Arzneimittelinduzierte psychische Störungen PDF

## **Arzneimittelindizierte Störungen im ICD-10 und ICD-11** - keine spezifische Kategorie für arzneimittelinduzierte psychische Störungen im ICD - **Kodierung auf Syndromebene als FOX bzw. 6E6:** - z.B. F06.3 / 6E62, organisch affektive Störung - **zusätzlich Kodierung der Ätiologie:** (mit jew...

## **Arzneimittelindizierte Störungen im ICD-10 und ICD-11** - keine spezifische Kategorie für arzneimittelinduzierte psychische Störungen im ICD - **Kodierung auf Syndromebene als FOX bzw. 6E6:** - z.B. F06.3 / 6E62, organisch affektive Störung - **zusätzlich Kodierung der Ätiologie:** (mit jeweils eigenen Codes) - Komplikationen durch Arzneimittel oder Drogen bei therapeutischer Anwendung - Vergiftungen durch Arzneimittel, Drogen und biologisch aktive Substanzen (Codes T36-T50 verweisen auf verschiedene Substanzgruppen) - Akzidentelle Vergiftung (beinhaltet Arzneimittel) - Absichtliche Selbstbeschädigung ## **Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW)** - **Definition:** Schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen, die durch ein Arzneimittel trotz dessen bestimmungsgemäßen Gebrauchs im (ggf. für den Patienten angepassten) therapeutischen Dosisbereich auftreten. - **relevante Arzneimittelnebenwirkungen treten bei ca. 5% der medikamentös behandelten Patienten auf** - 3-6% aller stationären Patientenaufnahmen sind auf Nebenwirkungen zurückzuführen - seit 1998 sind alle Ärzt*innen in Deutschland über ihre Berufsordnung verpflichtet, unerwünschte Arzneimittelwirkungen (auch Verdachtsfälle) zu melden ## **2. Ätiologie unerwünschter Arzneimittelwirkungen** ## **Klassifikation psychischer UAW** Zwei Gruppen: - **psychische Nebenwirkungen, die sich unmittelbar aus der Hauptwirkung eines Wirkstoffs ergeben** - Hauptwirkung ist mit der Nebenwirkung verwandt * **Antipsychotika → mesolimbischer D-Rezeptor-Antagonismus → Anhedonie** * **Parkinsonmittel → mesolimbischer D-Rezeptor-Agonismus → Spielsucht** - **psychische Nebenwirkungen als Folge einer von der Hauptwirkung unabhängigen psychotropen Eigenwirkung eines Wirkstoffs** - Hauptwirkung nicht mit der Nebenwirkung verwandt * **psychoseauslösende Wirkung der Kortikosteroide** * **depressiogene Wirkung von Interferonen kann Depressionen und folgend Suizidalität auslösen** - bei Hepatitis C eingesetzt ## **Voraussetzungen psychischer UAW** - wenn die Bluthirnschranke durchbrochen wird - **ZNS-Gängigkeit des Wirkstoffs ist Voraussetzung für direkte psychotrope Effekte** - **ZNS-Gängigkeit entsteht durch:** - **hohe Lipophilie des Wirkstoffs** - **Nutzung von Transportern** (Arzneimittel nutzen dieselben Transporter, wie Aminosäuren, dadurch durch die BHS) - **Schrankendefekte** (durch höheres Lebensalter, entzündliche Prozesse, Durchblutungsstörungen, ...) - **BHS** ist fettig, Durchlässigkeit bei fettfreundlichen Medikamenten ## **Risikofaktoren für das Auftreten psychischer UAW** - **Eigenschaften des Patienten:** - höheres Lebensalter - Multimorbidität - reduzierte Elimination (Leber, Niere, Gene) - komorbide psychische Störung - Vorgeschichte einer arzneimittel-induzierten psychischen Störung - Störung der Blut-Hirn-Schranke - **Eigenschaften der Therapie:** - psychotrope Wirkung der Medikation - hohe Dosis - schnelle Aufdosierung - Polypharmazie mit mehreren psychotropen Wirkstoffen (additiv oder synergistische Effekte) - Polypharmazie mit pharmakokinetischen Interaktionen (reduzierte Elimination) ## **3. „Kritische" Arzneimittel** ## **Psychische UAW durch Psychopharmaka** - psychische Symptome durch Psychopharmaka können lassen sich in drei Kategorien einteilen: - **Symptom ist Teil der erwünschten psychotropen Hauptwirkung, kann jedoch im Laufe einer Therapie zunehmend unerwünscht sein** - z.B. dämpfende Wirkung vieler Antipsychotika - **Symptom gehört zum Nebenwirkungsprofil der Substanz** - z.B. Unruhe bei SSRI - **Symptom tritt nach der Beendigung der Therapie auf** - z.B. Verstimmung nach Absetzen einer antidepressiven Pharmakotherapie - in allen Kategorien können transiente und persistente Symptome auftreten ## **Auslöser von Depression gemäß arznei-telegramm®** - zu unterscheiden von bereits vorliegender Depression und dem Verstärken der vorliegenden Depression!!! - **Depression:** 973 Einträge quer durch alle Wirkstoffgruppen, davon: - 31 × sehr häufig, 275 × häufig, 140 × gelegentlich (Σ 446) - **betroffene Indikationsgruppen:** (sehr häufig, häufig) | Stoffgruppe | Treffer | Beispiele | |----------------------|--------|----------------------------------------------------------------------------------| | Tumortherapeutika | 44 | Carmustin, Exemestan | | Geschlechtshormone | 32 | Ethinylestradiol, Etonorgestrel | | Virostatika | 30 | Aciclovir, Emtricitabin | | Immuntherapeutika | 28 | Interferon a, Natalizumab, Tacrolimus | | Neuro-/Psychopharmaka | 69 | Antidepressiva: Mirtazapin, Antikonvulsiva: Topiramat, Antipsychotika: Haloperidol, Parkinsonmittel: Bromocriptin, Psychostimulantien: Methylphenidat | ## **4. Diagnose arzneimittelinduzierter psychischer Störungen** ## **Probleme bei der Diagnosestellung** - Prävalenz der arzneimittelindizierter psychischer Störungen nicht bekannt - wenige systematische epidemiologische Untersuchungen - **unzureichende Kenntnis bzgl. möglicher Verursachung psychischer Störungen durch Arzneimittel bei den Beteiligten** - verordnende Mediziner - Patient*innen - klinische Psychologen, Psychiater*innen, Psychotherapeut*innen - **Klassifizierung der Art des Medikationseffektes schwierig** - ätiologisch beteiligt ja/nein? - Vulnerabilität, Stress, aufrechterhaltender Faktor? ## **Plausibilitätsprüfung: Medikation und Symptom** - **Naranjo Skala: Instrument zur Bewertung möglicher Nebenwirkungen** | QUESTION | YES | NO | DON'T KNOW | |--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|-----|----|-------------| | Are there previous conclusion reports on this reaction? | 1 | 0 | 0 | | Did the adverse event appear after the suspect drug was administered? | 2 | -1 | 0 | | Did the ADR improve when the drug was discontinued or a specific antagonist was administered? | 1 | 0 | 0 | | Did the ADR reappear when drug was readministered? | 2 | -1 | 0 | | Are there alternate causes [other than the drug] that could solely have caused the reaction? | -1 | 2 | 0 | | Did the reaction reappear when a placebo was given? | -1 | 1 | 0 | | Was the drug detected in the blood [or other fluids] in a concentration known to be toxic? | 1 | 0 | 0 | | Was the reaction more severe when the dose was increased, or less severe when the dose was decreased? | 1 | 0 | 0 | | Did the patient have a similar reaction to the same or similar drugs in any previous exposure? | 1 | 0 | 0 | | Was the adverse event confirmed by objective evidence? | 1 | 0 | 0 | - **Einordnung der Wahrscheinlichkeit des Zusammenhangs zwischen Symptom und Arzneimittel anhand von 10 Fragen** - **zur Beantwortung der ersten Frage Literaturrecherche notwendig** - **Scoring:** > 9 = definite ADR; 5-8 = probable ADR; 1-4 = possible ADR; 0 = doubtful ADR - **KEY:** ADR = adverse drug reaction ## **5. Management von arzneimittelinduzierten psychischen Störungen** ## **Umgang mit arzneimittelinduzierten psychischen Störungen** - Das Entstehen einer Krankheit/Störung vermeiden, "synonym" für Prävention - **Primärprävention:** Risikopatient*innen identifizieren; Wirkstoffe nach Verträglichkeit selektieren, vorsichtig eindosieren, Polypharmazie vermeiden - **Früherkennung** = Zunahme der Beschwerden - **Detektion:** bei neu aufgetretenen psychischen Symptomen oder Exazerbation der bekannten Symptome, an Möglichkeit einer Substanzinduktion denken - **Medikationsreview** unter besonderer Berücksichtigung von Wirkstoffen, die zeitlich kurz vor Onset des Symptoms/Syndroms eingesetzt wurden; bei Polypharmazie auch an Interaktionen denken - **Therapie:** falls tragbar, verdächtiges Arzneimittel absetzen, Dosis reduzieren; ggf. Substitution durch verträglicheres Präparat (in Absprache mit Verordner*in) - **Beobachtungsperiode** von mindestens vier Wochen zur Einschätzung des Zusammenhangs - **Psychotherapie und/oder Pharmakotherapie** bei Persistenz der Symptomatik beginnen - **Sekundärprävention:** Edukation des Patienten; falls Kausalität wahrscheinlich ist, Wirkstoff bzw. verwandte Substanzen in der Zukunft meiden; Patient*innen bei zukünftigen Arzneimitteltherapien als Risikogruppe betrachten ## **6. Fallbeispiel** - Herr M., 48 Jahre, Diagnosen: rezidivierende depressive Störung und arterieller Hypertonus - unter Psychotherapie und Pharmakotherapie (Venlafaxin) weitgehende, aber nicht vollständige Remission der depressiven Symptome - persistierend störende Antriebsschwäche, Erschöpfbarkeit und Müdigkeit trotz Motivation, nachhaltig durchgeführtem Aktivitätsaufbau und maximaler Dosis von Venlafaxin - wegen Hypertonus zusätzlich Metoprolol und Hydrochlorothiazid - **Arzneimittelnebenwirkung möglich?** - Müdigkeit ist in der Fachinformation sowohl als Nebenwirkung von Metoprolol als auch von Hydrochlorothiazid gelistet - **Kontaktaufnahme mit Hausarzt** ► Umstellung von Metoprolol auf Ramipril, darunter prompte Besserung ## **Achtung: Problem der Häufigkeitsangaben in Fachinformationen** - Angaben v.a. für ältere Arzneimittel oft nicht placeboadjustiert, Frequenzen bestimmter Nebenwirkungen durch Risiko der Population erklärbar - **Beispiel: Betablocker / Depression; Risiko wird in den Fachinformationen meist als gelegentlich oder häufig angegeben** | Study or Subgroup | Data unpublished | BetaBlocker | Placebo | Weight | Odds Ratio | Odds Ratio | 95% CI | 95% CI | |------------------------|--------------------|-------------|---------|--------|-----------|-----------|-------------|-------------| | Fielding, JF 1981 | no | 6/142 | 1/37 | 0.8% | 0.31 | 0.32 | (0.03-1.18) | (0.02-1.13) | | Frishman, WH 1994 | no | 28/268 | 3/37 | 0.3% | 0.32 | 0.5 | (0.02-1.13) | (0.02-1.13) | | Deedwania, PC 2005 | no | 117/1354 | 4/1990 | 2.7% | 0.45 | 0.47 | (0.14-1.45) | (0.03-1.01) | | Krum, H 1995 | yes | 7/100 | 1/33 | 0.5% | 0.47 | 0.04 | (0.03-1.01) | (0.03-1.01) | | Pradalier, A 1989 | no | 2/42 | 2/26 | 1.1% | 0.53 | 0.08 | (0.08-3.49) | (0.08-3.49) | | Diener, HC 2003 | yes | 23/125 | 3/22 | 3.2% | 0.66 | 0.64 | (0.23-1.90) | (0.23-1.90) | | Dransfield, MT 2019 | no | 19/1156 | 7 | 0.7% | 1 | 1 | (0.40-1.13) | (0.40-1.13) | | BEST 2001 | no | 3/253 | 18.4% | 0.72 | 0.72 | 0.75 | (0.56-0.92) | (0.27-2.11) | | Tchivileva, IE 2020 | no | 9/143 | 0.7% | 0.90 | 0.90 | 0.95 | (0.08-10.58)| (0.54-1.67) | | Goldstein, S 1999 | no | 39/264 | 7.3% | 0.98 | 0.98 | 0.98 | (0.52-1.86) | (0.52-1.86) | | TOMHR 1991 | no | 158/1354 | 0.8% | 1 | 1 | 1 | (0.10-9.71) | (0.10-9.71) | | Packer, M 2001 | yes | 9/99 | 0.4% | 1 | 1 | 1 | (0.04-24.71)| (0.04-24.71)| | Weber, MA 2006 | yes | 1/19 | 23.1% | 1.04 | 1.04 | 1.09 | (0.91-1.18) | (0.07-18.15)| | Neutel, JM 2010 | no | 41/213 | 0.5% | 1.09 | 1.09 | 1.11 | (0.04-27.85)| (0.04-27.85)| | BHAT 1982 | no | 19/1133 | 2.0% | 1.22 | 1.22 | 1.48 | (0.31-4.85) | (0.06-36.48)| | Andersson, PG 1983 | no | 1/34 | 0.4% | 1.48 | 1.48 | 1.71 | (0.06-36.48)| (0.33-8.86) | | Moleur, P 1988 | no | 1/86 | 0.4% | 1.71 | 1.71 | 1.73 | (0.21-14.55)| (0.21-14.55)| | Sturm, B 2000 | yes | 5/51 | 0.5% | 1.94 | 1.94 | 2.04 | (0.11-33.68)| (0.08-50.66)| | Lewin, A 2013 | yes | 1/290 | 5.1% | 2.68 | 2.68 | 2.94 | (1.19-6.03) | (0.12-73.93)| | Sotalol Studies 4,5,9A, 14 | yes | 5/415 | 2.1% | 3.17 | 3.17 | 3.86 | (0.83-12.10) | (0.14-104.65)| | GSK-105517/022 | yes | 6/404 | 0.4% | 4.04 | 4.04 | 4.77 | (0.45-36.15) | (1.41-16.05) | | Manrique, C 2009 | no | 8/1811 | 0.5% | 9.94 | 9.94 | 13.48 | (0.52-190.60)| (0.76-240.38)| | Capone, P 1985 | no | 1/119 | 0.8% | 13.48 | 13.48 | 1 | (0.76-240.38)| (0.83-1.25) | | Perez-Stable, EJ 1995 | no | 22/156 | 2.5% | 1 | 1 | 1 | (0.83-1.25) | (0.83-1.25) | | Svetkey, LP 1988 | no | 1/51 | 0.4% | 1 | 1 | 1 | (0.83-1.25) | (0.83-1.25) | | Silberstein, SD 2012 | no | 9/96 | 0.4% | 1 | 1 | 1 | (0.83-1.25) | (0.83-1.25) | | Wisenbaugh, T 1993 | no | 1/11 | 0.4% | 1 | 1 | 1 | (0.83-1.25) | (0.83-1.25) | | TMTRG 1985 | no | 4/2877 | 0.8% | 1 | 1 | 1 | (0.83-1.25) | (0.83-1.25) | | Julian, DG 1982 | no | 21/873 | 3/583 | 2.5% | 1 | 1 | (0.83-1.25) | (0.83-1.25) | | Metoprolol trial S-933 | yes | 4/42 | 0.5% | 1 | 1 | 1 | (0.83-1.25) | (0.83-1.25) | | Hansteen, V 1982 | no | 6/278 | 0.5% | 1 | 1 | 1 | (0.83-1.25) | (0.83-1.25) | | Total events | | 1091/15735 | 1083/12599 | 100.0% | 1.02 | 1 | (0.83-1.25) | (0.83-1.25) | - **im Placebovergleich aber kein erhöhtes Risiko (Riemer et al., 2021)** - **Heterogeneity:** Tau² = 0.04; Chi² = 38.58, df = 30 (P = 0.14); I² = 22% - **Test for overall effect:** Z = 0.15 (P = 0.88)