PDF - Cours sur les antidiabétiques oraux

SEMIOLOGIE DU RACHIS GRADUATION DR N. BENMOSTEFA 0 REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE...

SEMIOLOGIE DU RACHIS GRADUATION DR N. BENMOSTEFA 0 REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE UNIVERSITE SALAH BOUBNIDER CONSTANTINE 3 FACULTE DES SCIENCES MEDICALES BELKACEM BENSMAIL Cours de graduation Traitement du diabétique de type 2 LES ANTIDIABETIQUES ORAUX Dr N Benmostefa Module de sémiologie 3 me année pharmacie SEMIOLOGIE DU RACHIS GRADUATION DR N. BENMOSTEFA 1 Table des matières 1 Introduction................................................................................................................................................. 2 2 Les différentes classes d’ADO :.................................................................................................................... 2 2.1 LES BIGUANIDES.................................................................................................................................. 2 2.2 LES SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS................................................................................................. 3 2.3 GLINIDES.............................................................................................................................................. 4 2.4 INHIBITEURS DES Α-GLUCOSIDASES.................................................................................................... 5 2.5 LES INCRETINES.................................................................................................................................... 6 2.5.1 Analogues du GLP-1..................................................................................................................... 6 2.5.2 Inhibiteurs de la DPP-IV............................................................................................................... 6 SEMIOLOGIE DU RACHIS GRADUATION DR N. BENMOSTEFA 2 1 Objectifs Pédagogiques Connaitre les différentes classes 2 Introduction - Le diabète de type 2 résulte à la fois d’anomalies de la sécrétion de l’insuline par les cellules ß des îlots de Langerhans du pancréas et d’une résistance périphérique des tissus à l’action de l’insuline. Le traitement du diabète de type 2 repose avant tout sur des modifications du style de vie (régime, exercice physique et perte de poids) et sur la prise en charge des facteurs de risque cardio-vasculaires associés, tels l’hypertension, l’obésité, les dyslipidémies, l’hyperuricémie, le tabagisme. Lorsque de telles mesures n’apportent pas un contrôle suffisant de la glycémie, l’association d’un hypoglycémiant oral s’avère nécessaire. L’approche thérapeutique consiste à : - Stimuler la sécrétion de l’insuline ; - Favoriser l’utilisation périphérique du glucose et diminuer sa production hépatique ; - Réduire la résorption intestinale des hydrates de carbones - - L’objectif d’un traitement par les antidiabétiques est d’obtenir un taux d’HbA1c inférieur à 6,5 %. Pour répondre à ces besoins, l’arsenal thérapeutique se compose de plusieurs familles thérapeutiques : les biguanides, les inhibiteurs des alpha-glucosidases, les sulfamides hypoglycémiants, les glinides et les incrétines. 3 Les différentes classes d’ADO : Stimulation de la sécrétion d’insuline : sulfamides, glinides Diminution de la production hépatique de glucose : metformine Augmentation de la captation musculaire du glucose : glitazones Diminution de l’absorption intestinale des sucres alimentaires : inhibiteurs des α glucosidases Diminution de l’insulinorésistance : sulfamides, glinides, glitazones, metformine Potentialisation de l’action de l’insuline au niveau musculaire : metformine Les différentes familles des antidiabétiques chez le patient diabétique de type 2  Les BIGUANIDES Les SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS Les GLINIDES Les INHIBITEURS DES ALPHA-GLUCOSIDASES Les THIAZOLINESDIONES LES INCRITINES 3.1 LES BIGUANIDES Présentation : Metformine = Glucophage 500 – 850 – 1000 mg = Stagid 700 (dosé à 400mg de Metformine) SEMIOLOGIE DU RACHIS GRADUATION DR N. BENMOSTEFA 3 Modes d’action : - réduit la néoglucogénèse hépatique - améliore la sensibilité tissulaire hépatique et surtout musculaire à l’insuline - Retarde l’absorption intestinale du glucose. - ne stimule pas la sécrétion d’insuline - Effets secondaires : - Troubles digestifs dose-dépendants (nausées, diarrhée, douleurs abdominales) - Acidose lactique (rare, mais gravissime) Contre-indications : - Insuffisance rénale (clairance < 60ml/min -> max 2 x 850mg/j) - Insuffisance hépatique - Insuffisance respiratoire - Insuffisance cardiaque - Grossesse Surveillance : - de la tolérance clinique (effets secondaires) - de la clairance de la créatinine Avantages : - Efficacité : réduction morbi-mortalité cardiaque (UKPDS) et diminution du taux d’HbA1C de 1% à 1,5% - Pas de risque d’hypoglycémie - Traitement de 1ère intention - Faible coût Inconvénient : Tolérance clinique 3.2 LES SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS Présentations : - Gliclazide = Diamicron LM 30 – 60mg - Glimépiride = Amarel 1 – 2 – 3 – 4 mg - Glibenclamide = Daonil, Hemi-Daonil, Daonil faible - Association avec la Metformine = Glucovance 500/2.5 – 500/5mg Mode d’action : Stimulent la sécrétion d’insuline Métabolisme : Absorption : rapide; biodisponibilité=90%; à prendre 15 min avant les repas Liaison aux protéines plasmatiques: FORTE (interactions Med) Liaison à un récepteur spécifique de la cellule β → dépolarisation de la membrane→ entrée de calcium →sécrétion d’insuline Métabolisme hépatique important (interactions médicamenteuses) Effets secondaires : -Malaises hypoglycémiques -Troubles digestifs: nausées, vomissements, diarrhées, douleurs épigastriques et abdominales (entraînant rarement l’arrêt du traitement) SEMIOLOGIE DU RACHIS GRADUATION DR N. BENMOSTEFA 4 -Hypersensibilité (prurit, urticaire, éruptions cutanées) ; photosensibilisations; vascularites -Allergies croisées avec les sulfamides antibactériens -Troubles hématologiques : thrombopénie, anémie, leucopénie, agranulocytose -Rare: augmentation des enzymes hépatiques, ictère, hépatite -Prise de poids : hyper-insulinisme relatif Contre-indications : - Insuffisance rénale (clairance < 60 ml/min) - Insuffisance hépatique - Grossesse Surveillance : BH + Clairance créatinine régulièrement Interactions médicamenteuses : - AVK - Béta-bloquants (masquent les signes d’hypoglycémie) - AINS - Neuroleptiques Contre- indication : miconazole (DAKTARIN ®) : hypoglycémies, comas Associations déconseillées : phénylbutazone (BUTAZOLIDINE ®), AINS, prise d’alcool : majorations des hypoglycémies; danazol (diabétogène), AVK ; Potentialisation de l’effet des AVK (anti-vitamines K). Précautions d’emploi : bêta bloquants : masque l’hypoglycémie fluconazole (TRIFLUCAN®) : hypoglycémie par augmentation de la demi-vie des sulfamides IEC : majoration de l’hypoglycémie Salicylés à forte dose : majoration de l’hypoglycémie Corticoïdes, progestatifs, chlorpromazine, salbutamol : diabétogènes Avantages : - Efficacité : Réduction du taux d’HbA1C de 1% à 1,5% - Coût modéré : environ 30€/mois Inconvénient : Effets secondaires 3.3 GLINIDES Présentation : Répaglinide = Novonorm 0.5 – 1 – 2 mg Mode d’action : Stimulent la sécrétion d’insuline (1/2 vie très courte, moins d’une heure) Métabolisme : Absorption : rapide, biodisponibilité 63%, grande variabilié interindividuelle dans les concentrations plasmatiques; pas d’influence de la prise ou non pendant un repas Forte liaison aux protéines plasmatiques (96 à 98,6%) Métabolisme : hépatique; pas de métabolite actif; contre indication : insuffisance hépatique sévère Elimination : biliaire; demi-vie 1 heure (administration avant chaque repas) Pas d’étude chez les moins de 18 ans et les plus de 75 ans Insulinosécrétagogues : fixation sur la membrane de la cellule β (site différent de celui des sulfamides) SEMIOLOGIE DU RACHIS GRADUATION DR N. BENMOSTEFA 5 Courte durée d’action : augmentation rapide de l’insulinémie; retour aux concentrations basales en 4 heures réduction significative des hypoglycémies Effet comparable aux sulfamides sur la réduction de l’HbA1c; effet supérieur sur l’hyperglycémie post prandiale Conditionné à la prise d’un repas : « un repas une prise; pas de repas pas de prise » : flexibilité; amélioration de l’observance; mais prises multiples. Elimination biliaire : excrétion non affectée si fonction rénale altérée Effets secondaires : - Hypoglycémie - Prise de poids Contre-indications : - Insuffisance hépatique - Grossesse - Insuffisance rénale (clairance < 10ml/min) Surveillance : BH + Clairance créatinine régulièrement Interactions médicamenteuses : Augmentation de l’effet hypoglycémiant : IMAO, β bloquants non sélectifs, IEC, salicylés, AINS, octréotide, alcool, stéroïdes anabolisants Diminution de l’effet hypoglycémiant : Contraceptifs oraux, corticostéroïdes, danazol, hormones thyroïdiennes, sympathomimétiques Interaction possible avec les médicaments sécrétés par voie biliaire Avantages : - Efficacité : Réduction du taux d’HbA1C de 1% à 1,5% - Utilisable chez l’insuffisant rénal (jusqu’à cl 10ml/mn) - Coût modéré : environ 20€/mois Inconvénients : Effets secondaires 3.4 INHIBITEURS DES Α-GLUCOSIDASES Présentations : - Acarbose = Glucor 50 – 100 mg - Miglitol = Diastabol 50 – 100 mg Mode d’action : Réduit l’absorption intestinale des sucres (inhibe l’action des enzymes qui scindent les grosses molécules de sucre) Effets secondaires : - Troubles digestifs (flatulences, météorisme abdominal, diarrhée ou constipation) Contre-indications : - Insuffisance rénale (clairance < 30ml/min) - Maladies chroniques du tube digestif - Grossesse Interactions médicamenteuses : 0 Avantages : - Pas de risque d’hypoglycémie - Indication préférentielle en cas d’hyperglycémie post-prandiale avec glycémie à jeun normale SEMIOLOGIE DU RACHIS GRADUATION DR N. BENMOSTEFA 6 Inconvénients : - Efficacité moyenne : réduction du taux d’HbA1C de 0,5% à 0,8% - Effets secondaires 3.5 LES INCRETINES 3.5.1 Analogues du GLP-1 Présentations : - Exenatide = Byetta 5 – 10 µg 2 injections SC par jour, espacées d’au moins 6 heures, 15 à 45 min avant le repas - Liraglutide = Victoza 6mg 1 seule injection SC par jour, à heure fixe, indépendamment des repas Modes d’action : Le GLP-1 ou incrétines sont des hormones gastro-intestinales qui : - stimulent la sécrétion d’insuline lorsque la glycémie s’élève (hyperglycémie post-prandiale) - ralentissent la vidange gastrique - inhibent la libération du Glucagon, hormone hyperglycémiante - augmentent la sensation de satiété par action directe sur le système nerveux central Effets secondaires : - Nausées ++, rarement vomissements - Diarrhée Contre-indications : Grossesse Interactions médicamenteuses : Sulfamides (majoration du risque d’hypoglycémie) Avantages : - Perte de poids - Efficacité : réduction du taux d’HbA1C de 1% à 1,5% - Pas de risque d’hypoglycémie Inconvénients : - Injection sous-cutanée - Effets secondaires - Coût financier élevé - Peu de recul 3.5.2 Inhibiteurs de la DPP-IV Présentations : - Sitagliptine = Januvia, Xelevia : 1 seule prise par jour Association avec la Metformine = Janumet, Velmetia 50/1000 mg AMM en mono – bi – trithérapie et avec l’insuline - Vidagliptine = Galvus : 2 prises par jour Association avec la Metformine = Eucreas 50/1000 mg AMM uniquement en bithérapie - Saxagliptine = Onglyza : 1 seule prise par jour AMM uniquement en bithérapie Modes d’action : Les incrétines (GLP-1) sont dégradées par la DPP-IV. Les inhibiteurs de la DPP-IV augmentent donc indirectement le taux de GLP-1 endogène SEMIOLOGIE DU RACHIS GRADUATION DR N. BENMOSTEFA 7 Effets secondaires : 0 Contre-indications : - Insuffisance rénale sévère - Grossesse Interactions médicamenteuses : Ralentisseurs de la conduction cardiaque (Béta-bloquants, Inhibiteurs calciques, anti-arythmiques dont la digoxine) Avantages : - Efficacité : Réduction du taux d’HbA1C de 0,5% à 0,8% - Pas de risque d’hypoglycémie en monothérapie (ni en association avec la Metformine et les glitazones) - Pas de prise de poids Inconvénients : - Peu de recul 3.5.3 Place des gliflozines Inhibiteurs du cotransporteur glucose-sodium de type 2 SLGLT2 RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE le glucose plasmatique est librement filtré par le glomérule dans l'urine primitive. Il est entièrement réabsobé dans le tube contourné proximal par un cotransporteur apical Glucose/Na+ (une molécule de Na+ et une molécule de glucose sont réabsorbées simultanément) Sodium Glucose cotransporter type 2 (SGLT2). Ce transporteur secondairement actif a un Tm (taux maximal de réabsoption) d'environ 10 mmoles/l. Au delà de ce seuil, le glucose n'est plus réabsorbé et se retrouve dans l'urine définitive, engendrant une glycosurie. En présence d'un inhibiteur de SGLT2, la réabsortion tubulaire du glucose est dimunée, engendrant une fuite urinaire de glucose (glycosurie), une baisse de la glycémie et une perte calorique glucidique. MÉDICAMENTS EXISTANTS dapagliflozine canagliflozine empagliflozine EFFETS UTILES EN CLINIQUE Glycosurie Baisse de la glycémie sans engendrer d'hypoglycémie Baisse de l'hba1c d'environ 0,7% Perte de poids d'environ 2kg Baisse de la pression artérielle augmentation de la diurèse et natriurèse pour l'empagliflozine chez des patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire: réduction de la morbimortalité cardiovasculaire et de la mortalité toutes causes confondues. SITUATIONS À RISQUE OU DÉCONSEILLÉES infections des voies urinaires et mycoses génitales (la glycosurie induite favorisant la pullulation microbienne) aucune donnée chez l'enfant ou la femme enceinte SEMIOLOGIE DU RACHIS GRADUATION DR N. BENMOSTEFA 8 acidocétose arrêter le traitement avant une intervention chirurgicale PRÉCAUTIONS D’EMPLOI non indiqués en cas d'insuffisance rénale chronique avec un DFG