FARMACOLOGÍA: Fármacos Antidiabéticos (PDF)

Fármacos antidiabéticos. b Insulinas y antidiabéticos orales...

Fármacos antidiabéticos. b Insulinas y antidiabéticos orales / M. Alegret Jorda y J. C. Laguna Egea Introducción Fárn,acos para el tratamiento de la hiperglucemia Diabetes mellitus en la diabetes mel Iitus de tipo 2 Insulina - Fármacos que incrementan la sensibilidad - Características y efectos fisiológicos a la insulina - Tipos de insulina: insulinas humanas y análogos - Estimulantes de la secreción de insulina de la insu Iina - lnhibid ores de las CL-glucosidasas - Pautas terapéuticas - Fármacos que n1imetizan las incretinas - Efectos adversos - lnhibidores del cotransportador sodio-glucosa - lnteracciohes - Otros fármacos para el tratamiento de la diabetes - Perspectivas futuras Pautas de tratamiento en la diabetes mellitus de tipo 2 i. INTRODUCCIÓN se trata de una afección autoin1nune, caracterizada por la presencia de autoanticuerpos contra las células ~- Se cal- OLa diabetes mellitu s se define como un grupo de enfermeda- cula que constituye el 5-10 % de los casos de diabetes, des metabólicas caracterizadas por la hiperglucemia resul - aunque datos recientes indican que muchos individuos ca11tede defectos en la secreción y/o en la acción de la insu- con diabetes de tipo 2 están incorrectament e diagno st ica- lina. La hiper glucen,ia crónica que se produc e si la diab etes do s y corresponden en realidad a diabetes de tipo l, por no se trata adecuadamente conduce a largo plazo a alteracio- lo que el número real de casos podría estar subestimado. nes en el funcionamiento de distintos órganos, e11particular, Su incidencia l1a aumentado en todo el mundo en las los ojos, los riñones, el siste1na nervioso, el corazón y los últunas décadas , y si sigue incre,nentándose a este ritmo, vasos sanguíneos, que provoca la aparición de complicacio- se calcula que la incidencia global podría duplicarse en nes como la retinopatía diabética, la nefropatía diabética , la los próximos 1O años. Puede desarrollarse a cualquier neuropatía diabética en todas sus áreas (cardíaca, sexual, di- edad, aunque habitualn,ent e aparece en niños y adultos., gestiva, etc.), el pie diabético y toda s las manifestacion es de Jovenes. la enfermedad cardiovascular de origen aterosclerótico. De Diabetes de tipo 2: comprende la ma yo ría de los casos de hecho, la principal causa de mortalidad en el diabético es el diab etes. La causa es una combinación de resistencia a la accidente cardiovascular. En este capítulo se revisarán los acción de la insulina (falta de respuesta de las células - he- distintos tipo s de diabetes así como su tratamiento farmaco- páticas , musculares y adiposas - a las acciones de la insu - lógico. lina), junto con una inadecuada secreción de insulina. De hecho, la insulinen1ia en estos pacientes puede ser i. DIABETES MELLITUS normal o incluso alta, pero en relación con la concenu·a- ción plasmática de glucosa los niveles de insulina deb e- Según la American Díabetes Association (ADA), la diabetes rían ser más elevados. Es decir, la secreción de in sulina , puede clasificarse en cuau ·o categorías clínicas: aunque alta, resulta insuficiente para compensar la resis- tencia de las células a dicha hormona. La etiología espe- Díabetes de tipo 1: enfermedad en la q11elas células fj del cífica de la diabetes de tipo 2 no se conoce con exactitud, páncreas son selectivamente destruidas, lo que suele con- pero en este caso no se produce destrucción autotnmune ducir a un déficit absoluto de secreción de insulina, con de las células !). Gran part e de los pacientes con esta en- la consiguiente hiperglucemia. En la mayoría de los casos fermedad son obesos o bien presentan un alto porcentaje 597 booksmedicos.org 598 SECCIÓN VII Sisten,a endocrino de grasa distribuido en la zona abdon1inal, lo cual se rela- t INSU LINA ciona, al menos en cierro grado , con la aparición de resis- tencia a la insulina. Con el tiempo, el estrés continuado Características y efectos fisiológ icos por sobreproducción de insulina puede conducir a un fallo de las células j) pancreáticas, instaurándose un défi- La insulina es un polipéptido formado por dos cadenas de cit de insulina junto con la resistencia a ella. 21 y 30 aminoácidos (cadenas A y B), conectadas entr e sí Diabetesgestacional-se defi11ecorno una intolerancia a la por dos puen res disulfuro. En la cadena A existe otro puente glucosa que se inicia o se diagnostica por prin1era vez du- disulfuro incracatenario ent re los aminoácidos 6 y 11 (6g. rante el embarazo. Puede persistir al finalizar éste o no. 37-1). El producto del gen que cod ifica para la insulina es la Otros tipos epecíficosde diabetes:a) defectos genéticos que preproin sulina , un precur sor de 98 arninoácidos que es pro- afectan la función de las células p;se incluyen en este gru- cesado en el retículo endoplá sn1ico a proinsulina, la cual es po diabetes hereditarias con patrón autosómico dominan- almacenada en gránulos de secreción en las células j) del te, caracterizadas por un inicio temprano (generalmente páncr eas. Allí actúan enzimas proteo! íticas que eli 1ninan el antes de los 25 años), como la diabetes del adulto de ini- denominado péptido C, dando lugar a cantidades equimola- cio juvenil (M ODY, del inglés, maturíty onset diabetes of res de dicho péptido y de insulina. the youniJ; b) defectos genéticos que afectan la acción de ~ L_ insu lina es liberada al torrente circulatorio por la fu- la insulina; e) enfern1edades pancreáticas, y d) diabetes de- sión de los gránulos con la membrana de la célula By exoci- bidas al uso de fárn1acos, por ejemplo en el tratamiento tosis. E l factor principal que controla este proceso es la con- del sida. centración de glucosa en sangre. La glucosa entra en las células ~' donde es metabolizada generando ATP. El incre- Q La diabetes habitualmente se diagnostica a partir de las tnento de la relación ATP/ADP en el interior de la célula concentraciones de glucosa en plasn1a,, ya sea en ayuno, a ha ce que se cierren los canales de K dependientes de ATP. cualquier hora del día si existen síntomas de hiperglucemia, Esto provoca la despolarización de la n1embrana celular, la o después de 2 horas de la administración de 75 g de glucosa activación de los canales de Ca 2' voltaje-dependientes de en la prueba de tolerancia oral a la glucosa. En 2009 la ADA tipo L, con la consiguiente entrada de Ca 2 e11la célula, que incluyó también como criterio diag11óstico la l1e1noglobina desencadena la exocitosis de la insulina (fig. 37-2). Además glucosilada (Hb J\ 1c), parámetro que refleja las concentracio- de la glucosa, también aumentan la secreción de insulina las nes de glucosa en plasma en los últimos 3 meses. En la tabla incretinas , a las que se hará referencia más adelante, el gluca- 37-1 se indican los criter ios para el diagnóstico de diabetes gón y el péptido inhibidor gastrointestinal, que estimulan la en función de dichos parán1etros, así con10 los criterios ind i- adenililciclasa incr ementando los niveles intracelulares de cativos de prediabeces, condición en la que los niveles de AMPc, el cual act iva los canales de Ca 2 '. La acetilcolina y la glucosa o de HbA 1c no son tar1 altos como para establecer el colecistocinina también favorecen la liberación de insulina diagnóstico de diabetes, pero superan los considerados nor- por activación de canales de Ca 2. En cambio, la son1atosta- males, lo que implica un riesgo relativamente elevado de de- tina y la activación de los receptores a 2-adrenérgicos inhiben sarrollar la enfe rmedad. la adenililciclasa, dando lugar al proceso contrario y redu- Q El p_rincipal ~b}etivo de l. tratamiento de la dia~etes es ciendo así la secreción de insulina. normalrzar al max1mo los niveles de glucosa y meJOrar la ~ La insu lina ejerce sus efectos tras unirse a un receptor es- utilización de la glucosa y otros nutri entes por parce de los pecífico con actividad t irosincinasa situado en la su perfici e tejidos, ya que se ha demostrado que el control estricto de la de sus células diana. Tras la unión de la insulina al dominio glucemia previene o retarda la aparición de retinopatía, 11eu- extracelular del receptor se produce la autofosforilación en ropatía y nefropatía asociadas a esta enfermedad. El trata- residuos de tirosina del dominio citoplasmático del receptor. miento de la diabetes implica el establecimiento de una die- Ello estimula la actividad catalítica del receptor , que fosfori- ta ajustada a las necesidades de cada paciente unida a la la residuos de tirosina de proteínas intracelular es como los práctica de ejercicio aerobio, n1edidas que deben ir asociadas sustratos de l receptor insulínico (IRS-1 y II~S-2), que a su a la instauración de un tratam iento farmacológico, que de- vez facilitan la activación/desactivac ión de una cascada de penderá del tipo de diabetes diagnosticada y de la respuesta cinasas y fosfatasas que finalmente originarán las acciones de según las características del paciente. la insulina (fig. 37-3). En general, la insulina favorece la Tabla 37-1. Criterios diagnósticos de diabetes G LUCOSA ALTERADA P ARÁMETRO T OLERANCIA A LA GWC OSA AL~ D IABETES EN AYUNAS HbA,c ~ 6,5 % Glucosa plasmática en ayunas 100-125 mg/dl < 126 mg/dl ;;,126 mg/dl 5,6-6.9 mM < 7,0 mM ~ 7,0 mM Glucosa plasmática (2 horas] b < 140 mg/dl ;;,140-< 200 mg/dl ::200 mg/dl 7,8 mM ;;,7,8-< 11,1 mg/dl ;;,11,1 mM Tomado de Rydén L. y cols., 2013. Pueden considerarse manifestaciones prediabét icas de gravedad progresiva. Glucosa plasmát ica a las 2 horas de la administración oral de 75 g de glucosa. HbA1c: hemoglobina glucosilada. booksmedicos.org  CAPÍTULO 37 Fárn1acosantidiabéticos. Insulinas y antid iabéticos orales 599 l Gly 2 lle 3 Val 4 Phe Glu l Val 5 28 3 Gin Gin ~ Cys s 21 20,.--,>-J d ~ 4 5 His Leu ,r,_,,'r"" S ~ s Thr 7 8 s 18 Tyr l 7 Asn 19 Cys r 6 Cys~ 9 16 Glu 7 Ser 10 15 s Gly lle 11 2 13 14 Leu 8 9 S er C ys Ser Leu yr :r Gin / Tllr His s Lys 30 IO Leu 9 IThr ' Val 11 rryr 27 28 ~1 Ácido ' 12 Glu Phe \ ~grasoe14,;.____, lnsulínaglulísina Phe 26 - j Insulina lispro lnsulinaaspart 13 Ala 14 Leu Tyr 15 l 6" Leu Val Cys Gly Glu 21 Arg 22 Gly 23 17 24 25 18 'i 9 20 @) ,__~ lnsulínaglargi na Í ] lnsulínadetemir Figura 37-1.. Estructura de la insulina humana y modificaciones de la secuenc ía de aminoácidos en los análogos de insulina. captación, la utilización y el almacenamiento de la glucosa tan rnínimas modificaciones de la secuencia de aminoácidos en diversos tejidos, con lo que se reduce la glucemia. Así, en que permiten n1ejorar las propiedades farn1acocinéticas de el hígado principaln1ente inhibe la producció11 de glucosa las insulinas humanas, mante11iendo su funcionalidad (fig. (gluconeogénesis) y promueve su almacenamiento en for1na 37- 1). Tanto la insulina como sus análogos son de naturale- de glucógeno. En las células musculares, la insulina facilita la za peptídica y son destruidos en el aparato gastrointestinal, entrada de glucosa a través del transportador GLUT-4 y por lo que se ad1ninistran generalmente por vía subcutánea, también favorece la síntesis de glucógeno. Por otra parce, en aunque a veces se utiliza la vía intravenosa. el tejido adiposo suprime la lipólisis y prornueve la lipogéne- En función del inicio y la duración de su acción, los pre- sis, favoreciendo así el almacenamiento de triglicéridos. parados de insulina se clasifican en los siguientes tipos: Tipos de insulina : insulinas humanas Análogos de la insulina de acción ultrarrápida. Incluyen la in- y análogos de la insulina sulina lispro , la insulina glulisina y la insulina aspart. Se han obtenido por modificaciones pu11cuales en algunos ami- QExiste una gran variedad de insulinas humanas y análogos de noácidos de la cadena B de la insulina humana. Así, en la insulina, obtenidas por técnicas de ADN recon1binante (ta- insulina lispro se han sustittüdo los aminoácidos 28 y 29 por bla 37-2). Las insulinas humanas son idénticas a la insulina lisina y prolina , respectivan1.ente. En la insulina glulisina, los fisiológica, mientras que los análogos de la insulina presen- aminoácidos de las posiciones 3 y 29 se han ree1nplazado por e;~2);-..,, c a2+ Insulina Glucosa ( Despolarización \ ~ a2+ - 1l ' 1J 1\ ) ¡ l 1 Canal de K JI 11 Canal de Ca2~ r [ ¡ 1 1 1/l 1 :. 11 J~ ATP dependiente dependiente Glucosa de voltaje.11 - ! \ K1- K- de ATP t ca2+ ~ ·..__. ! Piruvato 0t I ADP + P) t ATP/ADP Gránulos_de secrec1on rj) ~ ATP~ Citoplasma Célula ~ del páncreas Figura 37-2. Mecanismos implicados en la secrecíón de insulina por parte de las células p del páncreas. booksmedicos.org 600 SECCIÓN VII Sistema endocr ino Glucosa Recept or de la insulina ', \ GLUT-4 IRS-1 p IRS-2 Vesículas PKCAll; Núcleo ! Músculo Hígado GS t Captación de glucosa.. Gluconeogénesis t Síntesisde glucógeno Figura 37-3. Mecanismo de transducción de la señal de la insulina. Principales vías activadas después de la unión de la insu li na a su recep- tor en células muscu lares y hepáticas. Tras dicha un ión se produce la autofos fori lación del receptor , lo que esti mu la su act ividad catal ítica. Como consecuencia, se fosfori lan los sust ratos del receptor insulínico (IRS- 1 e IRS-21. de forma que éstos pueden asociarse a la fosfatid ili - nositol -3-cinasa IP13KI. Ésta cata liza la formac ión de fosfatidi l inositol- 3,4,5-tr ifosfato IPIP3 ) en la memb rana plasmática. El PIP3 estimula la act ividad de la proteincinasa dependiente de fosfat idilinositol 1 IPDK- 1), que a su vez fosfori ta y act iva diversas cinasas, entre las cuales se hallan las isoformas A y l; de la proteincinasa C (PKCI y la prote incinasa B IPKBI, también denominada Akt. Tanto la PKC A/l;:,como la Akt favorecen la translocac ión del transportador GLUT-4 hacia la membrana plasmát ica, lo que aumenta la captac ión de gl ucosa, principalmen - te en el músculo esquelético. Por otra parte, la activación de Akt tamb ién promueve la fosforilación de la glucógeno-s intetasa-cinasa IGSK- 3B). lo que conduce a su inactivac ión y, como consecuenc ia, aumenta la act ividad de la glucógeno-s intetasa (GS). A su vez, la activación de Akt conduce a la fosforilación del factor de transc ri pción FoXOl, que al ser fosfor ilado es inactivado y excluido del núc leo. Ello comporta una reducc ión de la expres ión de los genes impl icados en la gluconeogénes is fosfoenolp iruvato carboxic inasa (PEPCKI y glucosa - 6-fosfatasa (G6Pc). Corno consecuencia, se promueve la síntes is de glucógeno y se reduce la gl uconeogénes is, pri ncipal mente en hígado. PIP2 : fosfat i- dilinositol-4,5-d ifosfato. Tabla 37- 2. Características farmacocinéticas de las insulinas y los análogos de insulina T IPO DE INSULINA INICIO EFECTOMÁXIMO 0 0RACIÓN Análogos de acción ultrarrápida Insulina lispro 15 min 0,5-1 h 2-5 h 1nsulina glul isina 10-20 min 0,5- 1 h 2-5 h Insulina aspart 10-20 min 1- 3 h 3- 5 h Insulina de acción rápida 1nsulina regular 30 min 1-3 h 6-8 h Insulinas de acción intermedia Insul ina NPH 1,5 h 4- 12 h 16- 24 h 1nsulina li spro protam1na 1-2 h 1- 8 h 24 h Insulinas de acción lenta Insulina gla rgina 1- 3 h 2- 20 h 18-24 h 1nsulina detem ir 1-2 h 3- 14 h 24 h Insulinas bifásicas Insul ina regular/ insul ina NPH 30:70 30 min 2-8 h 24 h Insulina aspart/ insulina aspar t protamina 10-20 min 1-3 h 24 h 130:70, 50:50, 70:30) Insulina li spro/insu li na l ispro protamina 15 min 1- 8 h 24 h 125:75, 50:50) Adaptado de del Olmo E. y co ls., 2008. NPH : neutral protamine Hagerdorn. booksmedicos.org  CAPÍTULO 37 Fármacos antidiabéticos. Insulinas y antid iabéticos orales 601 lisina y ácido glutámico. En el caso de la insulina aspart, se Pautas ter apéuticas ha sustituido el aminoácido de la posición 28 por ácido as- pártico. A diferencia de la insulina regular, en la que los 1no- QEl objetivo del cracan1iento insulínico es reducir la glucetnia nómeros de insulina se asocian formando hexán1eros, que a niveles lo más próximos posible a la normalidad. En la ac- dificultan la absorción, las rnodificaciones en la secuencia de tualidad, según los cri cerios de la ADA (2017), el objetivo aminoácidos en estos análogos reducen la tendencia a agre- terapéutico para la mayoría de los pacientes es reducir la garse. De esta fortna se absorbe111nucl10 tnás rápida1nente (a HbA 1c a cifras i11feriores al 7 º/Ó, ya que se ha demostrado los 10-20 minutos de la administración por vía subcutánea), que ello reduce las complicaciones tnicrovasculares de la dia - produciéndose un incremento más rápido de los niveles betes e, incluso, si se consigue este objetivo de forma precoz, plasmáticos de insulina y una reacción de hipoglucemia más puede reducir la incidencia de complicaciones n1acrovascu- temprana, pero de duración más corca (3-4 horas). lares. En algunos casos, se recom ienda reducir la HbA 1c a menos del 6,5 %, sietnpre que ello no comporte efectos ad- Insulina de acción rápida. La insulin a regular (también de- versos significativos, como episodios de hipoglucemia. Por el nominada soluble o cristalina) es una solución de insulina contrario, se recomienda un objetivo menos restrictivo (por cristalina, que después de ad1ninistrase por vía subcutánea debajo del 8 o/ode HbA 1c) en pacientes con antecedentes de presenta un inicio de acción rápido (30 minutos), un efecto hipoglucemias graves, corta esperanza de vida o con1plica- rnáximo a las 1,5-3,5 horas y una duración de acción de ciones microvasculares o n1acrovasculares avanzadas. 7-8 horas. Tan1bién puede utilizarse por vía intravenosa. Q Para conseguir estos objetivos, la ADA recomienda la te- rapia intensiva con insulina para los pacientes con diabetes Insulina de acción inter media. Incluyen la insulin a NPH de tipo 1, bien mediante la pauta de inyección múltiple de (neutral protamíne Hagetdorn) y la insulina li spro protami - insulina, bien mediante infusión subcutánea continua de in- na (NPL). La insulina NPH es una suspensión que se obtie- sulina (utilizando bombas de infusión). La pauta de inyec - ne al añadir a la insulina soluble cantidades equin1olares de ción múltiple de insulina se basa en la inyección de una o prota1nina; de este n1odo, el inicio, el pico máximo y la du- dos dosi s al día de insulma basal, de acción mtermedia o ración de su acción se retardan en el tiempo. Su acción se prolongada, y tres dosis de insulina rápida o ultrarrápida jus- iI1icia alrededor de 1-1,5 horas después de la inyección sub- to antes de las co1nidas (insulina prandial). El paciente debe cutánea y puede durar hasta 20-24 horas. La insulina NPL ajustar la d.osis de insulina prandial a su ingesta de hidratos tiene un perfil de acción muy sin1ilar a la NPH. de carbono, a los nive les de glucosa previos a la ingesta y a su actividad física. Para la mayoría de los pacientes, especial - Análogos de la insulina de acción lenta o prolongada. Incluyen mente aquellos con tendencia a sufrir hipoglucemia , se reco- la insulina glargin a y la insulina detemir. La insulina glar- mienda utilizar análogos de la insulina, ya que con ellos el. gina se obtiene por adición de dos moléculas de arginina en riesgo es menor. la posición atninoterminal de la cadena By la sustitución de Q Aunque no es el estándar de tratatniento recomendado en la asparagina de la posición 21 de la cadena A por glicina. la actualidad , se continúa utilizando la pauta de tratamiento Estas modificaciones originan un cambio en el punto insulínico convencional, mucho más simple. Consiste en la isoeléctrico de la molécula que da lugar a una reducción de administración de dos dosis, antes del desayuno y de la cena, la solubilidad a pH fisiológico. Por ello, al ser inyectada en el de una rnezcla de insulina intennedia e insulina rápida. Para tejido subcutáneo se forman microprecipitados, a partir de rnayor coinodidad, suelen utilizarse los preparados de insu li- los cuales se van liberando hexámeros, que se disuelven le11- nas bifásicas., que ya contienen la mezcla de ambos tipos de tamente a monómeros hasta su absorción. De este modo, el insulina en proporciones fijas. Un inconveniente de estos inicio de la acción es lento, con un perfil suave y sm pico, y preparados es que 110permiten ajustar la dosis de las insuli- la duración de su efecto es prolongada, hasta 24 horas. La nas presentes en la mezcla, de forma que ofrecen poca flexi- insulma decernir se ha obtenido eliminando el residuo de bilidad. Sin embargo, pueden ser adecuados en pacientes treonina de.la pos ición 30 de la cadena B y añadiendo una con horarios de comida regulares y que requieran una pauta cadena de ácido mirística (de 14 átomos de carbono) a la simple. lisina de la posición 29. Esta acilación promueve la unión En el caso de la diabetes de tipo 2, la progresiva disfun- reversible de la insulina a la albúmina, retarda11do su absor- ción de las células Bque la caracteriza suele requerir tatnbién ción desde el tejido subcutáneo. El perfil de acción es sin1ilar tratamiento insulínico, aunque con unas pautas de utiliza- al de la insulina glargina, con una absorción lenca, sin picos, ción diferentes (v. «Pautas de tratamiento en la diabetes me- y larga duración de hasta 24 horas. La capacidad de unirse a llitus de tipo 2» n1ás adelante). la albúmina deter1nina que, cuando alcanza el estado de equilibrio, la variabil idad en la concentración de la insu lina Efectos adv ersos libre se reduzca de forma importante y, como consecuencia, se mantienen los niveles de glucosa estables. QLa principal reacción adversa es la hipoglucemia, que se de- En el mercado español también se cotnercializan especia- fine con10 cualquier episodio de concentración sanguínea de lidades farmacéuticas denominadas bifásicas, que contienen glucosa anormalmente baja que supone un riesgo para el in- mezclas de insulinas o análogos de acción rápida e interme- dividuo. La hipoglucemia puede ser debida a un exceso ab- dia en proporciones fijas (tabla 37- 2). Estas insulinas pre- soluto o relativo de la insulma administrada. El exceso rela- 1nezcladas combinan un inicio de acción rápido y una larga tivo se produce por un ca1nbio en los hábitos del paciente, duración, que puede llegar a 24 horas. como puede ser tui exceso de ejercicio o un retraso en las booksmedicos.org  602 SECCIÓN VII Sistema endocrino comidas, que desequilibra la relación dosis de insulina/gluce- grco de la hormona. En la actualidad se está intentando mia previamente establecida. En cualquier caso, resulta difícil combinar las bombas de insulina con sistemas de monitori- definir el umbral a panir del cual se puede considerar que zación continua de la glucemia en los que se ha introducido existe hipoglucemia en la diabetes, ya que éste varía en fun- un algoritmo de calibración (sistema closed-loopsystem,tam- ción desi ha habido o no episodios hipoglucémicos recientes. bién denominado páncreas artificial). Este sistema d.ecidiría Por consenso, se considera un valor de corte< 70 mg/dl para en tiempo real la cantidad de insulina que debe liberarse en la clasificación de hipoglucetnia en la diabetes. La hipogluce- fu11ción de una estin1ación n1uy exacta de la glucemia , con mia puede acompañarse de síntomas (mareos, temblores, su- lo que se reduciría el riesgo de hipoglucemia, especialmente doración, escalofríos o confusión) o ser asintomática. En am- durante la noche. bos casos, la hipoglucen1ia representa un riesgo importante, Por otra parte, se están empezando a utilizar nuevos aná- por lo que se debe intentar evitar su aparición mediante estra- logos de insulina de acción ulcralenca, como la insulina de- tegias que incluyen educación del paciente, modificaciones gludec, aprobada para su uso en la Unión Europea y recien- en la dieta y el ejercicio, ajuste de la medicación, control de la temente por la Food and Drug Administration (FDA). El glucemia por parte del paciente y estricta vigilancia médica. análogo se ha obtenido por elirninación del arninoácido 30 ~ En caso de hipoglucernia se deben ingerir lo antes posible de la cadena B de la insulina y la adición de un ácido graso, hidratos de carbono que eleven con rapidez la concentración en concreto el ácido hexadecanodienoico, a la lisina en posi- de glt1cosa en sangre (por ejemplo 100 n1l de zu1no de frutas ción 29 por medio de un puente gan1n1a glutái11ico. Esta o un sobre de azúcar), y repetir la ton1a a los 15-30 n1inutos modificación pem1ite que la molécula forme n1ultihexáme- si persisten los sínto1nas o la glucemia sigue por debajo de ros que retrasan su liberación y da lugar a una vida media 70 mg/dl. Si el paciente ha perdido la conciencia debe inyec- superior a 24 horas. Ello permitiría flexibilizar la pauta de tarse glucagón (1 g) por vía intramuscular. El glucagón es ur1a adrniniscración, ya que podría admit1iscrarse a cualquier hormona polipeptídica, sintetizada en las células a de los is- hora del día, dejando un intervalo entre 8 y 40 horas entre lotes de Langerhans, que presenta los efectos contrarios a la dosis. Este tipo de pauta n1ás flexible podría n,ejora.r la adhe- insulina: estimula la síntesis de glucosa hepática e inhibe su rencia al tratan1iento, dado que permite ajustar la hora de almacenamiento y degradación. Todo ello dará lugar a un inyección de acuerdo con las necesidades individuales. Tam- incremento de la glucemia y permitirá revertir la crisis hipo- bién se ha aprobado la combinación insulina degludec e i11- glucémica. En casos graves, en el entorno hospitalario puede sulina aspare. inyectarse una solución hipertónica de glucosa por vía intra- venosa. FÁRMACOSPARA EL TRATAMIENTO Otros efectos adversos son las reacciones alérgicas locales DE LA HIPERGLUCEM IA EN LA DIABETES en el pw1to de inyección (frecuentes) o sistémicas (poco fre- MELLITUS DE TIPO 2 cuentes). Por otra parte, puede producirse resistencia a la insulina por la generación de anticuerpos antiinsulina, aun- En la actualidad se dispone de un amplio arsenal de fár1nacos que la incidencia de este efecto se ha reducido notablemente para el control de la glucemia en la diabetes de tipo 2, lo que con el uso de insulina humana. También son poco frecuen- implica una gran complejidad, e it1cluso controversia, en el tes las reacciones lipodistróficas en el lugar de inyección, que manejo de esta enfermedad. En muchos casos no existen es- pueden causar absorción irregular de la insulina. Al inicio tudios de eficacia co1nparativa, por lo que la decisión clínica del tratan,iento puede aparecer edema insulínico, sin tras- del fármaco o la con,binación d.e fár1nacos que se utilizará cende11cia clínica, que desaparece después de pocos días de depende sobre codo de las características del propio paciente trata1nie11to. e11cuanto a evolución de la enfermedad, edad y comorbilida- des. A continuación se exponen los fármacos aprobados para Interacciones el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes de tipo 2, clasificados según su mecanismo de acción (fig. 37-4 y ta- Muchos tarmacos pueden alterar la respuesta del paciente bla 37-3). diabético a la pauta de tratruniento establecida, aumentando o disminuyendo los requerin1ientos de insulina. Así, los fár- Fármacos que incrementan la sensibilidad macos que favorecen la hipoglucemia (p. ej., antagonistas a la insulina ~-adrenérgicos, salicilatos, inhibidores de la monoaminooxi- dasa, ciertos inhibidores de la enzima convertidora de la an- Metformina giocensina y antagonistas de los receptores de la angiotensi- Mecanismo de acción na) dis1ninuyen los requerimientos de insulina. E11carnbio, los fármacos con acción hipergluce1nia11te, co1no los gluco- QLa metformina, una biguanida, es el fármaco de prin1era corticoides y las hormonas tiroideas, atm1entan el requeri- elección en el tratamiento de la diabetes de tipo 2. Actúa miento de insulina. reduciendo la producción hepática de glucosa (gluconeogé- nesis) y aumentando la sensibilidad de los tejidos periféricos Perspectivas futuras a la insulina. No llega a producir hipoglucen1ia, sino que reduce la hiperglucemia basal y posprandial. Aunque la met- La utilización de bombas de insulina l1a representado u11 formina se introdujo en clí1úca en la década de 1950, su avance considerable en el 1nanejo de la diabetes, ya que estos mecanismo de acción no se conoce exactamente. Parece ser dispositivos permiten mimetizar el comportamiento fisioló- que produce una inhibición transitoria del con1plejo I de la booksmedicos.org  CAPÍTULO 37 Fárn1acos antidiabéticos. Insulinas y antidiabéticos orales 603 ·"- t···...., Absorción de glúc idos.(;-.,...::, /. -..-,. Secreción de insuli na l,\. ' Sulfonilureas 1nhibidores Glinidas de la a.-glucosidasas del GLP-1 Análogos lnhibidoresde la DPP-4 Excreción de glucosa Sensibilida d a la insulina lnhibidores del cotransportador Metformina Retraso sodio-glucosa Glitazonas del vaciam iento gástrico Análogosde la amilina Análogosdel GLP-1 lnhibidoresde la DPP-4 ¡ Producción t Captación ¡ L1pól isis de glucosa y uti l ización de glucosa Figura 37-4. Dianas farmacológicas en la diabetes tipo 2. DPP-4: dipeptidilpept idasa 4; GLP-1: péptido análogo del glucagón tipo 1. cade11a respiratoria mitocondrial, reduciendo así la síntesis ca de 5-6 horas. En la actualidad existen formas de libera- de ATP. El incremento de la relación AMP/ATP se ha aso- ción prolongada que se adtninistran en dosis única diaria, ciado a una inhibición de la actividad de ciertas enzimas im- pero aún no se han comercializado en España. plicadas en la gluconeogénesis, como la frucrosa-1,6 -bifosfa - tasa, y a una activación indirecta de la proteincinasa activada Efectos adversos por At\tfP (AMPK), un sensor 1netabólico que inhib e la ex- presión de genes gluconeogénicos y lipogénicos y estimula la Los efectos adversos más frecuentes (20 % de los pacientes oxidación de ácidos grasos. Todo ello conlleva una reducción tratados con metformina) son las 1nolestias gastrointestina- de la gluconeogénesis hepática y una reducción del conteni- les, que incluyen dolor abdominal , náuseas, vómitos, diarrea do de triglicéridos en hígado y músculo , que dan lugar a una y pérdida de apetito. Estas molestias aparecen sobre todo al mejora de la sensib ilidad a la insulina. En el músculo tam - inicio del tratamiento y suelen desaparecer espontáneamen- bién favorece la captación y la utilización de glucosa. te. Para prevenirlas se recomienda to1nar la n1etforn1 ina du- Otros efectos beneficiosos a largo plazo son la mejora del rant e o después de las comidas y comenzar con dosis peque- perfil lipídico y la corrección de alteraciones hemostáticas. ñas, que se incrementarán de forma gradual. Estos efectos son importantes porque los pacientes con dia- La reacción más grave, aunque 1nuy poco frecuente, es la betes de cipo 2 frecuentemente son dislipétnicos (dislipernia acidosis láctica. Altas co11ce11tracionesde rnetformina en el aterogénica del diabético) y presentan anomalías en los fac- hígado aumentan el metabolismo anaerobio de la glucosa, tores de coagulación, en la función plaquetaria y en el proce- incren1entando los niveles de lactato a la vez que se reduce su so de fibrinólisis, lo que aumenta su riesgo cardiovascular. utilización. Por lo tanto, debe usarse con precaución en pa- Así, el tratamiento con metformina reduce la concentración cientes con riesgo de hipoxia (insuficie ncia cardíaca, sepsis, plasmática del colesterol unido a las lipoproteínas de baja insuficiencia hepática , conswno de alcohol , etc.) , así como densidad (LDL), au1nenta la del colesterol de las lipoproceí- e11la insuficiencia renal moderada. Su uso está totalmente nas de alta densidad (HDL) y disminuye la de triglicéridos contraindicado en caso de insuficiencia renal grave (filtra - un 10-20 º/4 (probablemente como consecuencia de la mejo- ción glomerular inferior a 30 ml/n1in). ra en el perfil glucídico). Por otra parte, la metforrnina redu - ce la agregación plaquetaria, el fibrinógeno y los factores de Indicaciones terapéuticas coagu [ación VII y XIII. ~ Excepto que esté contraind icada o no se tolere, la metformi- Farmacocinética na es el fármaco recomendado por la ADA y la European Associationfar the Study of Diabetes (EASD) para el trata- Tras su administrac ión por vía oral se absorbe principaln1en- miento inicial de la diabetes de tipo 2, jttnto con 1nodiflca- te en el intestino delgado por un mecanismo de transporte ciones en el estilo de vida (dieta, contro l del peso y ejercicio activo. No se une a proteínas plasmáticas y no sufre metabo- físico). Esta recomendación deriva de los resultados del estu - lización, eliminándose casi por completo en forma activa dio UKPDS (UK ProspectiveDiabetes Study), que reveló que por la orina. Presenta una sen1ivida de elin1inación plasrnáti- el control de la glucemia con metformina reduce el riesgo de booksmedicos.org 604 SECCIÓN VII Sistema endocrino.. e O - N complicaciones y muerte asociadas a diabetes de tipo 2, a la o -- ·-. -1 o uc (O Q. ·,¡:; vez que se asocia con una menor incidencia de hipogluce- U-- O LO ·- (O._,....._ (!) ,._\/) ::, l.fl Vl > o C0 II -w "' 0/) o mia y aumento de peso en comparación con otros fármacos..o ·-e - \/) V :, como la insulina y las sulfonilureas. ro º e,, o' -o "' t! N \/) O'l (O ro e e hígado; se favorece la captación de glucosa y se reduce la ·-ue.D o -~O > ce - - -~ ~ (OW J: (OQJ -o.'- QJ ·- U - (O m u o z z o -o o, o gluconeogénesis hepática, lo que determina una reducción de la glucemia. En el tejido adiposo dan lugar a su redistri- E~ ;,:: "'t) ::, L.., E w ro -o u \/l ro.e:.. bución, incrementándose la grasa subcutánea y reduciéndo- e: u LLJ V se la adiposidad visceral, la cual está implicada en la resisten- (O cia a la insulina. Ta1nbién tienen efectos beneficiosos sobre u (O.. ~ los lípidos plas1nácicos; en concreto, la pioglicazona reduce la o > N ' LO..:co O ·-(O ~..._ 11 e: QJ __ ·- u.!::?~ro -::, a. - o z z o - o a. e concentración de triglicéridos plasmáticos y aumenta la de QJ \/).e e: O o, colesterol-HD L. \/) 5 0 ·-.o- V QI ! ro ·-u ro > 4l --., ::, en Farmacocinética e ,._ -o "' 3 N ·- C'O -z o 1 ~- QJ Ol zo ·- o en - "O e: ~:::, > - LO Vl - u- ·- -e::, \/l (O QJ Vl - o ro e: La pioglicazona se absorbe bien por vía oral, se une en un alto C'O \/l en e: l.. ro o porce11raje a las proteínas plasmáticas y se metaboliza por.- -o 0 V distintas isoformas del citocromo P-450, originándose algu- QJ., a... (O C'O -u > E \/) ro a. nos metabolitos activos. La sen1ivida de eliminación plasmá- - C'Q > N ºLOz----Ou 1 o.... 11 \/l 0 "ü ·¡:; ro e: QJ "ü ·- -e L. Ol _j (O o z z o -.. a.'...J tica de la pioglitazona inalterada es de 5-6 horas, pero al pre- sentar n1etabolitos activos se incren1enta a 16-24 horas. CII "O - -- ro u (!) (O ::, \/l e: QJ L. (!) ~.. 0/) ro -- \/l e ·- ro Efectos adversos ~ C'O a. :1 :::¡ > ~ LO N ~-.,_. ol.. (/) ~- ~- ro e -o ·-. -e -:;;.,.. - V e: a. 5l z u. \/l N I V') -o o a. ·-....J Vl Vl ro ·-e: -0/).r> m E o "'.. Los principales efectos adversos son la retención de líqui- dos, que puede producir edema e incluso i.t1sttficiencia car- \/l u- (!) díaca congestiva en personas predispuestas. También pro- ~ C1J -~ a.~ duce aumento de peso, debido en parte a la retención de.. U) ro ~ ro \/)., 0/) líquidos y en parce al incremento de la masa de tejido adi- -.. l.. - ro CII E ~ e: :"E., íí V QJ -o poso. El tratamiento con tiazolidindionas también se ha C'O ~ - 200 U) y se administra dos a tres administraci6n de dicha hormona sin un consumo adecuado de veces al dfa antes de los alimentos. carbohidratos puede ocasionar hipoglucemia. El control glu- Tambien se encuentran disponibles dos preparados farmaceu- cemico estricto que ayuda a mantener un estado de normogluce- ticos de insulina de accion prolongada, obtenidos por ingenierfa mia disminuye la incidencia de complicaciones diabeticas, pero genetica. La insulina glargina difiere de Ia insulina humana por la tambien incrementa la frecuencia de eventos de hipoglucemia, adicion de dos moleculas de arginina despues de la posicion B30 en especial despues de la administracion de insulina prandial. y por Ia sustitucion de Ia asparagina en la posicion A21 con una Uno de los principales objetivos para el tratamiento de la dia- molecula de glicina. Estas modificaciones incrementan la pKa de betes es administrar la dosis correcta de insulina y consumir la insulina glargina de acida a neutra, lo que hace que la insulina cantidades adecuadas de carbohidratos. sea menos soluble y que se retrase su absorcion en el sitio de in- En pacientes con diabetes tipo 2, como en el caso de la se- yeccion. La insulina detemir difiere de Ia insulina regular porque nora S. , la resistencia a la insulina suele ser mas grave en el se une una molecula de acido mirfstico (un acido graso saturado musculo y en el higado que en las celulas adiposas. Por esta de 14 carbonos) a Ia cadena lateral de lisina en Ia posicion B29. La razon, la insulina deposita de manera preferencial calorias en el Cadena de acido graso favorece Ia union del analogo de insulina tejido adiposo y el tratamiento con insulina en pacientes con re- a la albumina serica y de los tejidos, lo que retarda la absorcion, sistencia ala insulina (en especial en aquellos que ya presentan accion y eliminacion de Ia insulina. En comparacion con la NPH, obesidad, como en el caso de la senoraS.), a menudo ocasionan las insulinas de accion prolongada obtenidas por ingenieria ge- aumento de peso. ERRNVPHGLFRVRUJ 572 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGfA ENDOCRINA Metformina manera apropiada a Ia hipoglucemia (p. ej., personas de edact se La produccion de glucosa hepatica puede elevarse de manera avanzada) y en pacientes con disminucion de Ia funcion hepa.. sid normal en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La metformina tica o renal, por Ia alteracion de Ia eliminacion. Es motivo de ere actua al disminuir Ia produccion de glucosa, Ia sfntesis de aci- controversia si Ia glibenclamida se acompafia de un riesgo espe. me dos grasos y Ia sfntesis de colesterol en el hfgado, potencial- cialmente alto para Ia hipoglucemia, pero Ia American Geriatric vfn mente a traves de mecanismos dependientes e independientes Society recomienda que Ia glibenclamida se evite en personas cas de AMPK. La metformina tam bien mejora Ia captacion de glu- de edad avanzada. Aunque las sulfonilureas suelen ser seguras dio cosa en el musculo periferico; el mecanismo molecular que oca- eficaces y existen farmacos genericos de bajo costo y junto co~ los siona este efecto se comprende mal. La metformina incrementa Ia metformina son Ia base del tratamiento para Ia diabetes me- glu Ia sefializacion de Ia insulina y es especialmente eficaz para re- llitus tipo 2, su uso ha disminuido por dos razones. A diferencia cor ducir las concentraciones de glucosa en individuos con diabetes de algunos farmacos antidiabeticos que mantienen su eficacia GL tipo 2 con obesidad y que presentan resistencia a Ia insulina. La se ha demostrado que las sulfonilureas pierden eficacia con el cie1 metformina tambien se utiliza, como indicacion aprobada porIa paso del tiempo. Ademas, a causa de su mecanismo de acci6n par FDA, para el tratamiento de otras alteraciones como sfndrome las sulfonilureas y las meglitinidas parecen disminuir Ia funci6~ uti I de ovarios poliqufsticos y hepatopatfa grasa no alcoholica, que de las celulas f3 con el paso del tiempo, mas que conservar!a. se asocian con resistencia a Ia insulina e hiperinsulinismo. Las sulfonilureas pueden ocasionar incremento de peso por au- qm El efecto secundario mas comtin de Ia metformina son las menlo de Ia actividad de Ia insulina en el tejido adiposo. Este hib molestias gastrointestinales !eves, que suelen ser transitorias y efecto secundario puede ser nocivo en pacientes obesos, como ali pueden reducirse a! ajustar Ia dosis a Ia baja. Efectos secunda- en el caso de Ia senora S. Por tanto, las sulfonilureas son mas cio1 rios potencialmente mas graves incluyen acidosis h1ctica. Como apropiadas para su uso en pacientes no obesos. tier las biguanida disminuyen el fiujo de acidos metab6licos a traves AI igual que las sulfonilureas, las meglitinidas y los deri- rna: de vfas gluconeogenicas, puede acumularse acido lactico a con- vados de la D-fenilalanina, que se conocen en conjunto como aun centraciones peligrosas en pacientes que reciben tratamiento con glinidas, estimulan Ia liberacion de insulina al unirse a Ia SUR! apr biguanidas. Esta complicacion rara vez se observa con Ia met- y al inhibir el canal de K +I ATP en las celulas [3. Aunque son glip formina (a diferencia de Ia fenformina, Ia cual no esta aprobada diferentes desde el pun to de vista estructural, las sulfonilureas y dis1 para su uso en Estados Unidos). La acidosis lactica puede ocu- las meglitinidas se unen a Ia subunidad SUR!, aunque en sitios igu: rrir con mayor frecuencia cuando Ia metformina es tomada por distintos. Las meglitinidas tienen un inicio de accion nipido, los pacientes con otras enfermedades que predisponen a Ia acidosis similar a las sulfonilureas, pero una semivida mas corta, lo que que metabolica, como hepatopatfa, insuficiencia cardiaca, septice- las hace una opcion atractiva para pacientes con esquemas irre- rem mia, abuso de alcohol o enfermedad renal (porque las biguanidas gulares de alimentacion o aquellos que estan propensos a Ia hi- se excretan por vfa renal). Las gufas clfnicas actuales sugieren poglucemia posprandial tardfa. Similar a las sulfonilureas, las lnh reducir Ia dosis de metformina cuando Ia tasa de filtracion glo- meglitinidas se acompafian de incremento de peso. en merular (GFR) es bolo prandial: compartido); convu/siones (solo con insulina Hipoglucemia Los analogos subcutaneos de " acci6n rapida" como Ia insulina 0 0 lnsulina regular g!ulisina) Solo para Ia insulina human a lispro, aspartica y glulisina ofrecen flexibilidad y conveniencia r- 0 Gl lnsulina lispro Reacciones en el sitio de inyecci6n, lipodistrofia inhalada: EPOC y asma porque pueden inyectarse minutos antes de las comidas. ).>' lnsulina aspartica (efecto secundario com partido); infecci6n La insulin a regular es de acci6n corta y debe administrarse 30 m lnsulina glulisina de vias respiratorias altas (solo con insulina minutos antes de los alimentos. z D 0 lnsulina humana detemir) La insulina humana inhalada se suministre forma de cartuchos que 0 ;:J:J inhalada contienen 4 u 8 U que se conectan con un inhalador en forma z lnsulinas basales de silbato; el farmaco debe administrarse minutos antes de l> de "accion consumir alimentos o al momenta de comer. prolongada": La NPH es un compuesto de acci6n intermedia; suele lnsulina NPH administrarse dos veces al dia. lnsulina glargina La insulina glargina y Ia insulina detemir tiene Ia ventaja de acci6n lnsulina detemir prolongada, liberaci6n estable sin elevaci6n subita (simulando Ia secreci6n "basal" de insulina); suele inyectarse una vez al dia (Ia insulina detemir puede dosificarse dos veces al dia en algunos pacientes). El principal riesgo con el tratamiento con insulina es Ia hipoglucemia que puede resultar de su administraci6n sin el consumo de carbohidratos. SENSIBILIZADORES A LA INSULINA: BIGUANIDAS Mecanismo: activan Ia proteincinasa dependiente de AMP (AMPK) para antagonizar Ia sintesis de acidos grasos; inhiben Ia gluconeogenesis y glucogen61isis hepatica Metformina Diabetes mellitus tip a 2 Acidosis lactic a Hipersensibilidad a Ia metformina Las molestias gastrointestinales relacionadas con el usa de Metformina-ER Diarrea, dispepsia, flatulencia, nausea, v6mito, Medias de contraste yodados si metformina suelen ser transitorias y pueden reducirse al deficiencia de cobalamina se sospecha alteraci6n de Ia ajustar Ia dosis a Ia baja. funci6n renal que pod ria dar La incidencia de acidosis lactica es baja y predecible; tipicamente origen a Ia acidosis lactic a ocurre acidosis lactica con el usa de metformina en pacientes Acidosis metab61ica que tienen otras alteraciones que predisponen a Ia acidosis metab61ica. No induce hipoglucemia. Reduce las concentraciones sericas de lfpidos yes neutral con respecto al peso corporal o bien, ocasiona disminuci6n del peso corporal. l _ ________________________ _J _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ~--- ---- SECRETAGOGOS DE lA INSULINA DIFERENTES A lA INCRETINA: SULFONILUREAS Y GLINIDAS (DERIVADOS DE lA D-FENilAlANINA Y MEGLITINIDAS) Mecanismo: las sulfonilureas y las glinidas inhiben el canal K+/ATP de las celulas 13 del pancreas a traves de su union a Ia subunidad SUR1, con lo que estimula Ia liberaci6n de insulina de las celulas 13 del pancreas e incrementa Ia insulina circulante a concentraciones suficientes para superar Ia resistencia~a~la~ in~s!u!!,lin!!:a!!...------------------------------- SECRETAGOGOS DE LA INSUL/NA DIFERENTES A LA JNCRETJNA: SULFONJLUREAS V GLINIDAS (DERIVADOS DE LA D-FENILALANINA y MEGLITINIDAS) Mecanismo: las sulfonilureas v las glinidas inhiben el canal K+/ATP de las celulas ~del pancreas a traves de su union a Ia subunidad SUR1, con lo que estimula Ia liberaci6n de insulina de las celulas ~del pancreas e incrementa Ia insulina circulante a concentraciones suficientes para superar Ia resistencia a Ia insulina Sulfonilureas de Diabetes mellitus tipo 2 (indicaci6n Hipoglucemia (efecto secundario compartido); Contraindicaciones compartidas: Las sulfonilureas aun sonIa base del tratamiento para Ia diabetes primera generaci6n: compartida) anemia hemolitica (solo clorpropamida, Hipersensibilidad al farmaco mellitus tip a 2. Acetohexamida Diagn6stico de neoplasias del glipizida vglibenclamida); sindrome de Cetoacidosis diabetic a Entre las diferentes sulfonilureas hay variaciones en el Clorpropamida pancreas (solo tolbutamida) Stevens-Johnson (glimepirida vglipizida) Diabetes mellitus tipo 1 metabolismo hepatica y renal. Tolazamida Molestias gastrointestinales, mareo, astenia, Solo Ia glibenclamida: usa El principal efecto secunda rio es Ia hipoglucemia; par tanto Tolbutamida cefalea simultaneo de bosentano de ben utilizarse con precauci6n en pacientes que podrian no Sulfonilureas de reconocer o responder ante Ia hipoglucemia. segunda y tercera Puede causar aumento de pes