Médicaments du Diabète PDF

MEDICAMENTS DU DIABETE Pr Lobna Ben Mahmoud PHU, PhD, laboratoire de pharmacologie, FMS  INTRODUCTION  Les buts du traitement du diabète sont:  supprimer les inconvénients à court terme de l’hyperglycémie (soif, polyurie, amaigrissement, polyphagie et coma ac...

MEDICAMENTS DU DIABETE Pr Lobna Ben Mahmoud PHU, PhD, laboratoire de pharmacologie, FMS  INTRODUCTION  Les buts du traitement du diabète sont:  supprimer les inconvénients à court terme de l’hyperglycémie (soif, polyurie, amaigrissement, polyphagie et coma acidocétosique)  éviter les complications à long terme : cardiovasculaires, neurologiques, oculaires, rénales, digestives, etc… 2  INTRODUCTION  Le traitement du diabète sucré est chronique.  Il y a plusieurs classes médicamenteuses antidiabétiques.  L'insuline: découvert depuis 30 ans.  Les sulfamides hypoglycémiants  Les biguanides.  Nouvelles molécules antidiabétiques: place dans le traitement du diabète de type II reste discutée. 3  PHYSIOLOGIE DU DIABÈTE  Une hyperglycémie est toujours en rapport avec un défaut de l'insuline:  soit sécrétion insuffisante de l’insuline  soit action insuffisante de l’insuline (insulino-résistance)  soit sécrétion d'une insuline de qualité anormale 4  DIABÈTE DE TYPE I: DIABÈTE INSULINODÉPENDANT : DID  Le DID est conditionné par:  une prédisposition génétique  une participation des phénomènes auto-immuns a été démontrée  une association à certains virus  Il s'agit d'une carence absolue en insuline. Le diabète apparait lorsque 80 à 90% des cellules B sont détruites.  Le traitement sera donc substitutif à base d'insuline et visera à mimer l'insulino-sécrétion d'un sujet normal en réponse aux différentes situations de la vie courante. 5  DIABÈTE DE TYPE II: DIABÈTE NON INSULINODÉPENDANT : DNID  C'est une maladie multifactorielle :  facteurs génétiques  facteurs d'environnement  obésité  L'hyperglycémie est secondaire à:  une perturbation de la sécrétion d'insuline  une diminution des effets de l'insuline sur les tissus cibles (insulino-résistance)  une augmentation de la production hépatique de glucose 6 INSULINE  INSULINE  C’est la seule hormone hypoglycémiante de l’organisme.  Elle est secrétée par les cellules β des ilôts de Langerhans du pancréas.  C’est un polypeptide (PM : 60.000) constitué de 2 chaînes α et β reliées par 2 ponts disulfure – S-S-.  Les cellules β sécrètent une proinsuline biologiquement inactive et ce précurseur se transforme en insuline active. 8  INSULINE  L’insuline peut être polymérisée par les atomes de Zinc et complexée avec des protéines basiques (Protamine).  L’insuline peut être extraite de pancréas d’animaux (impuretés ; allergies), ou produite par génie génétique.  L’insuline est détruite par les enzymes protéolytiques des sucs digestifs.  Elle est utilisée obligatoirement par voie parentérale (sous-cutanée, intramusculaire profonde ou IV). 9 INSULINE: PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES  L’insuline possède une action sur les métabolismes glucidique, lipidique et protidique  Glucides : hypoglycémie par action conjuguée au niveau  Hépatique  Périphérique : Adipocyte et cellule musculaire  Lipides : synthèse endogène accrue de triglycérides  Protides : Pénétration accrue des acides aminés dans la cellule  Augmentation de la synthèse des protides  Diminution du catabolisme protidique  Potassium : Pénétration accrue du K+ dans la cellule (traitement des hyperkaliémies par association de soluté glucosé hypertonique + insuline). 10  INSULINE: PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES Métabolisme foie muscle tissu adipeux Glucidique  glycogénolyse  Captage du glucose  Captage du gluconéogenèse  glycogénogenèse glucose  glycogénogenèse  synthèse des TG Lipidique  lipogenèse (-) lipase ( AGL et corps cétoniques) Protidique  Anabolisme protéique Captage des aa (synthèse) Synthèse protéique  Protéolyse 11  INSULINE: PHARMACOCINÉTIQUE  Par voie IV,  l’effet hypoglycémiant de l’insuline commence immédiatement et dure moins d’une heure en injection unique.  Par voie sous-cutanée,  son action débute en 30 min et s’étend sur 6 x 8 heures 12  Temps de Activité Durée latence maximale d’action Insuline neutre humaine UMULINE RAPIDE® 0,5 – 1h 2-3h 5 - 8 h environ INSUMAN RAPID® Analogues ultra-rapides Insuline Lispro HUMALOG® 15 - 30 min 1-2h 3-5h Insuline Aspart NOVORAPID® 15 - 30 min 1-2h 3-5h Insuline Glulisine APIDRA® 15 - 30 min 1-2h 3-4h insuline à action lente INSULATARD NPH® 2-4h 4-6h 12 h environ MONOTARD® 1-2 h 18-24h Analogue à action prolongée Glargine LANTUS® 4-5 h - 22-24 h Détémir LEVEMIR® 2h - 16-24 h  INSULINE: PHARMACOCINÉTIQUE  L’insuline subit une dégradation hépatique (40%) et une élimination rénale,  ➜ d’où l’accroissement de son effet hypoglycémiant en cas d’insuffisance hépatique et/ou rénale (aigue, chronique). 14  INSULINE: PHARMACOCINÉTIQUE  Facteurs de modifications de la pharmacocinétique de l’insuline  Insuffisance hépatique et/ou rénale  Grossesse : destruction accrue par le placenta. Ne passe pas la barrière placentaire  Médicament : médicaments potentialisant l’hypoglycémie  aspirine, IMAO, b-bloquants  l’alcool (bloque la néoglucogénèse) 15  INSULINE: FORMES PHARMACEUTIQUES  Selon leur durée d’action, on distingue classiquement 3 sortes d’insulines insulines à action rapide insulines de durée « intermédiaire » ou « semi-lentes » insulines « lentes » 16  INSULINE: FORMES PHARMACEUTIQUES  Selon leur degré de purification, on distingue au sein de chaque sorte d’insuline  les insulines traditionnelles d’origine bovine ou porcine contiennent beaucoup d’impuretés  les insulines monocomposées, d’origine bovine ou porcine purifiées par double chromatographie  les insulines identiques à l’insuline humaine : elles sont obtenues  soit par hémi-synthèse à partir d’insuline porcine  soit par génie génétique 17  INSULINE: EFFETS INDÉSIRABLES  Hypoglycémie : liée à un mauvais contrôle de l’équilibre glycémique (risque de coma hypoglycémique  Hypokaliémie  Lipodystrophies : nodules lipomateux hypertrophiques recouverts d’une peau épaisse, irréversible, ou dépression atrophique avec peau amincie adhérant au plan profond (risque de résistance au traitement)..  Réactions allergiques (sauf avec les insulines identiques à l’insuline humaine).  Aucun contre-indication. L’insulinothérapie doit être justifiée. 18 19  INSULINE: INDICATIONS  Carence insulinique absolue  Grossesse  Diabètes non insulino-dépendant en cas d’infections intercurrentes, chirurgie, complications rétiniennes ou neurologiques 20  SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS SH  SH: PRODUITS CHIMIQUES  Glibenclamide DAONIL® (demi-vie courte)  Carbutamide GLUCIDORAL® (demi-vie longue)  Chlorpropamide DIABINESE® 22  SH: MÉCANISME D’ACTION  Stimulation de la libération d’insuline endogène par les cellules béta  Action antilipolytique : favorise la prise de poids  sensibilisation de la périphérie à l’action de l’insuline 23  SH: PHARMACOCINÉTIQUE  Bonne résorption orale  Le métabolisme est hépatique  Tous les SH sont fortement liés aux protéines plasmatiques  Élimination exclusivement rénale  Passage de la barrière placentaire: la femme enceinte diabétique doit être traitée exclusivement par l’insuline 24  SH: EFFETS INDÉSIRABLES  Surdosage : risque d’hypoglycémie  Chlorpropamide (DIABINESE®) : prurit, urticaire, ictères.  Agranulocytose et syndrome de Lyell décrits (rares)  Tous sont tératogènes 25  SH: INDICATIONS ET CONTRE-INDICATIONS  Indications :  Diabète non insulino-dépendant de poids normal : les sulfamides hypoglycémiants  augmentent l’appétit.  Contre-indications :  Diabète insulino-dépendant  Diabète avec acidocétose  Grossesse  Insuffisance rénale 26  SH: INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES  Hypoglycémie par association avec :  sulfamides antibactériens (BACTRIM®, SULTIRENE®….) (défixation protéique)  anti-inflammatoires : phénylbutazone, aspirine…(défixation protéique)  hypolipémiants : fibrates (défixation protéique)  β-bloquants  alcool 27 BIGUANIDES  BIGUANIDES  La metformine : GLUCOPHAGE® : simple ou retard  C’est une base forte d’où mauvaise tolérance digestive 29  BIGUANIDES: MÉCANISME D’ACTION  La métformine n’a pas d’action sur l’insulino-sécrétion mais agit en présence d’insuline endogène  Elle entraîne une réduction de l’absorption intestinale du glucose  Elle favorise la pénétration cellulaire du glucose  Diminuent la synthèse des triglycérides  Elle inhibe surtout : la néoglycogénse hépatique  Elle est anorexigène (intérêt chez l’obèse) 30  BIGUANIDES: PHARMACOCINÉTIQUE  Pharmacocinétique:  Elle a une résorption lente per os,  très peu lié aux protéines plasmatiques,  non métabolisée,  élimination urinaire rapide et se demi-vie est courte (2h).  Effets indésirables  nausées, vomissement, diarrhées  acidose lactique redoutable mais rare (surtout chez les sujets âgés et en cas d’insuffisance hépatique et/ou rénale). 31  BIGUANIDES : CONTRE-INDICATIONS  Insuffisance rénale/hépatique  Alcoolisme  Grossesse  Tous les facteurs favorisant l’acidose lactique (jeûne, cétose, hypoxie)  Avant toute intervention chirurgicale ou radiologique avec produit de contraste, il faut arrêter la metformine au moins 3 jours avant 32