai preparatai absorbuojami lėtai ir 2–4 savaites užtikrinta reikiamą koncentraciją bei antipsichozinį poveikį. Metabolizmas ir ekskrecija. Daugumos antipsichozinių vaistų pasiskirstymo tūris yra didelis (> 7 l/kg), o pusinis eliminacijos periodas gana ilgas (10–40 val. Pagrindinis eliminacijos būdas – metabolizmas kepenyse. Klinikinis vartojimas 1. Šizofrenijai, kitoms psichozėms ir manijai gydyti. Antipsichoziniai preparatai veiksmingai slopina psichozės pozityviuosius simptomus, įskaitant hiperaktyvumą, keistą įtikėjimą (magišką mąstymą), haliucinacijas ir kliedesius, todėl lengvina ligonio prisitaikymą aplinkoje. Nors antipsichoziniai vaistai dopamino receptorius visiškai blokuoja per keletą valandų, tačiau ligos simptomams išnykti dažniausiai prireikia keleto savaičių. Teigiama, kad atipiniai antipsichoziniai vaistai, pvz., olanzapinas, sertindolas, risperidinas kliniškai reikšmingai slopina negatyviuosius simptomus, įskaitant emocijų išnykimą, socialinį uždarumą. Klozapinas skiriamas atsparioms psichozėms gydyti. 2. Kiti psichikos ir neurologiniai sutrikimai. Antipsichoziniai vaistai gali būti vartojami manijai (bipolinis sutrikimas) gydyti, psichikos sutrikimams slopinti sergant šizoafektiniu sutrikimu, sergant Tureto (Tourette‘ s) sindromu, taip pat toksinėms psichozėms, sukeltoms CNS stimuliuojančiomis medžiagomis, gydyti. 3. Kitos indikacijos (ne psichikos ligos). Dauguma fenotizinų grupės neuroleptikų, išskyrus tioridaziną, slopina pykinimą ir vėmimą. Be to, šie vaistai sukelia sedaciją, todėl gali padėti užmigti, mažinti kraujospūdį, tačiau šiais atvejais jų keliamas pavojus gerokai viršija galimą palankų poveikį. Farmakologinis poveikis 1. CNS. Svarbiausia vaistų nuo psichozių veikimo vieta smegenyse yra trys dopamino sistemos: nigrostrialinis laidas, jungiantis juodosios medžiagos neuronus su uodeguotuoju branduoliu ir kiautu (dalyvauja koordinuojant valingus judesius), mezolimbinis ir mezokortikalinis laidai, jungiantys vidurinių smegenų neuronus su limbine sistema ir smegenų žieve (atsakingas už psichiką ir emocijas), bei tuberoinfundibulinis laidas, jungiantis pagumburio branduolius su priekinės posmegeninės liaukos neuronais (atsakingas už prolaktino sekreciją). Antipsichozinių vaistų gydomasis poveikis iš esmės susijęs su dopamino antagonizmu mezolimbinio ir mezokortikalinio laidų sistemose. Tačiau dopamininerginio aktyvumo blokavimas nigrostrialinio laido sistemoje sukelia ekstrapiramidinį poveikį, o tuberoinfundibuliarinio laido sistemoje – hiperprolaktinemiją. Dopamino receptorių blokavimas pailgųjų smegenų chemoreceptorių zonoje susijęs su antiemetiniu (vėmimą slopinamuoju poveikiu). 2. Kitas poveikis. Nedidelės potencijos neuroleptikai (pvz., fenotiazinai) dažniau nei kiti vaistai nuo psichozių mažina kraujospūdį, periferinių kraujagyslių pasipriešinimą ir širdies išstumiamo kraujo tūrį, tačiau dažnina širdies susitraukimus. Vartojant kai kuriuos neuroleptikus, gali sutrikti širdies laidžioji sistema ir pasireikšti aritmijos. Antipsichoziniai  vaistai stipriai veikia reprodukcinę sistemą. Moterims pasireiškia amenorėja ir padidėja libido, vyrams priešingai – sumažėja libido ir nustatoma ginekomastija. Toks poveikis pirmiausia siejamas su prolaktino sekrecijos slopinimo atsiradusio dėl antipsichozinių vaistų sukeltos dopamino receptorių blokados, sumažėjimu. Tipiniai neuroleptikai dėl stipraus antihistamininio poveikio sukelia stiprią sedaciją ir niežulį slopinamąjį poveikį. Nepageidaujamas poveikis 1. Judesių sutrikimai  Grįžtamieji o ekstrapiramidiniai sutrikimai  parkinsonizmas - bradikinezija, rigidiškumas, tremoras...  akatizija - nemalonus poreikis nuolat judėti  distonija - lėtas nevalingas raumenų susitraukimas, sukeliantis sukamuosius judesius ar nenormalią padėtį  Negrįžtamieji o vėlyvoji (tardyvinė) diskinezija - lūpų, liežuvio, burnos srities ritmiški judesiai (“triušio simptomas”), kartais kaklo ir galūnių raumenų judesiai. Paprastai po daugelio metų antipsichozinių vaistų vartojimo 2. Piktybinis neurolepsinis sindromas  primena sunkų parkisonizmo formą  mirtingumas 10% 3. Reprodukcinė Sistema - D 2 blokada tuberoinfundibul i ar ini ame laid e  amenorėja ir libido padidėjimas ♀  libido sumažėjimas ir ginekomastija ♂  tipiniai ir kai kurie atipiniai - risperidonas 4. Antihistamininis poveikis - kvetiapinas, olanzapinas...  sedacija, niežulio slopinimas 5. Anticholinerginis ( M Ach R blokada) - poveikis, būdingas atropinui  gleivinių džiūvimas, odos sausumas, šlapinimosi sutrikimas, vidurių užkietėjimas, regėjimo sutrikimas (matymas lyg per rūką), glaukomos paūmėjimas 6. Antiadrenerginis ( α 1 adrenoreceptorių blokada) - chlorpromazinas, haloperidolis, klozapinas...  poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai - ↓ periferinių kraujagyslių pasipriešinimą ir ↓ AKS, įskaitant ortostatinę hipotenziją, ↓ širdies išstumiamo kraujo tūrį, ↑ ŠSD, kartais pasireiškia tachiaritmijos Ekstrapiramidiniai sutrikimai Svarbiausia nepageidaujama neurologinė reakcija yra ekstrapiramidinis sutrikimas, būdingiausi jo požymiai yra bradikinezija, rigidiškumas ir drebulys. Šis nepageidaujamas sutrikimas siejamas su tipiniais antipsichoziniais vaistais, tarp jų dažniausiai su haloperidoliu ir didelės potencijos fenotiazinais (flufenazinu, trifluoperazinu). Tioridazinas ekstrapiramidinių sutrikimų sukelia daug rečiau nei kiti neuroleptikai ir tai siejama su jo stipriu antimuskarininiu poveikiu. Kaip jau minėta, netipiniai antipsichoziniai vaistai, pvz., klozapinas, olanzapinas ir sertindolas, palyginus su klasikiniais ekstrapiramidinių sutrikimų sukelia gerokai rečiau ir lengvesniu. Tačiau ir šių preparatų didelėms dozėms būdingas toks poveikis, pvz., didelių risperidono dozių sukeliamų ekstrapiramidinių sutrikimų dažnis yra gana aukštas ir panašus kaip klasikiniu neuroleptikų.  Gydymas - antiparkinsoniniai vaistai, benzodiazepinai ir propranololis. nutraukti antipsichozinius vaistus Piktybinis neurolepsinis sindromas. Ligoniai, kuriems dažniau atsiranda antipsichozinių vaistų sukeltos ekstrapiramidinės reakcijos, gali pasireikšti piktybinis neurolepsinis sindromas. Šis sindromas pasireiškia maždaug 1–2 proc. visų antipsichozinius vaistus vartojančių pacientų. Piktybiniam neurolepsiniam sindromui būdinga: padidėjusi kūno temperatūra (hipertermija), raumenų rigidiškumas, autonominės nervų sistemos nestabilumas (hipertenzija, tachikardija, padidėjęs nenormalus prakaitavimas, išmatų nelaikymas). Ši būklė pavojinga gyvybei (mirtingumas siekia 10 proc.), todėl reikalinga neatidėliotina pagalba. Gydymas - Nedelsiant nutraukti antipsichozinių vaistų vartojimą, gali padėti dantrolenas ar bromokriptinas ANTIDEPRESANTAI Dažniausi nuotaikos sutrikimai yra didysis depresijos sutrikimas ir bipolinis afektinis sutrikimas (maniakinė depresinė psichozė). Pasaulyje depresija yra labai paplitusi. Šiems sutrikimams gydyti skiriami antidepresantai, vaistai manijai gydyti ir kiti nuotaiką veikiantys vaistai. Depresija gali pasireikšti bet kurio amžiaus žmogui. Vyrams depresijos rizika yra maždaug 5 proc., moterims – 10 proc. Tai rodo, kad moterys dažniau serga depresija. Depresijai būdingi įvairūs simptomai, dažniausi iš jų yra bloga nuotaika, kuri gali svyruoti paros laikotarpiu, liūdesys, stiprus nerimas, susilpnėjęs libido ir energija, sumažėjęs pasitenkinimas veikla, emocinio pasitenkinimo stoka, nemiga arba padidėjęs mieguistumas, sumažėjęs apetitas arba kartais persivalgymas, kūno svorio mažėjimas ir kitokie motoriniai, endokrininiai ir somatiniai sutrikimai. Nustatyta, kad galvos smegenyse sintetinami aminai, tarp jų norepinefrinas ir 5-HT yra svarbiausi sistemos, reguliuojančios nuotaiką, neurotransmiteriai. Remiantis šia teorija, reikšmingas šių medžiagų sumažėjimas sukelia depresiją, o padidėjimas – gerina nuotaiką. Depresijos patogenezė - ĮVAIRAUS LAIPSNIO NEUROMEDIATORIŲ DISBALANSAS – Trūkumas, sumažėjęs aktyvumas Serotonino, noradrenalino, dopamino, GASR, peptidinių mediatorių, trofinių faktorių (smegenų neurotrofinis faktorius, somatostatinas, su skydliauke susiję hormonai) – Perteklius, padidėjęs aktyvumas Acetilcholino, kortikotropiną išlaisvinantis hormonas, substancija P Antidepresantai – tai psichotropiniai vaistai vartojami nuotaikos (afektiniams) sutrikimams, dažniausiai depresijai gydyti. Antidepresantams būdinga skirtinga cheminė sudėtis, tačiau dauguma jų sukelia reikšmingą poveikį neurotransmiteriams, ypač norepinefrinui (NE) ir serotoninui (5-HT) bei jų receptoriams. Antidepresantų klasifikacija pagrįsta jų veikimo mechanizmu. Veikimo mechanizmas Norepinefrino, 5-HT arba abiejų poveikį antidepresantai stiprina keliais būdais. Tricikliai antidepresantai slopina norepinefrino ir 5-HT reabsorbciją (atgalinį įsiurbimą į presinapsinį neuroną). Manoma, kad tai stiprina neurotransmiterių poveikį posinapsinio neurono receptoriams. Keturcikliai antidepresantai, antrosios kartos (amoksapinas, trazodonas) ir trečiosios kartos (mirtazapinas, venlafaksinas, duloksetinas ir nefazodonas) veikia skirtingai. Antrosios kartos antidepresantas amoksapinas slopina norepinefrino reabsorbciją, o trazadonas stipriau veikia 5-HT reabsorbciją. Trečiosios kartos antidepresantai venlafaksinas ir duloksetinas stipriai slopina abiejų – norepinefrino ir 5-HT neurotransmiterių reabsorbciją. Mirtazapinui būdingas savitas veikimo mechanizmas, vaistas, blokuodamas presinapsinius alfa 2 adrenoreceptorius, kurie atsakingi už atgalinį įsiurbimą, didina šių dviejų aminų išsiskyrimą iš nervo galūnės. Be to, mirtazapinas, bet kartu ir nefazadonas bei trazadonas yra 5-HT2A ir 5-HT2C receptorių antagonistai. Selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI) sukelia labai selektyvų poveikį 5-HT atgaliniam įsiurbimui. Monoamino oksidazės (MAO) inhibitorių (fenelzino ir tranilcipromino) cheminė sudėtis panaši į amfetaminų. MAO inhibitoriai, slopindami aminų skaldymą nervo galūnėje, didina norepinefrino ir 5-HT atsargas pūslelėse. Nervinio impulso perdavimo metu išsiskiria didesnis kiekis aminų, dėl to, manoma, sustiprėja neurotransmiterių aktyvumas. Ilgalaikis TCA ir keturciklių antidepresantų, MAO inhibitorių, tačiau ne SSRI, vartojimas sukelia beta adrenoreceptorių kiekio sumažėjimą (angl. downregulation) smegenyse. Farmakokinetika Absorbcija ir pasiskirstymas. Dauguma antidepresantų yra geriami, tačiau TCA amitriptilinas ir imipraminas gali būti injekuojami į raumenis. Dauguma jų gerai absorbuojami iš virškinamojo trakto, išskyrus nafazodoną, kurio mažas bioprieinamumas (20 proc.). Didelės triciklių antidepresantų, su ryškiomis cholinerginius receptorius blokuojančiomis savybėmis, dozės gali slopinti virškinamojo trakto motoriką, ilginti skrandžio išsituštinimo laiką, todėl gali lėtinti vaistų absorbcija bei sunkinti perdozavimo gydymą. Antidepresantai yra lipofiliniai dariniai, jie stipriai jungiasi su plazmos baltymais. Antidepresantų pasiskirstymo tūris yra didelis (10–15 L/kg), hemodializė dažnai būna neveiksminga. Metabolizmas ir ekskrecija. Pusinis eliminacijos periodas gana ilgas (8–36 val.). Tai suteikia galimybę daugumą antidepresantų vartoti kartą per parą. Pagrindinis antidepresantų eliminacijos būdas – metabolizmas. Dauguma antidepresantų metabolizmo metu oksiduojami dalyvaujant kepenų citochromo sistemos P450 fermentams (dauguma atvejų CYP1A2, CYP2D6 ir CYP3A4), vėliau konjuguojami su glukurono rūgštimi. Konjuguoti metabolitai išsiskiria su šlapimu. Kai kurie TCA, pvz., amitriptilinas ir imipraminas metabolizmo metu sudaro aktyvius metabolites (atitinkamai nortriptiliną ir dezipraminą). TCA kardiotoksiškumas siejamas su metabolizmo metu susidarančiu metabolitu ir su hidroksi- grupe, kuris kaupiasi širdies audinyje ir sukelia šalutinį poveikį. SSRI fluoksetinas metabolizuojamas taip pat sudaro aktyvų metabolitą norfluoksetiną. MAO inhibitoriai slopina kepenų citochromo fermentus, todėl gali sukelti reikšmingą farmakokinetinę sąveiką su kitais vaistais bei kai kuriais maisto produktais. Nepageidaujamas poveikis: Tricikliai antidepresantai 1. Autonominės nervų sistemos sutrikimai  M Ach R blokada (anticholinerginis [atropinui būdingas] poveikis) - burnos džiūvimas, epigastrinis skausmas, vidurių užkietėjimas, galvos svaigimas, tachikardija, regėjimo sutrikimas, šlapimo susilaikymas...   alfa 1 adrenoreceptorių blokada - AKS sumažėjimas ir ortostatinė hipotenzija, laidumo sutrikimai ir aritmijos (ypač vartojant dideles dozes)... 2. CNS sutrikimai  sedacija ir nuovargis (anti H 1 poveikis) o dažniausiai TCA o gali ir kai kurie keturcikliai AD (mirtazapinas >> trazadonas) o vartoti prieš miegą  ↓traukulių slenkstį → ↑traukulių riziką  sumišimas ir kliedesiai 3. kitų organų sutrikimai  bėrimas, gelta, prakaitavimo sustiprėjimas  apetito padidėjimas ir kūno masės didėjimas 4. sąveika su kitais vaistais  nevartoti su MAO inhibitoriais  sąveika su kardiologiniais, psichotropiniais vaistais, AEV, alkoholiu 5. pavojingas ūmus perdozavimas  gyvybei pavojingos širdies aritmijos - tachikardija su plačiu QRS  didelis susijaudinimas, nerimastingumas, vėliau slopinimas, kraujospūdžio sumažėjimas, traukuliai, koma, kvėpavimo sustojimas... SSRI 1. dažniausiai VT sutrikimai - pykinimas ir vėmimas, viduriavimas 2. CNS sutrikimai - galvos skausmas, tremoras  nesukelia sedacijos vartoti ryte 3. lytinės funkcijos sutrikimai, svorio priaugimas 4. nutraukimo sindromas 5. sąveika su kitais vaistais - TCA, MAOI, varfarinu, jonažolėmis...  serotonerginis sindromas o SSRI sąveika su AD, antimikrobiniais vaistais, opioidais, antiparkinsoniniais vaistais, anksiolitikais, psichostimuliatoriais, vaistais nuo migrenos, antihistamininiais vaistais, vaistažolių preparatais... o sumišimas / dezorientacija, mioklonija, hiperrefleksija, raumenų rigidiškumas, tremoras, koordinacijos sutrikimai, hipertermija, pernelyg didelis prakaitavimas, tachikardija, hipertenzija / hipotenzija, ažitacija ir kt. CNS stimuliavimo reiškiniai, įskaitant traukulius... 6. SSRI perdozavimas mažiau pavojingas už TCA MAOi 1. Ortostatinė hipotenzija, galvos svaigimas 2. Galvos skausmas, dirglumas, apatija, nemiga, nuovargis, ataksija 3. VT sutrikimai, lytinės funkcijos sutrikimas, neryškus matymas, sutrikęs šlapinimasis, hiperhidrozė 4. Sąveika su maisto produktais (tiraminas) - pavartojus tiramino turinčių produktų → ↑ NE išsiskyrimas → hipertenzinė krizė (pavojinga gyvybei Vaistai manijai gydyti Litis Veikimo mechanizmas – Tikslus nuotaikos gerinimo mechanizmas nežinomas – Jis slopina inozitolio fosfato hidrolizę, gali sumažinti inozitolio koncentraciją smegenyse, veikti neurotransmisijos mechanizmus smegenyse veikdamas inozitolio fosfato kelią ir mažindamas proteinkinazės C aktyvinimą. Indikacijos: 1. Ūmios manijos fazės gydymas 2. Palaikomasis bipolinio sutrikimo gydymas (manijos/depresijos fazių profilaktika) 3. Papildomas sunkios (rezistentiškos) depresijos gydymas kartu su kitais psichotropiniais vaistais Farmakokinetika  Gerai absorbuojamas per os. Pasiskirsto visuose organizmo skysčiuose, kiek didesnė koncentracija smegenyse  Išsiskiria pro inkstus, filtruojamas ir apie 80% reabsorbuojamas proksimaliniuose kanalėliuose. Jo išskyrimas priklauso nuo vartojamo vandens ir druskos (NaCl) kiekio  Pusinės eliminacijos periodas 20-24 val.  Siaura terapinė platuma, terapinė koncentracija – 0,4-1 mmol/l Nepageidaujamas poveikis 1. Pykinimas, viduriavimas, pilvo skausmas ir pūtimas 2. Raumenų silpnumas 3. Polidipsija ir poliurija (antidiuretinio hormone poveikio slopinimas) 4. Galvos skausmas, pablogėjęs gebėjimas susikaupti ir atmintis 5. Drebulys 6. Nefrotoksinis poveikis 7. Skydliaukės funkcijos slopinimas 8. QT pailgėjimas, T dantelio pokyčiai, aritmijos 9. Kiti nepageidaujami poveikiai ( svorio didėjimas, ekstrapiramidiniai simptomai, sutrikusi seksualinė funkcija) Kiti vaistai manijai gydyti Chlorpromazinas (tab., sirupas, žvakutės, inj. į raum.) – tipinis antipsichozinis v. Na divalproatas (Depacote tab., milt.) – antiepilepsinis v., nuotaikos stabilizatorius. Na valproatas (Depakene tab.) - antiepilepsinis v., nuotaikos stabilizatorius. Olanzapinas (tab., inj. į raum) – atipinis antros kartos antipsichozinis v. Risperidonas (tab., inj. į raum) – atipinis antros kartos antipsichozinis v. Kvetiapino fumaratas (tab.) – atipinis antros kartos antipsichozinis v. Ziprazidonas (kaps., inj. į raum) – atipinis antros kartos antipsichozinis v. Aripiprazolis (tab., tirpalas) – atipinis antros kartos antipsichozinis v. Karbamazepinas (tab.) – antiepilepsinis v., nuotaikos stabilizatorius. Lamotriginas (tab.) – antiepilepsinis v., nuotaikos stabilizatorius.