Aspettativa Placebo e Cura PDF

L’effetto placebo e il rapporto di cura L’importanza del rapporto tra chi dà e chi riceve una terapia Ippocrate Balint «il paziente, nonostante sia “Quello che conta è non solo la cosciente di una condizione medicina…. ma il modo in cui il patologica ri...

L’effetto placebo e il rapporto di cura L’importanza del rapporto tra chi dà e chi riceve una terapia Ippocrate Balint «il paziente, nonostante sia “Quello che conta è non solo la cosciente di una condizione medicina…. ma il modo in cui il patologica rischiosa, può medico la somministra al mostrare miglioramenti paziente e, di fatto, tutta semplicemente per la l’atmosfera nella quale il farmaco soddisfazione generata dalla è somministrato” gentilezza del medico» Anche ai nostri giorni….. The quality of the interaction between physician and patient can be extremely influential in- patient outcomes, and.. patient and provider expectations may be more important than specific treatment Review: Claude Serre Turner JA, et al. The importance of the placebo effects in pain treatment and research JAMA 1994; 271: 1609–14  L’effetto placebo PLACEBO (dal latino piacerò): effetto di una procedura inefficace sul comportamento, in particolare sul dolore. Nella seconda metà del ‘700, per verificare gli effetti del Mesmerismo (ipotetica cura attraverso la produzione di un fluido animale) Luigi XVI nomina una commissione (con a capo Benjamin Franklin) che effettua il primo studio con trattamento di controllo placebo: le donne in trattamento, se bendate, sbagliavano sistematicamente sulla localizzazione dell’applicazione del fluido, che in visione localizzavano con gran precisione. Inoltre, applicazioni finte Franz Anton Mesmer di “fluido animale” risultavano ugualmente efficaci. La commissione concluse che il fluido mesmerico non esistesse Placebo come confound in terapia Adottato in medicina per studi controllati. Lo studio in doppio cieco è stato introdotto per confrontare farmaci con trattamenti inefficaci, all’insaputa del paziente e dello sperimentatore, per eliminare il confound delle risposte placebo Ma l’effetto placebo è anche uno coadiuvanti efficacissimo in un gran numero di terapie, a partire da quella antalgica L’effetto placebo L’efficacia del placebo fa leva su aspettative del paziente e su risposte apprese in seguito a terapie efficaci Si pensa che circa tra il 5 e il 65% dell’effetto di ogni farmaco analgesico sia in realtà un effetto placebo (Bernini, 2013) Gli effetti spaziano dal dolore, ai disturbi del tono dell’umore, ai disturbi gastrointestinali, ai disturbi del movimento (ad es. il Parkinson). L’atto terapeutico: fattori contestuali Il successo di ogni terapia è influenzato da una quantità di fattori, alcuni legati al trattamento (e.g. efficacia reale di un trattamento), ma altri contestuali: o Fattori Esterni al paziente o Fattori Interni al paziente Di Blasi, 2001, The Lancet Benedetti, 2012 Modello di Leventhal sui fattori che influenzano la guarigione relativi al terapeuta ed al paziente Tra i fattori esterni… Il marketing La marca di un farmaco influenza Il prezzo del farmaco è in modo significativo l’outcome: importante: è più efficace come è più efficace l’aspirina di marca antidolorifico un placebo che rispetto a quella non di marca, costa di più! (Waber et al., 2008) ma anche un placebo di marca rispetto a uno non di marca! (Branthwaite e Cooper, 1981) Fattori contestuali: Studio di Di Blasi et al., 2001 (The Lancet) Metanalisi su 25 trial clinici Sulla diagnosi: il fatto di ricevere una randomizzati (principalmente su diagnosi/prognosi certa sembra migliorare ipertensione e dolore) che hanno il benessere del paziente più efficacemente valutato: Sul trattamento: Generare aspettative sul trattamento può modulare gli effetti 1) Studi sull’effetto di aspetti COGNITIVI terapeutici, ma in modo più incostante. legati alla cura Quando funzionano, risultano più efficaci le 2) Studi sull’effetto di aspetti cognitivi + aspettative positive (per es. il successo di una cura) EMOTIVI legati alla cura: risultati molto rispetto a quelle negative (per es. la possibilità di più univoci! effetti avversi) Aspettativa di un beneficio terapeutico: Effetto Hawthorne: miglioramento clinico dei pazienti solo per essere stati inclusi in un trial clinico Studio di Di Blasi et al., 2001 (The Lancet) Metanalisi su 25 trial clinici Positive care: La presenza di una randomizzati (principalmente su figura positiva, accogliente e rassicurante migliora decisamente ipertensione e dolore) che hanno l’outcome terapeutico: valutato aspetti Uno studio svedese su pazienti con tonsillite ha osservato che concedendo 1) Studi sull’effetto di aspetti COGNITIVI al paziente 4 MINUTI di colloquio legati alla cura amichevole, incoraggiando domande 2) Studi sull’effetto di aspetti cognitivi + e dando spiegazioni, la guarigione è EMOTIVI legati alla cura: i risultati sono più rapida! molto più univoci! Quali fattori modulano gli effetti contestuali legati al placebo? Aspettativa: anticipazione Apprendimento: L’esperienza dell’effetto di un trattamento da sull’efficacia di un trattamento parte del paziente. può migliorarne l’efficacia e può => influenza gli effetti su risposte influenzare risposte fisiologiche fisiologiche consapevoli (il anche al di fuori della dolore, un sintomo noto, ecc.) consapevolezza attraverso un meccanismo di condizionamento L’aspettativa di un beneficio terapeutico (incluso placebo) coinvolge meccanismi simili a quelli di RICOMPENSA L’aspettativa di un effetto terapeutico positivo attiva un circuito dopaminergico coinvolto nel reward (VTA= ventral tegmental area=>Nac= Nucleus accumbens=>PFC= corteccia prefrontale) Correlazione tra attivazione dopaminergica ed aspettativa circa l’effetto analgesico del placebo L’anticipazione dell’effetto analgesico del placebo correla con attivazione dopaminergica nel NAc alla somministrazione del placebo (l=left, r=right) Più è alta l’aspettativa dell’effetto del placebo, più alta l’attivazione del NAc questionario sull’anticipazione dell’effetto analgesico Scott et al., 2007 del placebo Correlazione tra attivazione dopaminergica ed esperienza dell’effetto del placebo La differenza tra effetto esperito e atteso di un placebo analgesico, correla con i livelli di attivazione dopaminergica nel NAc alla somministrazione del placebo più è alta è la differenza, quindi maggiore è l’effetto del placebo, maggiore è l’attivazione del NAc (l=left, r=right) Somiglianza tra attivazioni dovute all’aspettativa dell’effetto placebo e al reward monetario ($0.20, $1,$5) Più alta la ricompensa monetaria, maggiore l’attivazione del Nac Negli individui nei quali l’EP è inferiore alle attese (effetto placebo scarso), non c’è modulazione del Nac in base al valore monetario della ricompensa Scott et al., 2007  N.B. EFFETTI GENERALI DELL’ ASPETTATIVA, SUL DOLORE In generale, le aspettative su uno stimolo doloroso, modulano di per se ansia ed esperienza del dolore L’INCERTEZZA SU UNO STIMOLO DOLOROSO IN ARRIVO Aumenta la sensazione di ansia/paura Si accompagna ad iperalgesia LA CERTEZZA DI UNO STIMOLO DOLOROSO IN ARRIVO Si accompagna spesso ad ansia anticipatoria, ma: Induce ipoalgesia Ploghaus et al 2003 Nel dolore, come in altre patologie, l’informazione sulle procedure, sulle terapie e sul decorso di una malattia, sono fondamentali per ridurre l’ansia e favorire benessere e guarigione!  Apprendimento dell’effetto placebo Aumenta se è associato ad uno stimolo meno doloroso L’effetto placebo è potenziato Aumenta se è preceduto dalla dall’apprendimento somministrazione di un farmaco efficace La base di questo sembra essere un meccanismo di condizionamento classico, nel quale il placebo agisce da stimolo condizionato ESPERIMENTO: Se all’applicazione di un placebo, per es una crema neutra, segue un’effettiva riduzione dell’intensità dello stimolo, quella crema diventerà un potente placebo analgesico. Voudouris, 1989,1990  L’effetto placebo può essere appreso Condizionamento: Stimolo (stimolo laser doloroso) associato a luce cue rossa Stimolo + placebo (si dice al soggetto che allo stimolo laser sarà associata una corrente analgesica, ma in realtà si riduce l’intensità del laser) associato a luce cue verde Condizionamento: al cue rosso segue uno Test: Al cue verde segue uno stimolo uguale al cue rosso, stimolo più forte, al cue verde segue uno ma la percezione del dolore diminuisce, compatibilmente stimolo realmente più debole: la con il condizionamento percezione del dolore è compatibile con l’intensità reale dello stimolo Lui et al., 2014  INSULA Risposta nell’insula: con cue verde la risposta dell’insula al dolore diminuisce (la risposta BOLD correla con la quantità di dolore percepito) Risposta nella DLPFC: correla con l’apprendimento della risposta condizionata: aumento progressivo durante l’aspettativa di analgesia L’apprendimento può essere molto utile in terapia! L’esperienza dell’effetto analgesico di un farmaco (es. narcotici, analgesici, ecc.) può predisporre all’uso del placebo: possibile pensare a protocolli dove il farmaco possa essere sostituito dal placebo. Sequenza di trattamento quotidiano: Significativa riduzione F + F+ F + F + F + F + F dell’uso di farmaci Potrebbe essere sostituita da: F+F+F+P+F+F+P Ma il contributo di apprendimento e aspettativa qual è? L’apprendimento e EFFETTO l’aspettativa possono PLACEBO modulare l’effetto di un placebo: differenza tra effetti ESPLICITI ed IMPLICITI ASPETTATIVA APPRENDIMENTO A) Condizionamento con analgesico (ketorolac) su effetto analgesico placebo/nocebo Si inietta sostanza inattiva con suggestione compatibile con effetto farmacologico provato durante il condizionamento (effetto placebo) Suggestione opposta (nocebo) all’ effetto farmacologico sperimentato durante la fase di condizionamento  A) Condizionamento con analgesico (ketorolac) su effetto analgesico placebo/nocebo La tolleranza al dolore ischemico è maggiore della baseline anche nella quarta giornata in cui l’iniezione contiene solo soluzione salina, ma con suggestione di effetto positivo (PLACEBO) La tolleranza al dolore diminuisce, se nella quarta giornata viene effettuata un’iniezione con soluzione salina, ma con suggestione di effetto negativo (NOCEBO) Effetto simile si ottiene nel Parkinson durante il trattamento con uno stimolatore profondo, suggerendo che esso fosse spento (nocebo) o acceso (placebo). La suggestione modifica la velocità di movimento del paziente. B) Condizionamento con un farmaco (sumatriptan) con effetti ormonali (aumenta GH e diminuisce il cortisolo) su effetto placebo/nocebo Si inietta sostanza inattiva con suggestione compatibile con effetto del farmaco (aumenta GH, diminuisce Cortisolo) Si inietta sostanza inattiva con suggestione opposta all’effetto del farmaco (diminuzione GH, aumento Cortisolo) B) Condizionamento con un farmaco (sumatriptan) con effetti ormonali (aumenta GH e diminuisce il cortisolo) su effetto placebo/nocebo I livelli di GH si alzano e quelli del CORTISOLO si abbassano, per iniezione della sostanza inattiva, come per il farmaco attivo, sia per una suggestione POSITIVA, sia per una suggestione NEGATIVA  Effetti terapeutici espliciti e impliciti risentono in modo differente dell’aspettativa L’aspettativa gioca un ruolo importante negli EP su processi espliciti (dolore, movimento) => L’effetto della procedura dipendente dall’aspettativa Negli effetti impliciti (per esempio la secrezione ormonale) gli effetti dell’apprendimento condizionato sembrano cruciali e sono indipendenti dall’aspettativa => basta l’iniezione per ottenere gli Benedetti et al., 2003 effetti, che non variano con l’aspettativa  Quali sono i meccanismi neurali dell’effetto placebo? Corteccia Sistema degli Oppioidi endogeni Sistema degli Endocannabinoidi  Attivazione cerebrale, anticipazione del dolore e placebo Vi é una sorprendente somiglianza tra le regioni attivate dall’attesa di uno stimolo doloroso e regioni attivate dalla somministrazione di un placebo efficace. Nell’effetto placebo l’aspettativa è spostata sull’effetto dell’intervento analgesico Petrovic et al, 2002 L’effetto placebo Correlati neurali corticali: L’aspettativa di un’azione analgesica riduce l’attivazione di strutture correlate con la risposta al dolore (talamo= elaborazione sensoriale; cingolo= elaborazione cognitivo/affettiva) Aumenta l’attivazione di aree della corteccia prefrontale dorsolaterale (controllo) e di quella orbitofrontale (reward) Wager et al., 2004 Aspettativa di riduzione del dolore (placebo) sembra attivare: Dorsolateral prefrontal cortex DLPFC: E’ fondamentale per l’effetto, attiva i meccanismi di analgesia discendenti Aspettativa di riduzione del dolore (placebo) attiva ACC e tronco encefalo: collegamento con sistemi di analgesia discendenti Aspettativa di riduzione del dolore (placebo) attiva L’aspettativa dell’effetto terapeutico (DLPFC) è correlata con l’attivazione di meccanismi analgesici discendenti (mesencefalo) Aspettativa di riduzione del dolore (placebo) attiva Orbitofrontal e ventrolateral prefrontal cortex: aspetti valutativi del dolore e di reward per il controllo motivazionale del comportamento Inattivazione di DLPFC riduce l’effetto placebo rTMS sulla DLPFC Degenerazione corticale (malattie degenerative) Problema del controllo del dolore in questi pazienti Attivazione dei sistemi antinocicettivi endogeni: Via degli oppioidi endogeni il sistema degli oppioidi endogeni: PAG (grigio periacqueduttale), formazione reticolare e vie discendenti (noradrenergiche dal locus coeruleus e serotoninergiche dal n. del rafe magno), con azione inibitoria sulle afferenze midollari. Coinvolti recettori μ-oppioidi Antagonisti degli oppioidi bloccano l’effetto placebo Attivazione del sistemi degli endocannabinoidi l’effetto antinocicettivo mediato dal sistema degli oppioidi endogeni è particolarmente forte in caso di pretrattamento (condizionamento) con veri oppioidi efficaci (pre-conditioning) ed annullato da antagonisti oppioidi Se il paziente viene pretrattato con FANS (antiinfiammatori non steroidei) l’effetto placebo si verifica, ma non è annullato da antagonisti oppioidi => Quindi segue un’altra via: I Fans attivano anche la via degli endocannabinoidi (recettori CB1 presenti in vari distretti del SNC quali lo striato e l’ipotalamo) Benedetti, 2011 Nature medicine. Effetto di tre giorni di trattamento con Morfina vs. Ketorolac (FANS)+ 4° giorno con placebo RIMONABANT: antagonista dei recettori cannabinoidi Il rimonabant non abolisce Il rimonabant abolisce l’effetto l’effetto placebo dopo placebo dopo pretrattamento pretrattamento con morfina con ketorolac Ruolo diverso dei due sistemi? Condizionamento di risposte non mediate dall’aspettativa => sistema degli endocannabinoidi Condizionamento di risposte mediate dall’aspettativa => sistema degli oppioidi Schafer et al. (2018)  Meccanismi dell’effetto nocebo SI può indurre un peggioramento di una condizione attraverso una comunicazione negativa Attiva meccanismi pronocicettivi (prostaglandine, CCK) che hanno anche l’effetto di interferire con i sistemi di analgesia discendente RVM: Rostral ventromedial medulla>= FR che comprende n. del Raphe Ricerca con il placebo: Esiste un “effetto “lessebo” Ridotta azione di un farmaco se si sa che, nel trial sperimentale, il soggetto potrebbe essere incluso nella condizione di controllo con il placebo Problema etico: quanto si deve dire al paziente?  Protocolli hidden e protocolli aperti Se si abolisce il RITUALE terapeutico (per esempio somministrando un farmaco di nascosto) l’effetto placebo scompare. Questo approccio (somministrazione OVERT vs. HIDDEN) è anche una strategia ora usata per i trial farmacologici, per controllare l’effetto placebo. Benedetti et al., 2011 Il placebo in clinica Dolore Disturbi clinici psicologici (Depressione, Ansia) Malattia di Parkinson Asma (Bendetti, 2018) Meccanismi sociali di apprendimento della risposta placebo Osservare un simulatore che riferisce una diminuzione del dolore per un placebo (associato ad un cue luminoso verde) Induce un significativo effetto placebo quando lo stimolo doloroso è associato allo stesso cue (luce verde), ma non per la semplice suggestione verbale che il cue verde è associato ad uno stimolo meno doloroso. In questo caso, l’effetto placebo “sociale” è correlato con i valori di empatia.  Responder/non responder. Fattori personali? Genetica? Studi con risultati contrastanti relativi agli effetti placebo, non hanno distinto tra RESPONDER e NON-RESPONDERS: fondamentale per qualsiasi uso clinico del placebo! Baseline: stimolo dolorfico Placebo: risposta media Placebo: responders Allo studio possibili varianti genetiche legate al metabolismo dei neurotrasmettitori 5-HT e NA, Scott et al., 2007, Benedetti 2018 coinvolti nelle risposte analgesiche Quindi cos’è l’effetto placebo? E’ un fenomeno psico-sociale, dove stimoli diversi, dalle parole del terapeuta all’apprendimento delle risposte terapeutiche alle aspettative del paziente, contribuiscono alla cura. E’ interessante in se, ma anche perché costituisce una finestra sul rapporto medico-paziente, sui meccanismi della cura e della guarigione Aspettativa nell’ipnosi e nell’eff. placebo: effetti e meccanismi comuni? L’ipnosi ha molto in comune con il placebo: E’ una tecnica basata sulla fiducia e la collaborazione, sul rapporto sociale tra ipnotista e ipnotizzato Richiede un uso attivo dell’attenzione e la partecipazione del soggetto ipnotizzato Aspettativa nell’ipnosi e nell’eff. placebo: effetti e meccanismi comuni? Il comportamento del soggetto ipnotizzato si muoverebbe entro quattro dimensioni concettuali (domini dell’ipnosi: Hilgard 1973, Evans, 2000): Suggestione Aspettativa Distorsione cognitiva Dissociazione  Secondo la definizione di “suggestione” di Kirsch (1999), essa può essere una comunicazione verbale (“I am now giving you a powerful painkiller” / “Your pain will go away”), ma anche uno stimolo non linguistico come una pillola, un camice bianco o il volto dell’ipnotista…..  Ruolo dell’aspettativa In una prospettiva dell’ipnosi più: socio-cognitiva (contrapposta ad una più “dissociativa” che ipotizza uno stato ipnotico vero e proprio determinato da un indebolimento dei sistemi supervisivi top-down): la situazione ipnotica è fortemente determinata dal rapporto tra ipnotizzato e ipnotizzatore e legata ad aspettative e motivazioni dell’individuo. Le risposte del paziente possono essere ottenute anche senza un’induzione di un vero “stato ipnotico”. L’ipnosi agirebbe come un “placebo non ingannatore” (Kirsch), producendo effetti benefici attraverso un potenziamento delle aspettative. Uno stato di trance può aiutare l’insorgere di queste risposte o potenziarle. Anche in questo caso variabili individuali Ipnotizzabilità. Motivazione, aspettative, Esiste? Quanto conta? speranze: Ci sono individui più predisposti? Come nell’effetto placebo, queste componenti sono importantissime Lettura di riferimento Benedetti, Carlino, Pollo: How placebo changes the patient’s brain.