Polifenoli e effetto antitumorale PDF

Docente Sara Baldelli Lezione Biochimica degli alimenti: polifenoli  Sara Baldelli Polifenoli: cosa sono? I polifenoli sono una vasta famiglia di sostanze fitochimiche costituita da più...

Docente Sara Baldelli Lezione Biochimica degli alimenti: polifenoli  Sara Baldelli Polifenoli: cosa sono? I polifenoli sono una vasta famiglia di sostanze fitochimiche costituita da più di 8000 molecole, che svolgono un importante ruolo nella difesa e crescita delle piante. Studi recenti si concentrano sulle ricadute positive per la salute. Alcune attività biologiche investigate riguardano le malattie neurodegenerative, le malattie cardiovascolari, diabete, effetto antibatterico, salute dentale, terapie antitumorali, riduzione stress ossidativo e rallentamento dell’invecchiamento Biochimica degli alimenti: polifenoli 2 di 36  Sara Baldelli Polifenoli: struttura Con il termine di polifenoli si indica una grande varietà di molecole che possono essere suddivise in molte sottoclassi, suddivisioni che possono essere fatte sulla base della loro origine, funzione biologica svolta o struttura chimica. Chimicamente sono composti con caratteristiche strutturali fenoliche, che si possono associare a carboidrati differenti. Nelle piante la maggior parte si trova legata a zuccheri, e quindi in forma di glicosidi, e ad acidi organici; Tra i polifenoli si trovano molecole semplici, come gli acidi fenolici, o strutture complesse come le proantocianidine o tannini condensati, molecole altamente polimerizzate. Biochimica degli alimenti: polifenoli 3 di 36  Sara Baldelli Polifenoli: classificazione I composti fitochimici sono un insieme estremamente dis-omogeneo accomunati comunque dalle seguenti caratteristiche: sono peculiari del regno vegetale; sono sostanze organiche generalmente a basso peso molecolare non sono sintetizzate dall’uomo; non sono indispensabili; hanno azione spesso protettiva sulla salute umana se assunte a livelli significativi; hanno meccanismi di azione complementari e sovrapponibili. Biochimica degli alimenti: polifenoli 4 di 36  Sara Baldelli Polifenoli: classificazione Possono essere suddivisi in diverse sottoclassi in base al numero di anelli fenolici presenti nella loro struttura, agli elementi strutturali che legano questi anelli tra di loro, e ai sostituenti legati agli anelli. Possono quindi essere individuati due grandi gruppi: flavonoidi non flavonoidi. Biochimica degli alimenti: polifenoli 5 di 36  Sara Baldelli Flavonoidi I flavonoidi hanno una struttura chimica C6- C3-C6 che consiste in due anelli fenilici chiamati A e B uniti da un anello eterociclico 4H-pirano denominato C. Le differenti classi di flavonoidi sono legate a modifiche del livello di ossidazione, al numero e posizione dei sostituenti. Biochimica degli alimenti: polifenoli 6 di 36  Sara Baldelli Flavoni, flavonoli, flavanonoli e flavanoni Caratterizzati dal gruppo carbonile in posizione C4 e dal collegamento tra l’anello B e l’anello eterociclico C in posizione C2, flavoni, flavonoli, flavanonoli e flavanoni sono un ampio sottogruppo dei polifenoli naturali. Tra i flavonoidi, i flavonoli sono le molecole maggiormente presenti in frutta e verdura Tra i flavanoli sono state studiate in particolare le proprietà biologiche della quercetina che è utilizzata per il trattamento di numerose patologie per via delle sue proprietà antiossidanti Biochimica degli alimenti: polifenoli 7 di 36  Sara Baldelli Isoflavonoidi e neoflavonoidi A differenza degli altri flavonoidi, gli iso/neoflavonoidi non derivavano dalla struttura del 2-fenill-l,4-benzopyrone, ma rispettivamente dal 3-fenilcromone e della 4-fenilcumarina. Gli isoflavonoidi sono abbondanti nei legumi e per la loro similarità con gli estrogeni vengono chiamati fitoestrogeni Biochimica degli alimenti: polifenoli 8 di 36  Sara Baldelli Flavanoli I flavanoli o flavan-3oli presentano alcune differenze rispetto agli altri flavonoidi, come l’assenza del carbonile C4 e il doppio legame C2-C3. A seconda della configurazione del gruppo OH in posizione C3 e dell’anello benzenico B in C2, i flavanoli vengono definiti catechine se sono molecole con configurazione trans, epicatechine se hanno una configurazione cis. Inoltre è possibile definire quattro diversi diastereoisomeri: (+)-catechina, (-)- catechina,(+)-epicatechina, (-)- epicatechina. Il tè verde contiene un elevato numero di flavanoli Biochimica degli alimenti: polifenoli 9 di 36  Sara Baldelli Antocianidine Le antocianidine sono molecole cationiche che si trovano frequentemente nella forma glicosilata delle antocianine. Le antocianine sono tra i più importanti pigmenti naturali e il loro colore è influenzato dal pH locale, variando da rosso in condizioni acide, viola- blu a pH intermedi, giallo in ambienti alcalini. Le antocianine sono responsabili della variazione di colore nel vino rosso. Biochimica degli alimenti: polifenoli 10 di 36  Sara Baldelli Acidi fenolici La struttura chimica di base consiste in un unico anello benzenico cui è legato un gruppo carbossilico o una catena di tre atomi di carbonio, a seconda del sottogruppo di appartenenza tra acidi benzoici e acidi idrossicinnamici. Bevande come caffè e tè verde contengono concentrazioni significative di acidi fenolici, in particolare il caffè è ricco di acido caffeico mentre nel tè, sia verde sia nero, si registra la presenza dell’acido gallico sia come aglicone che per l’elevata concentrazione di molecole gallate. Biochimica degli alimenti: polifenoli 11 di 36  Sara Baldelli Stilbeni Gli stilbeni sono molecole fenoliche con una struttura 1,2-difeniletilene che derivano dalla via metabolica del fenilpropanoide. Sono fitoallessine che proteggono le piante da attacchi esogeni ed eliminano i composti tossici promuovendo la produzione di enzimi extracellulari. Gli stilbeni si trovano in un numero limitato di piante commestibili ma data la loro presenza nell’uva e quindi nel vino, sono presenti all’interno della dieta mediterranea. Biochimica degli alimenti: polifenoli 12 di 36  Sara Baldelli Lignani I lignani sono formati da dimeri di fenilpropano, uniti da un legame C-C tra gli atomi centrali della catena. Sono molecole presenti in diverse piante, in particolare nei semi di sesamo e lino. Come gli isoflavonoidi, i lignani agiscono da fitoestrogeni, cioè da estrogeni non steroidei, modulando l’azione ormonale. Biochimica degli alimenti: polifenoli 13 di 36  Sara Baldelli Biosintesi Derivano principalmente da due vie metaboliche: la via dell’acido shikimico e la via dei poliacetati. Via metabolica dell’acido shikimico : permette di ottenere fenilpropanoidi, come gli acidi idrossicinnamici, convertendo precursori derivati dalla glicolisi in diversi aminoacidi aromatici tra i quali il più comune è la fenilalanina. I prodotti del meccanismo metabolico dello shikimato sono i precursori della via dei poliacetati, specificatamente la via dell’acido malonico, la quale induce la condensazione di un secondo anello aromatico sulla molecola. I flavonoidi derivano da questa via metabolica Biochimica degli alimenti: polifenoli 14 di 36  Sara Baldelli Fonti naturali I composti fenolici si trovano in tutti gli alimenti di origine vegetale: frutta, verdura, cereali, legumi, cioccolato e bevande come vino, tè e caffè. Jiménez et al. confrontando i dati estratti dal Phenol-Explorer database hanno identificato le principali fonti di polifenoli: spezie ed erbe aromatiche come chiodi di garofano (eugenia caryophyllata), menta piperita (mentha x piperita) e l’anice stellato (illicium verum) risultano avere il maggior ammontare di molecole polifenoliche in 100g di prodotto. Biochimica degli alimenti: polifenoli 15 di 36  Sara Baldelli Polifenoli e dieta L’approvvigionamento delle molecole polifenoliche avviene quasi esclusivamente tramite la dieta alimentare. Tra le varie abitudini alimentari la dieta dell’Asia orientale e la dieta mediterranea ricoprono un importante ruolo per l’assunzione dei polifenoli. Le popolazioni asiatiche seguono un regime alimentare ricco di prodotti a base di soia e altri legumi ricchi di fitoestrogeni. Studi analizzano la correlazione tra l’assunzione di tali prodotti e la riduzione del rischio d’insorgenza di patologie come il carcinoma mammario. Biochimica degli alimenti: polifenoli 16 di 36  Sara Baldelli Polifenoli e dieta La dieta mediterranea si basa sull’abbondante consumo di frutta e verdura, l’utilizzo dell’olio d’oliva e la moderata assunzione di vino. Si ipotizza che l’incidenza di patologie degenerative e a carico del sistema cardiocircolatorio risulti ridotta nelle popolazioni mediterranee proprio in virtù di assunzione di molecole antiossidanti. Biochimica degli alimenti: polifenoli 17 di 36  Sara Baldelli Polifenoli e salute Gli effetti positivi sulla salute dovuti all’azione delle molecole polifenoliche, suscitano particolare interesse nella comunità scientifica. Secondo i dati degli archivi PubMed, il numero di ricerche scientifiche sull’argomento, negli ultimi dieci anni, è aumentato significativamente. Le proprietà biologiche dei polifenoli sono influenzate principalmente dal ruolo svolto dalle molecole nelle reazioni di ossidoriduzione. In particolare l’azione antiossidante è un fattore protettivo per le malattie cardiovascolari e le patologie neurodegenerative 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018 2020 2022 2024 Biochimica degli alimenti: polifenoli 18 di 36  Sara Baldelli Polifenoli e Stress ossidativo Lo stress ossidativo è alla base di differenti patologie che causano un deterioramento delle condizioni di salute. I ROS sono le principali molecole ossidanti, sono prodotte fisiologicamente dall’organismo ma in determinati casi possono causare danni a carico delle cellule. I ROS reagiscono ossidando le membrane cellulare di acidi grassi poli-insaturi, causando invecchiamento cellulare e possono danneggiare il DNA inducendo l’apoptosi. Biochimica degli alimenti: polifenoli 19 di 36  Sara Baldelli Polifenoli e Stress ossidativo I polifenoli sono antiossidanti naturali che agiscono da riducenti nelle reazioni con le specie ossidanti. L’attività riducente dipende dalla struttura chimica: la presenza di elettroni delocalizzati sull’anello aromatico permette, qualora si formassero radicali PhO, di stabilizzarli per effetto della risonanza bloccando così la propagazione radicalica. Sono due le meccaniche ipotizzate: il trasferimento di un atomo d’idrogeno, trasferimento di un singolo elettrone Biochimica degli alimenti: polifenoli 20 di 36  Sara Baldelli Polifenoli e Stress ossidativo Inoltre i polifenoli agiscono come fattore di prevenzione dello stress ossidativo andando a inibire o rallentare la produzione di ROS. Sono un insieme di meccanismi che comprendono l’azione inibitoria di enzimi come la xantina ossidasi, o la chelazione di ioni metallici che potrebbero agire come iniziatori di una catena radicalica. Biochimica degli alimenti: polifenoli 21 di 36  Sara Baldelli Polifenoli e microbiologia L’azione antimicrobica dei polifenoli può essere ricondotta sia a un’attività diretta contro gli agenti patogeni sia all’inibizione di alcuni fattori virulenti. L’effetto antibatterico diretto si riscontra nei casi in cui le molecole interagiscano direttamente con le cellule batteriche danneggiandole: è il caso della quercetina che è in grado di inibire l’attività dell’enzima DNA girasi del batterio E. coli. Binding of quercetin to gyrase B fragment and competition of novobiocin for its binding site. Biochimica degli alimenti: polifenoli 22 di 36  Sara Baldelli Polifenoli e microbiologia In generale i polifenoli mostrano una maggiore efficacia verso i batteri Gram-positivi rispetto ai Gram-negativi per via della barriera lipopolisaccaride. L’effetto antibatterico potrebbe derivare dall’interazione tra le cariche negative dei polifenoli e la carica positiva che caratterizza la membrana lipidica dei batteri Gram-positivi. Le catechine estratte dal tè verde hanno mostrato in vitro efficacia nel prevenire l’adesione dello S. mutans, batterio responsabile della formazione delle carie. La loro azione antibatterica è da attribuire alla denaturazione di ligandi proteici senza mostrare un’elevata potenzialità battericida Biochimica degli alimenti: polifenoli 23 di 36  Sara Baldelli Polifenoli e tessuto osseo Đudarić et al. identificano cinque diversi meccanismi con i quali i polifenoli difendono la salute delle ossa. Il riassorbimento osseo è ridotto grazie: (i) all’azione antiossidante e (ii) anti-infiammatoria dovuta all’inibizione dell’attività di enzimi pro- infiammatori. (iii) Favoriscono l’osteoblastogenesi e (iv) riducono il differenziamento degli osteoclasti agendo sulle ROS, molecole che promuovono l’attività osteclastica sia direttamente che indirettamente. Inoltre è riscontrabile (v) un’azione osteoimmunologica Biochimica degli alimenti: polifenoli 24 di 36  Sara Baldelli Polifenoli e tessuto osseo Il benessere delle ossa è regolato dal bilanciamento dell’attività degli osteoblasti e degli osteoclasti. L’equilibrio si mantiene stabile a seconda del rapporto tra il ligando RANKL, che attraverso l’attivazione del fattore di trascrizione NF-kB stimola il differenziamento degli osteoclasti, e la glicoproteina osteoprotegerina OPG prodotta dagli osteoblasti. Infiammazione e attività ormonale sono alcuni fattori che influenzano l’equilibrio RANKL/OPG. Biochimica degli alimenti: polifenoli 25 di 36  Sara Baldelli Polifenoli e tessuto osseo I polifenoli modulando la risposta infiammatoria limitano l’espressione di RANKL mentre molecole come i lignani e isoflavonoidi possono stimolare la produzione di OPG imitando l’attività degli estrogeni. Inoltre risulta che i flavonoidi inibiscono la proliferazione delle cellule staminali mesenchimali, inducendo il differenziamento in osteoblasti. L’utilizzo di polifenoli estratti da foglie di tè verde, in modelli murini, ha permesso di ottenere un minor deterioramento della micro-architettura ossea, aumentandone l’integrità. Biochimica degli alimenti: polifenoli 26 di 36  Sara Baldelli Polifenoli e patologie cardiovascolari L’impatto positivo sulla prevenzione delle patologie cardiovascolari (CVD), è legato all’azione dei polifenoli su fattori di rischio come la pressione sanguigna, l’aggregazione piastrinica, le condizioni della parete endoteliale e le reazioni con i lipidi. Un ruolo principale è ricoperto dall’azione anti-infiammatoria, sia per eventi acuti sia cronici, legata all’attività antiossidante e di regolazione cellulare. Biochimica degli alimenti: polifenoli 27 di 36  Sara Baldelli Polifenoli e patologie cardiovascolari Un ruolo principale è ricoperto dall’azione anti-infiammatoria, sia per eventi acuti sia cronici, legata all’attività antiossidante e di regolazione cellulare. Quercetina e resveratrolo mostrano un’azione inibitoria di molecole proinfiammatorie come TNFα e IL- 6, limitando l’azione infiammatoria dovuta all’interazione tra pareti endoteliali, monociti e linfociti T. Biochimica degli alimenti: polifenoli 28 di 36  Sara Baldelli Polifenoli e patologie cardiovascolari Flavonoidi e altri polifenoli estratti dall’uva hanno la proprietà di inibire l’ossidazione del colesterolo LDL, che attraverso l’alterazione delle funzioni endoteliali e l’attivazione piastrinica, promuove l’insorgenza dell’aterosclerosi. Biochimica degli alimenti: polifenoli 29 di 36  Sara Baldelli Polifenoli e patologie cardiovascolari Il loro effetto protettivo è attribuibile sia alla propria attività antiossidante, sia alla sovraregolazione di antiossidanti cellulari endogeni, come gli enzimi superossido dismutasi e catalasi. L’aumento dei livelli di glutatione, così come il mantenimento in forma ridotta delle proteine tioliche delle membrane cellulari, sono ulteriori effetti protettivi. Permettono di agire sull’espressione dell’ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS), un enzima che produce monossido di azoto (NO), molecola con proprietà vaso dilatatorie e che inibisce l’adesione e l’aggregazione piastrinica. Biochimica degli alimenti: polifenoli 30 di 36  Sara Baldelli Polifenoli e patologie cardiovascolari Biochimica degli alimenti: polifenoli 31 di 36  Sara Baldelli Polifenoli e Patologie neurodegenerative Malattie neurodegenerative, come l’Alzheimer e la malattia di Parkinson, presentano un’eziopatogenesi differente ma si possono tracciare caratteristiche comuni dei meccanismi molecolari alla base dell’insorgenza delle patologie. I polifenoli hanno mostrato proprietà tali da poter considerarli validi strumenti per la prevenzione dei meccanismi molecolari alla base dello sviluppo delle malattie a carico del sistema cerebrale. Biochimica degli alimenti: polifenoli 32 di 36  Sara Baldelli Polifenoli e Patologie neurodegenerative 1. Il potenziale antiossidante dei polifenoli permette di regolare la concentrazione delle ROS, limitando i possibili danni causati dall’ossidazione di proteine, lipidi e acidi nucleici. 2. Modulano l’attività MAPK/ERK nelle cellule neurali, stimolando la produzione di neurotrofina, molecola importante per il mantenimento della plasticità sinaptica. Biochimica degli alimenti: polifenoli 33 di 36  Sara Baldelli Polifenoli e Patologie neurodegenerative 3. Attivazione del fattore HIF-1α. Questo fattore protegge la cellula durante fasi d’ipossia, modificando l’angiogenesi, la glicolisi e il metabolismo del ferro. Alcuni autori riportano come i polifenoli possano attivare l’azione di HIF-1α attraverso un aumento del livello del mRNA associato. Biochimica degli alimenti: polifenoli 34 di 36  Sara Baldelli Polifenoli e effetto antitumorale I polifenoli presentano diversi possibili meccanismi antitumorali: 1. Le proprietà antiossidanti permettono di ridurre il rischio di danni al DNA mediati dall’azione delle ROS 2. Bloccano la fase di tumorogenesi interagendo con fattori pro-mutageni e pro-cancerogeni 3. Modulando la risposta infiammatoria, limitano l’angiogenesi tumorale 4. Inducono l’apoptosi nelle cellule tumorali con meccanismi caspasi dipendenti e indipendenti, mediando il rilascio dai mitocondri del citocromo c e fattore di induzione apoptotica Biochimica degli alimenti: polifenoli 35 di 36  Sara Baldelli Conclusioni In questa lezione abbiamo trattato di: Polifenoli: struttura e classificazione; Flavonoidi; Flavoni, flavonoli, flavanonoli e flavanoni; Isoflavonoidi e neoflavonoidi; Fonti naturali dei polifenoli; Polifenoli e dieta; Flavanoli; Antocianidine; Polifenoli e salute; Acidi fenolici; Polifenoli e Stress ossidativo; Polifenoli e microbiologia; Stilbeni; Polifenoli e tessuto osseo; Lignani; Polifenoli e patologie cardiovascolari; Biosintesi dei polifenoli; Polifenoli e Patologie neurodegenerative; Polifenoli e effetto antitumorale Biochimica degli alimenti: polifenoli 36 di 36