Cơ sở phân tử liên quan đến tác động của thuốc PDF

DI TRUYỀN HỌC & DƯỢC DI TRUYỀN HỌC CƠ SỞ PHÂN TỬ - TẾ BÀO LIÊN QUAN ĐẾN SỰ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC DƯỢC LÝ HỌC Pharmacology Các đa hình di truyền Dược động học Dược lực học Pharmacokinetics Pharmacodynamics Các yếu...

DI TRUYỀN HỌC & DƯỢC DI TRUYỀN HỌC CƠ SỞ PHÂN TỬ - TẾ BÀO LIÊN QUAN ĐẾN SỰ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC DƯỢC LÝ HỌC Pharmacology Các đa hình di truyền Dược động học Dược lực học Pharmacokinetics Pharmacodynamics Các yếu tố vận chuyển Thụ thể và chất truyền tin Protein liên kết bào chất Đường cong liều – đáp ứng Chuyển hóa thuốc Các chất đối vận, chủ vận Sinh khả dụng Cơ chế truyền tin Điều hòa thụ thể  NỘI DUNG SỰ LIÊN LẠC & TRUYỀN TIN CỦA TẾ BÀO (Cell Communication and Signaling) NGUYÊN LÝ ĐỘNG HỌC ENZYM (Principles of enzyme kinetics) ĐỘNG HỌC TƯƠNG TÁC THUỐC – THỤ THỂ (Kinetics of Drug – Receptor Interaction) NỘI DUNG SỰ LIÊN LẠC & TRUYỀN TIN CỦA TẾ BÀO (Cell Communication and Signaling) NGUYÊN LÝ ĐỘNG HỌC ENZYM (Principles of enzyme kinetics) ĐỘNG HỌC TƯƠNG TÁC THUỐC – THỤ THỂ (Kinetics of Drug – Receptor Interaction)  Các kiể̉u liªn l¹c giữa các tÕ bào Më ®Çu TiÕp nhËn: Mét ph©n tö truyÒn tin liªn kÕt vµo mét 1 protein thô thÓ, lµm thô thÓ thay ®æi h×nh d¹ng TruyÒn hãa: C¸c chuçi tư¬ng t¸c ph©n tö chuyÓn tiÕp c¸c tÝn hiÖu tõ c¸c thô thÓ tíi c¸c ph©n tö ®Ých trong tÕ 2 bµo §¸p øng: TÕ bµo ph¸t tÝn hiÖu ®iÒu khiÓn phiªn mã hoÆc 3 ®iÒu hßa ho¹t ®éng tÕ bµo chÊt 1. Liªn l¹c giữa c¸c tÕ bµo qua tiÕp xóc trùc tiÕp.  2. TruyÒn tÝn hiÖu côc bộ 3. TruyÒn tÝn hiÖu qua kho¶ng c¸ch xa 1. TiÕp nhËn: Mét ph©n tö truyÒn tin liªn kÕt vµo mét protein thô thÓ, lµm thô thÓ thay ®æi hình d¹ng. 2. TruyÒn hãa: C¸c chuçi tư¬ng t¸c ph©n tö chuyÓn tiÕp c¸c tÝn hiÖu tõ c¸c thô thÓ tíi c¸c ph©n tö ®Ých trong tÕ bµo. 3. иp øng: TÕ bµo ph¸t tÝn hiÖu ®iÒu khiÓn phiªn mã hoÆc ®iÒu hßa ho¹t ®éng tÕ bµo chÊt. Theo nghiên cứu của Earl W. Sutherland Liªn kÕt ®Æc hiÖu theo kiÓu “chìa khãa tra vµo æ khãa” lµm thô thÓ thay ®æi hình d¹ng Ph©n tö tÝn hiÖu/Phối tử (ligand) Protein thô thÓ C¸c thô thÓ trªn C¸c thô thÓ bªn mµng sinh chÊt trong tÕ bµo  Dựa vào c¸ch thøc ho¹t ®éng cña c¸c thô thÓ, có các loại:  C¸c thô thÓ kÕt cÆp G-protein.  C¸c thô thÓ kiÓu thô thÓ-tyrosine-kinase.  C¸c thô thÓ kªnh trao ®æi ion.  Lµ siêu họ thô thÓ liªn kÕt trªn mµng sinh chÊt vµ ho¹t ®éng nhê sù hç trî cña G-protein (protein liªn kÕt víi ph©n tö cao năng GTP).  Ví dụ: Thụ thể của c¸c yÕu tè giao phèi ë nÊm men, epinephrine, nhiÒu hoocmon và c¸c chÊt dÉn truyÒn thÇn kinh.  CÊu tróc chung: 1 chuỗi xoắn , 7 vùng xuyên màng sinh chất   C¸c thô thÓ tyrosine-kinase: ®Æc trưng bëi ho¹t tÝnh enzym xóc t¸c ph¶n øng chuyÓn nhãm phosphate tõ ATP vµo axit amin tyrosine cña mét protein c¬ chÊt.  Mét phøc hÖ thô thÓ tyrosine-kinase cã thÓ ®ång thêi ho¹t hãa nhiÒu con ®ưêng truyÒn tin vµ dÉn ®Õn c¸c ®¸p øng cña tÕ bµo kh¸c nhau.  Mçi thêi ®iÓm cã nhiÒu h¬n mét con ®ưêng ®ưîc kÝch ho¹t, nhê vËy tÕ bµo cã thÓ ®iÒu khiÓn vµ ®iÒu phèi nhiÒu ho¹t ®éng kh¸c nhau cña qu¸ trình sinh trưëng vµ sinh s¶n.   Phù hợp với c¸c chÊt truyÒn tin hãa häc:  Có tính kÞ nưíc như c¸c hoocmôn steroid vµ c¸c hoocmôn thyroid.  Cã kÝch thưíc rÊt nhá cã thÓ ®i qua c¸c líp phospholipid cña mµng tÕ bµo.  Đèi víi c¸c thô thÓ cña c¸c ph©n tö tÝn hiÖu cã b¶n chÊt lµ c¸c protein liªn kÕt mµng sinh chÊt, giai ®o¹n nµy thưêng lµ mét con ®ưêng gåm cã nhiÒu bưíc.  C¸c bưíc thưêng ®i kÌm víi: ▪ Sù ho¹t hãa c¸c protein b»ng viÖc bæ sung hoÆc lo¹i bá c¸c gèc phosphate. ▪ Gi¶i phãng c¸c ph©n tö nhá hoÆc mét sè ion víi vai trß như chÊt truyÒn tin.  Vai trß cña sù truyÒn hãa: ▪ KhuÕch ®¹i tÝn hiÖu lªn nhiÒu lÇn. ▪ T¹o c¬ së cho c¸c ho¹t ®éng ®iÒu hßa vµ ®iÒu phèi tØ mØ h¬n so víi c¸c con ®ưêng gåm Ýt bưíc. Gióp tÕ bµo vµ c¬ thÓ cã thÓ ®iÒu chØnh ®ưîc chÝnh x¸c møc ®é ®¸p øng.  PROTEIN KINASE PROTEIN PHOSPHATASE  Nhãm enzym chuyÓn nhãm  Nhãm enzym gióp lo¹i bá c¸c phosphate tõ ATP sang mét nhãm phosphate khái protein => qu¸ trình khử phosphoryl protein => qu¸ trình hãa. phosphoryl hãa.  Thưêng kÝch ho¹t protein tõ  B»ng viÖc lo¹i nhãm phosphate d¹ng kh«ng ho¹t ®éng sang vµ qua ®ã lµm bÊt ho¹t c¸c protein kinase, c¸c enzym d¹ng ho¹t ®éng. Tham gia ®iÒu phosphatase cung cÊp mét c¬ hßa sù sinh s¶n cña tÕ bµo. chÕ ®Ó t¾t mét con ®ưêng truyÒn tÝn hiÖu ngay khi tÝn hiÖu  Ho¹t tÝnh bÊt thưêng cña mét khëi ®Çu kh«ng cßn nữa. kinase dÔ g©y nªn sù tăng  C¸c enzym phosphatase cßn trưëng bÊt thưêng cña tÕ bµo vµ gióp t¸i t¹o c¸c protein kinase ®ãng gãp vµo sù ph¸t sinh ung cã thÓ ®ưîc dïng l¹i sau nµy thư. mçi khi tÕ bµo ®¸p øng lÆp l¹i víi tÝn hiÖu ngo¹i bµo tư¬ng tù.   Thưêng lµ c¸c ph©n tö nhá vµ tan trong nưíc, cã thÓ dÔ dµng khuÕch t¸n kh¾p tÕ bµo.  C¸c chÊt tÝn hiÖu thø hai tham gia vµo c¸c con ®ưêng ®ưîc khëi ®éng ®ång thêi bëi c¸c thô thÓ kÕt cÆp G-protein vµ c¸c protein thô thÓ-tyrosine-kinase.  Hai lo¹i chÊt tÝn hiÖu thø hai phæ biÕn nhÊt lµ cAMP vµ ion Ca2+. NhiÒu lo¹i protein truyÒn tin rÊt mÉn c¶m víi nång ®é cña mét trong c¸c chÊt tÝn hiÖu thø hai trong phÇn bµo tương. ChÊt tÝn hiÖu thø nhÊt ho¹t hãa mét thô thÓ kÕt cÆp víi G- protein, dÉn ®Õn ho¹t hãa mét G-protein ®Æc thï. ĐÕn lưît mình, ph©n tö G- protein nµy ho¹t hãa adenylyl cyclase; enzym nµy xóc t¸c cho chuyÓn hãa ATP thµnh cAMP. Ph©n tö cAMP sau ®ã ho¹t ®éng gièng như mét chÊt tÝn hiÖu thø hai vµ ho¹t hãa mét protein kh¸c, thưêng lµ protein kinase A, dÉn ®Õn c¸c ®¸p øng tÕ bµo.  Nång ®é Ca2+ trong bµo tương t¨ng lªn g©y nªn nhiÒu kiÓu ®¸p øng kh¸c nhau ë c¸c tÕ bµo, bao gåm co tÕ bµo c¬ tr¬n, tiÕt mét sè chÊt nhÊt ®Þnh vµ ph©n bµo.  Trong qu¸ tr×nh ®¸p øng víi mét tÝn hiÖu ®ưîc truyÒn t¶i qua mét qu¸ tr×nh truyÒn tin, nång ®é canxi trong bµo tương cã thÓ t¨ng, thưêng bëi mét c¬ chÕ gi¶i phãng Ca2+ tõ m¹ng néi chÊt cña tÕ bµo. C¸c con ®ưêng dÉn ®Õn sù gi¶i phãng canxi cßn liªn quan ®Õn c¸c chÊt tÝn hiÖu thø hai kh¸c, như inositol trisphosphate (IP3) vµ diacylglycerol (DAG). Hai chÊt truyÒn tin nµy ®ưîc t¹o ra b»ng viÖc ph©n c¾t mét lo¹i phospholipid nhÊt ®Þnh trªn mµng sinh chÊt. Hình: Canxi vµ IP3 trong c¸c con ®ưêng truyÒn tÝn hiÖu.   иp øng cña nh©n tÕ bµo ®èi víi tÝn hiÖu:  sù ho¹t hãa mét gen ®Æc thï bëi mét yÕu tè sinh trưëng.  §¸p øng cña tÕ bµo chÊt ®èi víi tÝn hiÖu.  Ví dụ: sù kÝch thÝch ph©n gi¶i glycogen bëi epinephrine. KÕt qu¶ cña qu¸ tr×nh khuÕch ®¹i tÝn hiÖu lµ chØ cÇn mét sè Ýt c¸c ph©n tö epinephrine liªn kÕt vµo c¸c thô thÓ trªn bÒ mÆt tÕ bµo gan lµ ®ñ ®Ó cã thÓ dÉn ®Õn viÖc gi¶i phãng hµng tr¨m triÖu c¸c ph©n tö glucose tõ glycogen.   Tinh chØnh c¸c ®¸p øng tÕ bµo, thể hiện ở:  KhuÕch ®¹i tÝn hiÖu (vµ do vËy lµ khuÕch ®¹i ®¸p øng).  TÝnh ®Æc hiÖu cña qu¸ tr×nh truyÒn tin gi÷a c¸c tÕ bµo vµ sù ®iÒu phèi ®¸p øng.  HiÖu qu¶ truyÒn tin: c¸c protein kÕt cÊu vµ phøc hÖ truyÒn tin.  Sù kÕt thóc truyÒn tin. C¬ chÕ ®iÖn tö nµy gióp t¨ng tèc ®é vµ tÝnh chÝnh x¸c cña qu¸ tr×nh truyÒn tin gi÷a c¸c tÕ bµo bëi v× tèc ®é t¬ng t¸c protein - protein kh«ng bÞ h¹n chÕ bëi sù khuÕch t¸n. 3.1. KhuÕch ®¹i tÝn hiÖu  C¸c chuçi enzym phøc t¹p cã t¸c dông khuÕch ®¹i ®¸p øng tÕ bµo ®èi víi mét tÝn hiÖu. T¹i mçi bưíc xóc t¸c, sè lưîng s¶n phÈm ®ưîc ho¹t hãa thưêng lín h¬n nhiÒu so víi bưíc trưíc ®ã.  HiÖu qu¶ khuÕch ®¹i b¾t nguån tõ hiÖn tưîng lµ c¸c protein nµy duy trì ®ưîc tr¹ng th¸i ho¹t hãa cña chóng ®ñ l©u ®Ó cã thÓ biÕn ®æi c¸c ph©n tö c¬ chÊt trưíc khi chóng trë vÒ tr¹ng th¸i bÊt ho¹t. 3.2. TÝnh ®Æc hiÖu cña qu¸ trình giữa truyÒn tin giữa c¸c tÕ bµo vµ sù ®iÒu phèi ®¸p øng  C¸c lo¹i tÕ bµo kh¸c nhau cã c¸c tËp hîp (hÖ) protein kh¸c nhau.  иp øng cña mét tÕ bµo nhÊt ®Þnh ®èi víi mét tÝn hiÖu phô thuéc vµo sù tËp hîp ®Æc thï cña c¸c protein thô thÓ, cña c¸c protein truyÒn tin, vµ cña c¸c protein thùc hiÖn ®¸p øng. 3.1. HiÖu qu¶ truyÒn tin  HiÖu qu¶ cña qu¸ trình truyÒn tin trong nhiÒu trưêng hîp cã thÓ ®ưîc tăng cưêng bëi c¸c protein kÕt cÊu - c¸c protein truyÒn tin kÝch thưíc lín lµm khung ®Ó mét sè protein truyÒn tin kh¸c ®ång thêi g¾n vµo.  C¬ chÕ nµy gióp tăng tèc ®é vµ tÝnh chÝnh x¸c cña qu¸ trình truyÒn tin giữa c¸c tÕ bµo bëi vì tèc ®é tư¬ng t¸c protein - protein kh«ng bÞ h¹n chÕ bëi sù khuÕch t¸n. C¬ chÕ ®iÖn tö nµy gióp t¨ng tèc ®é vµ tÝnh chÝnh x¸c cña qu¸ tr×nh truyÒn tin gi÷a c¸c tÕ bµo bëi v× tèc ®é t¬ng t¸c protein - protein kh«ng bÞ h¹n chÕ bëi sù khuÕch t¸n. 3.4. Sự kết thúc truyền tin TÕ bµo cã kh¶ năng phôc håi c¸c thay ®æi mµ tÝn hiÖu ®· t¹o ra trưíc ®ã:  Ho¹t ®éng liªn kÕt cña c¸c ph©n tö tÝn hiÖu vµo c¸c thô thÓ cã thÓ ®¶o ngưîc. Khi c¸c ph©n tö tÝn hiÖu rêi khái thô thÓ, thô thÓ sÏ chuyÓn trë vÒ tr¹ng th¸i bÊt ho¹t cña nã.  Sau ®ã, c¸c ph©n tö truyÒn tin còng sÏ chuyÓn vÒ d¹ng bÊt ho¹t cña nã: ▪ Ho¹t tÝnh GTPase cña mét G-protein sÏ thñy ph©n ph©n GTP ë d¹ng liªn kÕt víi nã. ▪ Phosphodiesterase sÏ chuyÓn hãa cAMP thµnh AMP. ▪ Protein phosphatase lµm bÊt ho¹t c¸c enzym kinase vµ c¸c protein kh¸c ®îc phosphoryl hãa. TÕ bµo nhanh chãng trë vÒ tr¹ng th¸i cã thÓ ®¸p øng ®ưîc víi mét tÝn hiÖu míi. NỘI DUNG SỰ LIÊN LẠC & TRUYỀN TIN CỦA TẾ BÀO (Cell Communication and Signaling) NGUYÊN LÝ ĐỘNG HỌC ENZYM (Principles of enzyme kinetics) ĐỘNG HỌC TƯƠNG TÁC THUỐC – THỤ THỂ (Kinetics of Drug – Receptor Interaction) Xác định hoạt độ enzym  Hoạt độ enzym được xác định thông qua lượng cơ chất được sử dụng (tiêu hủy) hoặc lượng sản phẩm của phản ứng được tạo thành qua đơn vị thời gian.  Rất nhiều cơ chất và sản phẩm của các phản ứng enzym hấp thụ ánh sáng UV/VIS ở bước sóng nhất định, vì vậy quang phổ là phương pháp phổ biến trong phân tích hoạt độ enzym. PGS.TS. Đinh Đoàn Long @ VNU-SMP Đôi nét về động học enzym k1 k2 E+S ES E+P k-1 Tốc độ phản ứng biểu diễn qua lượng P hình thành v = dP/dt = k2[ES] d[ES]/dt = k1[E][S]-k-1[ES]-k2[ES] PGS.TS. Đinh Đoàn Long @ VNU-SMP Đôi nét về động học enzym Khi hệ thống cân bằng ta có: k1 [E0] [S] [ES] = -------------- k-1+ k2+k1[S] Nếu đặt Km = k-1+ k2/k1, ta có: [ES] = [E0][S]/ Km+[S] Km được gọi là hằng số Michalis Menten PGS.TS. Đinh Đoàn Long @ VNU-SMP Đôi nét về động học enzym Mà V = k2[ES], ta có: k2 [E0] [S] V = -------------- km + [S] Vận tốc đạt cực đại khi toàn bộ E liên kết với S Vmax = k2[E0] Thay vào phương trình trên ta có: V = Vmax [S] / (Km + [S]) Đây là phương trình Michalis Menten PGS.TS. Đinh Đoàn Long @ VNU-SMP Phương trình Michaelis-Menten Khi v= 1/2 Vmax, [S]= Km vì vậy Km còn được gọi là hằng số bão hòa 1/2 Vmax [S ] k 2 [E 0 ][S ] v  K m  [S ] K m  [S ] PGS.TS. Đinh Đoàn Long @ VNU-SMP Động học Michaelis- Menten PGS.TS. Đinh Đoàn Long @ VNU-SMP Giải pháp đồ thị xác định Bmax & Km (Lineweaver-Burk) Điểm giao các trục 1/ V 1 Km 1 1 Độ nghiêng   = Km/ Vmax v Vmax [S] Vmax 1/ Vmax -1/ Km 1/ [S] PGS.TS. Đinh Đoàn Long @ VNU-SMP Công thức đường hồi quy tuyến tính Y=aX+b b = (Xi – Xtb) (Yi – Ytb)/(Xi – Xtb)2 a = (Ytb – b) / Xtb PGS.TS. Đinh Đoàn Long @ VNU-SMP Ví dụ vận dụng Lineweaver-Burk [S] x 10 -5 M V, M/min x 10 -5 1.0 1.17 1.5 1.50 2.0 1.75 2.5 1.94 3.0 2.10 3.5 2.23 4.0 2.33 4.5 2.42 5.0 2.50 PGS.TS. Đinh Đoàn Long @ VNU-SMP Đồ thị dựng được Lineweaver-Burk Plot 9.00 y = 0.5686x + 2.8687 8.00 7.00 6.00 5.00 4.00 3.00 Độ nghiêng = Km/ Vmax= 0.5686 2.00 Điểm giao trục y = 1/ Vmax= 2.8687 1.00 0.00 0.00 2.00 4.00 6.00 8.00 10.00 12.00 1/[S] x 10^(-4) PGS.TS. Đinh Đoàn Long @ VNU-SMP Các kiểu ức chế enzym Ức chế cạnh tranh Ức chế không cạnh tranh Ức chế hỗn tạp PGS.TS. Đinh Đoàn Long @ VNU-SMP Ức chế cạnh tranh 1/v I>0 I=0 Vmax không đổi 1/Vmax -1/Km -1/Km,I 1/[S] PGS.TS. Đinh Đoàn Long @ VNU-SMP Ức chế không cạnh tranh 1/v I>0 I=0 1/Vmax, +I Km không đổi 1/Vmax -1/Km 1/[S] PGS.TS. Đinh Đoàn Long @ VNU-SMP Ức chế hỗn tạp 1/v I>0 I=0 1/Vmax,+I 1/Vmax -1/Km,+I -1/Km 1/[S] PGS.TS. Đinh Đoàn Long @ VNU-SMP Ví dụ vận dụng [S] (mM) V (mM/phút) V khi có I (mM/phút) 1 1,3 0,8 2 2,0 1,2 4 2,8 1,7 8 3,6 2,2 12 4,0 2,4 Hãy xác định cơ chế ức chế hoạt tính enzym của chất I (cạnh tranh / không cạnh tranh / hỗn tạp)? PGS.TS. Đinh Đoàn Long @ VNU-SMP NỘI DUNG SỰ LIÊN LẠC & TRUYỀN TIN CỦA TẾ BÀO (Cell Communication and Signaling) NGUYÊN LÝ ĐỘNG HỌC ENZYM (Principles of enzyme kinetics) ĐỘNG HỌC TƯƠNG TÁC THUỐC – THỤ THỂ (Kinetics of Drug – Receptor Interaction)  ĐỘNG HỌC THUỐC – THỤ THỂ Luật tác động khối lượng Khi một thuốc (D) liên kết vào một thụ thể (R), tốc độ hình thành phức hệ (DR) phụ thuộc vào nồng độ của thuốc và thụ thể. k1 [D] + [R]  [DR] k2 D = thuốc k2 = KD = [D][R] R = thụ thể DR = phức hệ thuốc – thụ thể k1 [DR] k1 = tốc độ kết hợp k2 = tốc độ phân ly 1 = KA = k1 = [DR] KD = Hằng số phân ly KD k2 [D] [R] KA = Hằng số kết hợp  Luật tác động khối lượng Ở trạng thái cân bằng, tốc độ cấu tử (ligand/chất gắn) liên kết vào thụ thể đúng bằng tốc độ nó phân ly khỏi thụ thể: Tốc độ kết hợp (liên kết) = Tốc độ phân ly k1 [D][R] = k2 [DR] (2) k2 = [D][R] k1 [DR] (3) k2 = KD = [D][R] k1 [DR] (4) KD là hằng số phân ly ở trạng thái cân bằng. Đơn vị của KD là nồng độ (vd. nM). Luật tác động khối lượng Một hằng số khác liên quan đến KD là hằng số ái lực (KA) nó thực chất là giá trị nghịch đảo của KD. Đơn vị của KA là nghịch đảo đơn vị nồng độ (vd. nM-1). 1 = KA = k1 = [DR] KD k2 [D] [R] (5) Mối quan hệ giữa khả năng liên kết của một thuốc vào thụ thể ở trạng thái cân bằng và nồng độ tự do của thuốc là cơ sở của việc xác định đặc tính ái lực của một thuốc nhất định đối với thụ thể. Hàm toán học biểu diễn mối quan hệ này là: KD = [D][R] [DR] (6) KD [DR] = [D][R] (7)  Luật tác động khối lượng Thay vào các phương trình: [RT] = [R] - [DR] … [R] = [RT] - [DR] (8) KD[DR] = [D]([RT] - [DR]) (9) KD[DR] = [D][RT] - [D][DR] (10) KD[DR] + [D][DR] = [D][RT] (11) [DR](KD + [D]) = [D][RT] (12) [DR] = [D][RT] (13) [D] + KD RT: Tổng số thụ thể trong phép thử (thụ thể tổng cộng) Luật tác động khối lượng [DR] = [D][RT] (13) [D] + KD Mối quan hệ giữa nồng độ liên kết đặc hiệu [DR] và nồng độ thuốc tự do [D] trong phương trình (13) về bản chất giống hệt với mối quan hệ giữa nồng độ cơ chất ([S]) và tốc độ phản ứng enzym (v) được mô tả trong phương trình của Michaelis-Menten: v = [S] Vmax [S] + KM Phương trình Michaelis-Menten Trong đó, Vmax là tốc độ phản ứng tối đa còn KM là hằng số Michaelis Menten. KM chính là nồng độ của cơ chất mà ở đó tốc độ phản ứng bằng 1/2 tốc độ tối đa.  ĐƯỜNG CONG BÃO HÒA DR [Thuốc] nM Liên kết tổng Log [Drug] số (TB) Liên kết không đặc hiệu (NSB) Liên kết đặc hiệu (SB) = TB-NSB ĐƯỜNG CONG BÃO HÒA [DR] max RT = Bmax [DR] k2 = KD = [D][R] k1 [DR] [Thuốc] nM RT = Thụ thể tổng cộng Bmax = Số thụ thể tộng cộng có thể liên kết  ẢNH HƯỞNG CỦA THỜI GIAN [D] + [R] = [DR] [DR] Cân bằng k2 = KD = [D][R] k1 [DR] 0 10 20 30 40 50 60 Thời gian (phút) KD = Hằng số phân ly ở trạng thái cân bằng ĐƯỜNG CONG BÃO HÒA [DR] KD [Thuốc] nM Ở trạng thái cân bằng, hằng số phân ly = KD và hằng số ái lực K A = 1/KD Vì vậy khi [D] = KD , một nửa số thụ thể sẽ bị chiếm giữ  SƠ ĐỒ LINEWEAVER-BURKE 1 Effect KD Bmax 1 1 KD Bmax 11 Drug Concentration [D] Chủ vận (agonist) và Đối vận (antagonist) CHỦ VẬN Một thuốc được gọi là chủ vận nếu mỗi khi nó liên kết vào thụ thể thì nó gây ra một đáp ứng tế bào Hoạt tính nội hàm (intrinsic activity) = 1 +++ ++- --- --- +-- +++ Phản phân cực  Chủ vận và đối vận ĐỐI VẬN Một thuốc được gọi là đối vận nếu mỗi khi nó liên kết vào thụ thể nó ngăn cản (ức chế hoặc đẩy) một thuốc có nguồn gốc tự nhiên hay tổng hợp có hiệu quả tác động lên thụ thể. Như vậy, chất đối vận không gây đáp ứng tế bào. Hoạt tính nội hàm = 0 Chủ vận và Đối vận CÁC DẠNG ĐỐI VẬN DƯỢC LÝ 1. CẠNH TRANH Cạnh tranh vị trí liên kết Phục hồi Không phục hồi 2. KHÔNG CẠNH TRANH Liên kết vào vị trí khác trên thụ thể  Chủ vận và Đối vận Thuốc Thụ thể Hiệu lực (Đáp ứng tế bào) Chủ vận Đáp ứng tế bào Đối vận Log nồng độ (nM-mM) cạnh tranh Hoạt hóa dị hình Đối vận không cạnh tranh Chủ vận và Đối vận CÁC DẠNG ĐỐI VẬN CHỨC NĂNG 1. Đối vận về sinh lý 2. Đối vận hóa học  Chủ vận và Đối vận ĐỐI VẬN về chức năng sinh lý Một thuốc tác động vào một đích (thụ thể) khác, tạo ra hiệu quả trái ngược với loại thuốc được quan tâm. Hoạt tính nội hàm = 1, nhưng tác động trên thụ thể khác. Các hoocmôn Glucocorticoid  Đường huyết Insulin  Đường huyết Chủ vận và Đối vận ĐỐI VẬN hóa học Chất tạo phức tương tác trực tiếp với thuốc và ngăn cản thuốc liên kết vào thụ thể. Chất đối vận hóa học không nhất thiết phải tác động lên thụ thể của chất chủ vận. Heparin, chất có tính axit, chống ngưng kết Nếu nồng độ cao  không cầm được máu Protamine sulfate là một bazơ. Nó tạo phực hệ bền với heparin và làm bất hoạt nó.  Liên kết cạnh tranh IC50 Log [I] nM Hoạt tính liên kết của thuốc I = Chất ức chế Liên kết cạnh tranh 4 thuốc khác nhau A B C D IC50 Log [I] nM TRẬT TỰ VỀ HOẠT LỰC: A > B > C > D  ĐƯỜNG CONG LIỀU – ĐÁP ỨNG Hiệu ứng / Đáp ứng Drug Concentration ĐƯỜNG CONG LIỀU – ĐÁP ỨNG Hiệu ứng tối đa 50% Hiệu ứng H.Ư/Đ.Ư ED50 Drug Concentration ĐƯỜNG CONG LIỀU – ĐÁP ỨNG Hiệu ứng tối đa Hiệu lực Hoạt lực ED50 Log [Liều lượng] ĐƯỜNG CONG LIỀU – ĐÁP ỨNG A B C D Log [Liều lượng] Trận tự hoạt lực của các thuốc: A > B > C > D  A C B D ED50 Trật tự về hoạt lực: A > B > C > D Trật tự về hiệu lực: A = C > B > D Chủ vận và Đối vận ĐỐI VẬN MỘT PHẦN Thuốc được gọi là đối vận một phần nếu khi nó liên kết vào thụ thể và chỉ tạo ra đáp ứng 1 phần Hoạt tính nội hàm < 1.  Chủ vận và Đối vận 1. ĐỐI VẬN CẠNH TRANH Có thể phục hồi Hiệu quả của đối vận có thể phục hồi có thể được hạn chế bằng cách tăng nồng độ thuốc chủ vận. Liều nhỏ chất đối vận (inhibitor) sẽ cạnh trạnh với một số thụ thể. Vì vậy, khi nồng độ chất đối vận càng cao, thuốc chủ vận càng cần nồng độ cao để đạt được cùng hiệu lực dược lý. Chủ vận và Đối vận THỤ THỂ DỰ TRỮ Hiệu lực tối đa không nhất thiết đòi hỏi tất cả các vị trí thụ thể đều được liên kết. Chất đối vận cạnh tranh không phục hồi có thể liên kết vào thụ thể ngay ở nồng độ thấp và thu được đáp ứng ức chế tối đa. Số thụ thể thực tế có thể lớn hơn số cấu tử rất nhiều.  Chủ vận và Đối vận 1. ĐỐI VẬN CẠNH TRANH Không phục hồi Hiệu lực không giảm khi tăng lượng thuốc. Chủ vận và Đối vận Tác động hợp lực Hiệu lực tác động của 2 thuốc lớn hơn tổng hiệu lực tác động của từng thuốc Tác động cộng lực Hiệu lực tác động của 2 thuốc bằng tổng hiệu lực tác động của từng thuốc  ĐƯỜNG CONG LIỀU – ĐÁP ỨNG Tần số phân bố % quần thể đáp ứng với thuốc A % đáp ứng của quần thể 1 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Liều (mg/kg) ĐƯỜNG CONG LIỀU – ĐÁP ỨNG Phân bố của phần thể đáp ứng với thuốc A % đáp ứng của quần thể ED50 ED10 ED90 1 10 100 Log [liều (mg/kg)]  Hệ số điều trị Hệ số điều trị Hệ số điều trị = TxD50 ED50 As long as the slopes of the curves are similar, however, if not similar, we use the Standard Margin of safety: Giới hạn an toàn = TxD1–1 x 100 ED99 Which determines the percent to which the dose effective in 99% of the population must be raised to cause toxicity in 1% of the population. Hệ số điều trị ED99 ED1 ED13