Cibles moléculaires, voies de signalisation et Mécanisme d’action des médicaments PDF

Faculté de médecine de Tlemcen Département de pharmacie 3ème année de pharmacie Cibles moléculaires, voies de signalisation et Mécanisme d’action des médicaments 1  Plan: I. Introduction II. Médicaments...

Faculté de médecine de Tlemcen Département de pharmacie 3ème année de pharmacie Cibles moléculaires, voies de signalisation et Mécanisme d’action des médicaments 1  Plan: I. Introduction II. Médicaments à action spécifique III.Médicaments à action non spécifique IV. Conclusion 2  I. Introduction: L'effet d'un médicament est lié à l'interaction du médicament avec son site d'action. Selon que la cible moléculaire soit de localisation cellulaire ou non, les médicaments sont classés en deux catégories : Médicaments à action spécifique qui interagissent avec des récepteurs cellulaires. Médicaments à action non spécifique qui agissent par leurs propriétés physico-chimiques. 3 II. Médicaments à action spécifiques : 4  A. Rôle récepteur d’un médiateur de l’organisme B. Rôle dans le passage transmembranaire d’ions. C. Rôle enzymatique dans une voie métabolique. 5  A_- Les protéines cibles jouant le role de récepteur d’un médiateur de l’organisme: 1)- Notion de récepteurs: Un récepteur est une macromolécule, le plus souvent de nature protéique, avec laquelle un médiateur endogène (hormone, facteurs de croissance) ou exogène (médicament) réagit, pour produire un effet au niveau cellulaire. La molécule qui se lie au récepteur est appelée ligand. 2)- Notion de ligand : Le terme ligand regroupe toute substance capable de se lier au récepteur ou toute macromolécule de l'organisme sans préjuger les conséquences de cette liaison. 6  3)- Classification des récepteurs: A. Récepteurs membranaire s: Les récepteurs de la membrane cellulaire sont représentés par : ❖ Les récepteurs couplés aux protéines G. ❖ Les récepteurs enzymes. ❖ Les récepteurs canaux. B. Les récepteurs intracellulaires : ❖ Cytosoliques. ❖ nucléaires. 7 A. Récepteurs membranaire : A. 1-Les récepteurs couplés aux protéines G : +++ Ces récepteurs peuvent être activés par : ❖Neuromédiateurs (Acétyl choline). ❖Nucléotides purinergiques (Adénosine). ❖Hormones peptidiques (Bradykinine-Vasopressine). ❖Médiateurs lipidiques (leucotriènes). 8  R-mbranaires Prt-G A. 1-1Le récepteur membranaire : effecteur Est une glycoprotéine de 350 à 800 AA, organisés en 7segments transmembranaires. 9  R-mbranaires Prt-G A. 1-2La protéine G : effecteur Structure : - une hétéromère de 3 sous-unités: α, β et γ localisée sur la face cytoplasmique de la membrane. - forme inactive: la prot G se lie au GDP sous-unités associées. La sous unité α (38 à 45 KD) a pour rôle de fixer la GDP et sa conversion en GTP. Les prot. G se distinguent par leurs sous unités α(αS, αi, α0 , αq, t) Les sous unités β (35-36 KD) et γ (=6-8 KD) sont semblables pour toutes les prot.G. 11  A. 1-2La protéine G : Ligand mdt R-membranaire α β -γ GTP GDP GDP GDP fonctionnement de la prt G 12 13  R-mbranaires A. 1–3 L'effecteur : Prt-G effecteur Les effecteurs sont soit des enzymes soit des canaux ioniques : Les effecteurs enzymes Les effecteurs canaux ioniques Adénylcyclase Canaux potassique Phosphodiestérase Canaux calcique GMPC Phospholipase A2 Phospholipase C 15  A. 1–3 L'effecteur : R-mbranaires Tableau01:Effecteurs des récepteurs couplés à la protéine G Prt-G effecteur Protéines Sous-unités Effecteurs G  Gs s Active l’adenylcyclase et les canaux calciques Gi i1 inhibe l’adenylcyclase i2 Ouverture des canaux potassiques, stimule les phospholipase A2 et phospholipase C i3 Stimule les phospholipase A2 et phospholipase C Gt t Active la phosphodiesterase Gq q Active la phospholipase C Go o Non élucidée 16  R-mbranaires A. 1–3 L'effecteur : Prt-G effecteur ❖Les effecteurs enzymatiques 17 18  Les principales propriétés régulatrices des récepteurs membranaires couplés à la protéine G: Activation de la glycogénolyse et de la lipolyse Diminution de la glycogénogenèse Sécrétion de l’amylase, de l’acide chlorhydrique, des hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes Contraction des fibres cardiaques et des fibres musculaires lisses 20 A- 2-Les récepteurs enzymes : Ce sont des protéines transmembranaires assurant à la fois les fonctions d’enzyme et de récepteur. 21 A. 2-Les récepteurs enzymes : On distingue: ❑ les récepteurs guanylate cyclases: Ces récepteurs possèdent une enzyme qui produit du GMPC à partir de GTP. GMPc / protéines kinases = + (PK G). Il existe deux types de guanylate cyclase, une membranaire (NO) et une autre soluble ou cytosolique (peptides: ANP). 22  A. 2-Les récepteurs enzymes : ❑ Les tyrosines kinases :  Phosphoryler un résidu tyrosine activation ou inactivation de certaines voies enzymatiques au sein de la cellule. Structure et fonctionnement : molécules transmembranaires comportant:  un site récepteur sur la face extracellulaire  un site tyrosine kinase sur la face interne.  un seul segment transmembranaire. Les récepteurs tyrosines comportent un site de phosphorylation (inactif), pour être activés, leur résidu tyrosine doit d'abord être phosphorylé. Parmi ces récepteurs, il existe :  Les récepteurs à insuline  Les récepteurs aux facteurs de croissance (EGF epidermal growth factor). 23  Insuline NH2 NH2  S  S S S S NH2 NH2   Tyrosine Phosphorylation des kinase résidus tyrosines COOH COOH l'activité tyrosine kinase se déclenche et la phosphorylation de protéines intracellulaires est à l'origine d'une modification des fonctions cellulaires. Fig 07: Le récepteur à insuline 24  A. 3-Les récepteurs canaux : - Ils comportent tous une protéine transmembranaire composée de sous unités qui délimitent un canal ionique central dont l’ouverture dépend directement du ligand (hormones, neuromédiateurs, facteur de croissance, mdt). schémas d'un canal ionique - La perméabilité ionique associée aux récepteurs- canaux peut être anionique ou cationique. 25 A. 3-Les récepteurs canaux : Les récepteurs à activité cationique (excitateurs ) 26  Les récepteurs à activité cationique (excitateurs ) exp: Le récepteur nicotinique de l’acétylcholine 27 28 Les récepteurs à activité anionique (inhibiteurs) 29  Les récepteurs à activité anionique (inhibiteurs) Exp: le récepteur A du GABA 30 B. Les récepteurs intracellulaires : L’acide rétinoïque Les hormones stéroïdiennes (cortisol, aldostérone, testostérone, progestérone et oestradiol) Les hormones thyroïdiennes (triodothyronine -T3- et la tétraiodothyronine - T4-) La vitamine D 31 B. Les récepteurs intracellulaires : 32 33 B- Les protéines cibles assurant le passage transmembranaire des ions ou des métabolites : Dans ce groupe, on trouve les divers canaux ioniques dépourvus de rôle récepteur d'un médiateur et les pompes ioniques. 34 35 Canaux ioniques voltagedépendants 36 Canaux ioniques voltagedépendants 37 38 39 40 B. Les pompes Les pompes ioniques : ioniques : Sys dépendant de l’hydrolyse de Sys dépendant du mvt l’ATP d’ions Pompe Na+/K+ ATPase Co-transporteur Na+/K+/Cl- Pompe à protons: H+/K+ Co-transporteur Na+/Ca2+ ATPase Co-transporteur Na+/ H+ Pompe Ca2+ ATPase 41 42 43 C- Protéines cibles à rôle essentiellement enzymatique : Médicament Utilisation Enzyme inhibée Type d’inhibition thérapeutique Acide acétyl salicylique Anti-inflammatoire cyclooxygénase Irréversible ou lentement réversible captopril antihypertenseur Enzyme de conversion réversible indométacine Anti-inflammatoire cyclooxygénase réversible pénicilline antibiotique Transpéptidase de la paroi irréversible bactérienne 44 III. Médicaments à action non spécifiques : 45  III. Les médicaments à action non spécifique : Exemples : ❑ les antiacides( sels d’aluminium et de magnésium) exercent leur effet tampon au niveau de l’estomac en fixant les ions H+. ❑ L’huile de paraffine, par son pouvoir lubrifiant qui facilite le transit du contenu intestinal, est utilisé pour luter contre la constipation. 46  IV. Conclusion : Aujourd’hui, la découverte de nouveaux médicaments se focalise autour des cibles moléculaires. La connaissance du génome humain livre une information complète de notre patrimoine génétique, ainsi la séquence de toutes les macromolécules de l’organisme peut être connue. 47 48