Sindrome di Sjogren e Sclerosi Sistemica - Appunti di Lezione PDF

Argomento: Sindrome di Sjogren, sclerosi sistemica Data: 25/10/2024 Sbobinatori: Arianna Savoia, Irene Oliva...

Argomento: Sindrome di Sjogren, sclerosi sistemica Data: 25/10/2024 Sbobinatori: Arianna Savoia, Irene Oliva Revisore: Ludovica Miserocchi Docente: Fabbri Elisa Prima dell’inizio della lezione: info esame e preappello di dicembre Il preappello si svolgerà in data 18/12 alle 14 in aula magna e ci saranno molto probabilmente due turni. La prova consisterà sia della parte di reumatologia che di immunologia clinica. La verbalizzazione sarà svolta dal professor Lanza e sarà la media dei 3 voti (ematologia, immunologia clinica, reumatologia). Per quanto riguarda l’iscrizione all’appello, è necessario far sapere entro il 16 dicembre quanti saranno gli iscritti perché, non essendo un appello in una sessione normale, non si può inserire l’appello online su AlmaEsami. La prova consisterà in 21 domande di immunologia clinica e 21 domande di reumatologia e ci saranno 40 minuti di tempo per le 42 domande. È un test scritto a risposta multipla, con 4 opzioni di riposta, solo una è quella corretta. Bisognerà scrivere nome, cognome e numero di matricola sul foglio del compito. In caso di risposta sbagliata, non bisogna “pasticciare”, bisogna fare in modo di rendere chiaro qual è la risposta “da cancellare” e quella giusta. Se si sbaglia a segnare una risposta, quindi, bisogna scrivere NO accanto alla risposta sbagliata e fare una X sulla risposta giusta. I risultati poi vanno riportati su una griglia. In conclusione, deve essere chiaro qual è la risposta giusta. Gli argomenti dei quiz sono quelli delle lezioni e non verranno chieste cose non spiegate a lezione; quindi, è consigliabile studiare sulle dispense/slide di virtuale. Domande studenti riguardo agli appelli: è possibile aggiungere un appello a febbraio? Sì, è inserito sul sito ed è il 19 febbraio alle 12. C’è poi un altro appello nella sessione invernale a gennaio, il 16 gennaio. Le date ufficiali di ematologia ancora non si possono dire per rischio di sovrapposizioni, ma entro il fine settimana dovrebbero uscire. Ripasso lezione precedente: il lupus (LES) Il lupus è una malattia autoimmune sistemica che ha una prevalenza nettamente superiore nel sesso femminile, sono più colpite le donne giovani. C’è sicuramente un ruolo nella predisposizione genetica ma ci sono anche fattori ambientali coinvolti, che si sommano: in primis, i raggi UV, perché il lupus è fotosensibile. Una caratteristica del lupus è che c’è un danno d’organo a più organi e apparati perché è una malattia sistemica e il quadro clinico è piuttosto variegato ed eterogeneo per gli organi coinvolti. Le manifestazioni si possono avere anche a livello del singolo organo. Alcune manifestazioni caratteristiche comprendono eritema a farfalla (che è caratteristico del lupus), lupus profundo, discoide, ulcere, alopecia. All’esordio solo 1 o 2 distretti sono interessati e col decorso della malattia sono coinvolti altri distretti. Per quanto riguarda la prognosi, le manifestazioni cliniche con un impatto più brutto sono quelle renali e le manifestazioni a carico del SNC e altri organi interni come manifestazioni cardiache (pleurite). Alle manifestazioni cliniche si associano gli autoanticorpi. La presenza del solo autoanticorpo non definisce la malattia, ma se sono presenti anticorpi e manifestazioni cliniche allora c’è la malattia. Se gli anticorpi anti- lupus sono negativi allora non c’è malattia, se sono positivi bisogna andare a dosare anticorpi più specifici del lupus (come anticorpi anti DNA doppia elica), questi ultimi hanno una triplice funzione: 1. Diagnostica: permettono di fare diagnosi di LES 2. Prognostico: bisogna vedere a quali manifestazioni si associano, se si associano allo interessamento renale allora si ha un significato prognostico negativo  3. Permettono di monitorare l’evoluzione della malattia perché nella fase acuta si hanno tanti anticorpi. Una sindrome che si associa al lupus è la sindrome da anticorpi antifosfolipidi, che si manifesta con trombosi in sedi atipiche, aborti ripetuti, parti prematuri, ecc. Sindrome di Sjogren (anche detta “sindrome sicca”) La professoressa inizia la lezione presentando un caso clinico: Una signora X, 52 anni, lamenta: - Sensazione di “bocca secca” con difficoltà nel deglutire cibi molto secchi come grissini o cracker; - Bruciore e sensazione di sabbia negli occhi; - Artromialgie diffuse a carico di piccole e grandi articolazioni. Anamnesi: storia di odontopatie, cheratiti e cherato-congiuntiviti ricorrenti. EO (esame obiettivo): tumefazione delle ghiandole salivari minori e sinovite a carico delle piccole articolazioni delle mani bilateralmente. EE (esami del sangue): aspetti di flogosi, come aumento della VES e aspetti di anemia da flogosi cronica (l’anemia da flogosi cronica è una caratteristica, in particolare, delle malattie infiammatorie croniche non solo di tipo autoimmunitario). L’anemia da flogosi cronica ha degli aspetti caratteristici: è una anemia normocitica che si associa a un aumento degli indici di flogosi e fa pensare a una malattia infiammatoria. Questo quadro clinico è riconducibile alla “sindrome sicca” o sindrome di Sjogren, che è una malattia infiammatoria sistemica cronica che va a colpire le ghiandole esocrine dell’organismo, soprattutto le ghiandole salivari e lacrimali. Si verifica conseguentemente un’ipofunzione ghiandolare, i cui sintomi sono la ridotta secrezione salivare e lacrimale, che portano a xerostomia (sensazione di bocca secca e difficoltà a deglutire in particolare cibi secchi come crackers) e xeroftalmia (secchezza oculare). La presentazione clinica di questa condizione patologica è, in conclusione, piuttosto caratteristica e può interessare tutte le ghiandole esocrine dell’organismo. Epidemiologia Le donne sono molto più colpite rispetto ai maschi e questa è una tendenza che si può osservare in molte patologie autoimmuni. Ciò è dovuto a vari fattori, tra cui fattori ormonali, non ancora però del tutto chiariti (sono coinvolti gli ormoni femminili). Si verificano due picchi d’incidenza: il primo tra i 20 e i 40 anni (donne giovani) e il secondo dopo la menopausa. Il meccanismo patogenetico ha alla base sia una predisposizione genetica, sia agenti ambientali, entrambe queste condizioni sono coinvolte nella patogenesi. La malattia può essere isolata oppure associata ad altre patologie autoimmuni, come LES, oppure può esserci una sindrome sistemica. Dal punto di vista patologico e patogenetico, nei soggetti predisposti, in seguito a trigger ambientali si scatena una risposta immunitaria inappropriata che genera infiammazione a livello delle ghiandole esocrine dell’organismo, soprattutto lacrimali e salivari, con infiltrazione linfocitaria della ghiandola stessa; si producono citochine e si alimenta questo processo infiammatorio che a lungo andare porta un danno tissutale con atrofia duttale ghiandolare, che è responsabile della ipofunzione della ghiandola stessa. Sindrome sistemica Si parla di sindrome/malattia sistemica quando si hanno manifestazioni a carico di diversi organi e apparati. Come per il lupus, si hanno sintomi costituzionali che sono propri delle malattie infiammatorie croniche come febbre, perdita di peso, sudorazioni notturne, ecc. Si possono poi verificare: Sintomi legati a ghiandole salivari e lacrimali. Linfoadenomegalie benigne, che si associano a un aumentato rischio/ rischio significativo di linfoma. Interessamento sistemico a diversi livelli: o Manifestazioni articolari, come artriti erosive (come nel lupus); o Miopatie; o Manifestazioni cutanee e semivasculitiche; o Coinvolgimento di SNC e SNP; o Interessamento polmonare (in particolare si verifica polmonite interstiziale); o Interessamento renale con nefrite interstiziale; o Tumefazioni ricorrenti delle paratiroidi bilaterali, questa è una caratteristica di questa malattia in particolare. Per fare il punto della situazione, le manifestazioni si possono suddividere in: 1. Manifestazioni ghiandolari, che si verificano a livello delle ghiandole esocrine. Tra queste si riconoscono:  Manifestazioni a livello delle ghiandole lacrimali. Si ha cheratocongiuntivite secca che ha come sintomi la ridotta lacrimazione, sensazione di sabbia negli occhi, visione offuscata, prurito. La ridotta lacrimazione causa un aumentato rischio di cheratiti, ulcerazioni corneali, complicanze infettive; Manifestazioni a livello delle ghiandole salivari. Si ha xerostomia che comporta difficoltà nella deglutizione e masticazione, aumentato rischio di carie dentali, piorrea alveolare e sovra-infezioni come la stomatite da Candida; Tumefazioni delle parotidi nel 50% dei pazienti; Altre localizzazioni ghiandolari che si manifestano con polmonite, tosse secca, rinite, sinusite, sechezza vaginale, cistite; Linfoma nel 10% dei pazienti, si verificano linfomi non Hodgkin; 2. Manifestazioni sistemiche (extra ghiandolari): Artralgie e artriti nel 50% dei pazienti; Fibromialgia; Fenomeno di Raynaud nel 15-30% dei pazienti; Manifestazioni e danni a carico di altri organi e apparati come interstiziopatie polmonari ecc. Diagnosi Se si ha il sospetto di sindrome di Sjogren, bisogna innanzitutto fare il dosaggio di anticorpi, in particolare bisogna vedere se si trovano anticorpi specifici per la sindrome di Sjogren. Questi ultimi possono risultare positivi anche nel LES ma sono specifici della sindrome di Sjogren e sono gli anticorpi anti SSA/Ro e anti SSB/La. Si possono trovare sia nel LES senza sindrome di Sjogren, sia nella sindrome di Sjogren senza LES, sia, più frequentemente, nel caso di LES con aspetti di sindrome di Sjogren perché poi tra queste malattie c’è un overlap. La positività anticorpale unita ad aspetti istologici specifici e suggestivi della sindrome di Sjogren, come infiltrato leucocitario, danno la diagnosi. infiltrato leucocitario nella ghiandola parotide Nello specifico, per quanto riguarda il discorso della xeroftalmia, un test diagnostico che si utilizza è il test di Schirmer, che consiste nell’inserire una strisciolina di carta sotto all’occhio all’estremità del sacco congiuntivale inferiore. Questa strisciolina deve bagnarsi per almeno 5 mm, se si bagna al di sotto di 5 mm il test è positivo/diagnostico per la sindrome. Si possono usare anche coloranti per valutare ulcerazioni corneali e danni congiuntivali, un esempio è il test al rosa di Bengala, che però adesso non si usa più perché è un colorante irritante e perché è tossico per le cellule epiteliali e per il paziente, quindi si usa la fluoresceina, che evidenzia danno congiuntivale. Il danno si quantifica attraverso score oculistici come l’”ocular staining score” che, in base alla severità della lesione corneale e congiuntivale, assegna un punteggio più o meno compatibile con la sindrome di Sjogren. Queste tabelle non sono da imparare a memoria È importante sapere che gli elementi che si usano per la diagnosi sono una combinazione di: Positività anticorpale per gli anticorpi caratteristici; Aspetto suggestivo dell’esame istologico della biopsia della ghiandola salivare; Test di Schirmer positivo; “Ocular staining score” con punteggio compatibile; Ridotto flusso salivare. Questi elementi danno uno score che indirizza verso la diagnosi di Sjogren. Trattamento Dipende molto dalla severità della malattia. Per quanto riguarda le forme più lievi, basta il trattamento sintomatico della secchezza orale e oculare. Molto importante è l’accurata igiene orale (dal momento che la xerostomia si associa a un rischio aumentato di carie), uso di salive artificiali, bere sorsi d’acqua. Per quanto riguarda invece la xeroftalmia, si possono usare lacrime artificiali e lubrificanti oculari e, per entrambi i casi (xerostomia e xeroftalmia) si possono usare secretagoghi per promuovere la secrezione salivare e lacrimale. Se sono presenti invece forme più gravi con interessamento sistemico cambia la terapia e, come per il LES, si usano corticosteroidi e immunomodulanti e immunosoppressori. Sclerosi sistemica Si tratta, come per LES e sindrome di Sjogren, di un’altra patologia che rientra nelle connettiviti. È una malattia autoimmunitaria del sistema connettivo che si caratterizza per la presenza di fibrosi cutanea, vasculopatia e interessamento multiorgano. Anche questa è una malattia autoimmunitaria sistemica perché ci sono più organi coinvolti. È una patologia rara, tuttavia, pur nella sua rarità, ha un importante impatto in termini di morbidità e mortalità e quindi l’impatto prognostico è piuttosto negativo. Ciò che la caratterizza è un ispessimento e fibrosi di cute e sottocute con alterazioni a carico dei piccoli vasi (arteriole e capillari) e manifestazioni cliniche che possono interessare polmoni, apparato gastroenterico, reni e cuore e quindi c’è un interessamento sistemico. Per quanto riguarda la prevalenza, vengono colpite da 30 a 120 persone per milione; quindi, si può vedere come si tratti di una patologia rara. Anche in questo caso sono colpite maggiormente le donne e in particolare le donne tra i 40 e i 50 anni, quindi giovani. La sclerosi sistemica si può dividere in: Forma limitata: interessa un distretto cutaneo piuttosto limitato che riguarda la porzione distale degli arti quindi la cute distale rispetto a gomiti e ginocchia. Sono interessati mani, avambracci, parte distale della gamba e il volto e non c’è un interessamento viscerale. Forma diffusa: interessamento più esteso della cute, che si estende anche prossimalmente a gomiti e ginocchia, con alcuni importanti interessamenti degli organi viscerali. Forma/sindrome CREST: variante della sclerosi sistemica limitata, dove CREST sta per calcinosi, (fenomeno di) Raynaud, esofagopatia, sclerodattilia, teleangectasie, che sono le manifestazioni cliniche che caratterizzano la sindrome CREST. L’interessamento viscerale (che si può vedere nella forma diffusa) è il principale fattore prognostico negativo, soprattutto l’interessamento polmonare è la principale causa di morte nei pazienti. Manifestazioni cutanee e fenomeno di Raynaud È una manifestazione clinica precoce della sclerosi sistemica, generalmente è il sintomo d’esordio e può precedere di mesi o anni l’esordio sistemico; tuttavia, questo fenomeno non è sinonimo di sclerosi sistemica perché esiste anche il fenomeno di Raynaud isolato: se il fenomeno è isolato si parla di malattia di Raynaud, altrimenti, se il fenomeno si associa ad altre malattie, si tratta di fenomeno di Raynaud secondario. L’associazione con la sclerosi sistemica, tra le altre malattie, è la più caratteristica perché oltre il 95% di pazienti con sclerosi sistemica, tra le manifestazioni cliniche, presenta il fenomeno di Raynaud. Questo fenomeno consiste in una vasocostrizione delle arteriole, delle estremità distali delle dita (dita delle mani soprattutto, ma anche dei piedi) e vasocostrizione anche di parti del corpo che non sono dita ma sono estremità, come naso e orecchie, in seguito all’esposizione a stimoli particolari come il freddo. Caratteristicamente, c’è una prima fase di pallore cutaneo perché c’è vasocostrizione e successivamente c’è la cianosi legata alla stasi ematica e alle desaturazione arteriosa. Il fenomeno di Raynaud è il sintomo di esordio della sclerosi sistemica e consiste in un episodio di vasocostrizione scatenato in genere dal freddo. È un sintomo che generalmente i pazienti riferiscono perché è evidente e frequente ed è presente in più del 90% delle persone con sclerosi sistemica, ma non è diagnostico perché da solo non dice nulla e può essere isolato. Il fenomeno di Raynaud è caratterizzato da 3 fasi: 1. Pallore delle mani dopo esposizione al freddo, indice che c’è danno ischemico 2. Cianosi per aumentata stasi (c’è desaturazione) 3. Iperemia che è legata al ripristino del normale flusso vascolare (riperfusione). Più frequentemente sono coinvolte le dita, soprattutto quelle delle mani, tranne il pollice, che è risparmiato ma, come già detto, possono essere coinvolte anche dita dei piedi, orecchie, naso e lingua. La terapia caratteristica, che dà una buona risposta, consiste nella somministrazione di calcio-antagonisti. È importante, quando c’è un fenomeno di Raynaud, distinguere tra forma isolata ed esordio di sclerosi sistemica perché, in caso di esordio, spesso questo è insidioso e non è facile la diagnosi, ma è fondamentale trovare la malattia il prima possibile per la prognosi. Per individuare quei casi in cui il fenomeno di Raynaud è indice di un esordio di sclerosi sistemica si usa la videocapillaroscopia, che consiste in una sonda ottica con cui si esamina il letto capillare del paziente. Si è visto che nel fenomeno di Raynaud isolato i capillari hanno un letto normale, se invece il fenomeno è associato a sclerosi sistemica il letto capillare è alterato, in particolare sono visibili dilatazioni, cambia la morfologia dei capillari che assumono l’aspetto di megacapillari e nelle fasi più tardive ci sono alterazioni caratteristiche e aree di scomparsa dei capillari. In conclusione, se sono presenti alterazioni dei capillari, allora si ha fenomeno di Raynaud associato a sclerosi sistemica; dunque, è molto importante la capillaroscopia nell’individuare casi di esordio della sclerosi sistemica, anche perché il fenomeno di Raynaud può precedere, come già detto, di mesi o anni l’esordio sistemico. In questa immagine si mettono a confronto due pazienti, entrambi con il fenomeno di Raynaud, ma che presentano alcune importanti differenze: CASO A: c’è un pattern alterato nei capillari e, a livello degli esami del sangue, c’è positività per gli anticorpi specifici della sclerosi sistemica. Il rischio di transizione da fenomeno di Raynaud a sclerosi sistemica in 5 anni sale al 65,9% quindi la capillaroscopia è molto importante per trovare i casi che evolveranno verso la sclerosi sistemica. CASO B: c’è un pattern normale dei capillari e non ci sono anticorpi specifici per la sclerosi sistemica. Il rischio di transizione verso la sclerosi sistemica in 5 anni è solo dell’1,3%. Il fenomeno di Raynaud precede di molti anni le altre manifestazioni cliniche, ma non è l’unica manifestazione cutanea. Queste passano attraverso 3 stadi: 1. Fase edematosa: la fase più precoce, si osserva un edema cutaneo duro associato a un eritema pruriginoso. Tipico è l’edema delle dita della mano anche dette ‘puffy fingers’ o ‘dita a salsicciotto’; 2. Fase fibrotica: l’edema si riduce, la pelle si ispessisce aumentando di consistenza ed è molto aderente agli strati sottocutanei (non si riesce a sollevare la cute in pliche); 3. Fase di atrofia: la fase più tardiva della malattia, dove compare l’atrofia con discromie cutanee; Di solito l’interessamento cutaneo esordisce dalle estremità più distali, quindi dalle dita delle mani, fino alle porzioni più prossimali, il volto e per ultimo il tronco. A livello del volto l’edema e la fibrosi portano alla caratteristica facies sclerodermica, che presenta spianamento delle rughe della fronte, naso affilato, labbra sottili, e microstomia (ridotta apertura del cavo orale). Infatti, la fibrosi cutanea determina delle contratture, che oltre a invalidare la bocca, bloccano la flessione a livello delle mani determinando le caratteristiche ‘mani ad artiglio’. Un altro aspetto importante è la presenza di ulcere digitali che si manifestano come ‘pitting scars’, presenti soprattutto alle estremità delle dita e possono essere anche molto dolorose. Inoltre, se presente la forma CREST, si osservano frequentemente teleangectasie, ovvero dilatazioni varicose dei vasi sanguigni capillari del derma che scompaiono temporaneamente sotto compressione); e calcinosi, ossia depositi grossolani di carbonato e fosfato di calcio che tendono ad affiorare in superficie e ulcerarsi. Manifestazioni polmonari Sono un aspetto caratteristico della sclerosi sistemica diffusa, e sono piuttosto frequenti dato che si ritrova circa nel 70-80% dei pazienti. Hanno un’importante significato diagnostico negativo risultando una delle principali cause di morte nei pazienti affetti. Consistono in un ispessimento progressivo dell’interstizio alveolare, ovvero fibrosi interstiziale, con conseguente ridotta elasticità del parenchima polmonare e compromissione degli scambi gassosi. Questo si può evidenziare attraverso imaging con una TC ad alta risoluzione, con la spirometria e con il test di diffusione del monossido di carbonio. Un altro aspetto caratteristico è l’ipertensione polmonare, come conseguenza della fibrosi interstiziale, con un aumento della resistenza a livello del microcircolo. Manifestazioni esofagee La fibrosi può interessare frequentemente anche l’esofago (70-80% dei pazienti). Il tessuto fibroso si va a sostituire al tessuto muscolare liscio esofageo, con conseguente ipotonia del viscere, una riduzione della peristalsi, dilatazione dell’esofago, incontinenza cardiale. I sintomi sono: - Disfagia prima per i solidi poi per i liquidi (può favorire polmoniti ab ingestis); - Epigastralgia; - Pirosi; - Fenomeni del reflusso gastroesofageo; - Stenosi cicatriziale del cardias; Manifestazioni cardiache L’interessamento cardiaco si manifesta nel 50% dei casi, soprattutto nei soggetti che presentano la variante sistemica. Le manifestazioni cardiache sono dovute a deposizione di tessuto fibroso che si va a sostituire al muscolo cardiaco, portando ad un quadro di cardiomiopatia restrittiva, che predispone ad episodi di scompenso cardiaco. Inoltre, se la fibrosi sostituisce il tessuto di conduzione si possono avere blocchi atrio-ventricolari e aritmie. Da dispensa: Talvolta si potrebbe manifestare una vasculopatia dei piccoli vasi coronarici, la quale può portare allo sviluppo di angina pectoris o infarto del miocardio, in questo caso lo studio coronarografico risulta non significativo per stenosi emodinamicamente significative. Si possono sviluppare frequentemente anche pericarditi. Manifestazioni renali L’interessamento renale colpisce circa il 50% dei pazienti, in molti casi si tratta semplicemente di anomalie isolate, come proteinuria o microematuria; in un 5-10% dei casi si può avere una forma molto grave chiamata crisi renale sclerodermica caratterizzata da un’insufficienza renale rapidamente progressiva associata all’insorgenza di un’ipertensione arteriosa di grado marcato che, se non trattata, porta il paziente in poche settimane alla dialisi. Alla base dal punto di vista patogenetico c’è una vasculopatia obliterante delle arterie arciformi interlobari ed afferenti, che determina un ridotto flusso di sangue al glomerulo, con conseguente attivazione del sistema renina-angiotensina. Tutto questo porta ad un’ipertensione arteriosa maligna con cefalea importante, annebbiamento del visus, ictus, scompenso cardiaco. Se intercettata e trattata precocemente con gli ACE-inibitori che contrastano l’attivazione del sistema renina- angiotensina si attenua la negatività della prognosi, perché essendo una forma rapida se non trattata ha alto rischio di mortalità del paziente. Risulta quindi fondamentale un corretto inquadramento e un trattamento precoce. Diagnosi Gli autoanticorpi caratteristici della sclerosi sistemica rilevati sono: - Anticorpi anti-nucleo: positivi nel 90% dei pazienti, quindi come per il LES sono molto sensibili ma poco specifici; - Anticorpi anti-centromero: caratteristici della sindrome CREST; - Anticorpi anti-topoisomerasi I: associati alla forma diffusa in particolare alla progressiva fibrosi interstiziale polmonare;  - Anticorpi anti-RNA polimerasi III: associati alla forma diffusa, si associano ad un rischio aumentato d’insorgenza di crisi renale sclerodermica; Ricapitolando, gli aspetti diagnostici più caratteristici sono: - Ispessimento della cute nella regione della mano prossimale (articolazioni metacarpali e falangee); - Puffy fingers; - Ulcere digitali; - Pitting scars; - Teleangectasie; - Alterazioni capillaroscopiche che supportano la diagnosi del fenomeno di Raynaud; - Manifestazioni viscerali (ipertensione polmonare e interstiziopatia polmonare); - Autoanticorpi; Dalla combinazione di questi criteri, a cui viene attribuito uno score, con un punteggio maggiore o uguale a 9 si fa diagnosi di sclerosi sistemica. Terapia Dal momento che si tratta di una malattia sistemica con un interessamento di diversi organi e apparati, il trattamento si deve basare su un team multidisciplinare, ad esempio internista, pneumologo, reumatologo, dermatologo, nefrologo, gastroenterologo, neurologo. Non esiste una terapia in grado di modificare la storia naturale della malattia; quindi, l’obiettivo è il trattamento dei sintomi della disfunzione d’organo in base a come si manifesta la patologia. Fondamentalmente il trattamento dipende dal distretto corporeo colpito: le forme cutanee diffuse hanno come prima linea di terapia il micofenolato, un farmaco immunosoppressore/immunomodulatore che spegne il meccanismo dell’inappropriata risposta immunitaria adattativa (bloccata proliferazione linfociti B e T autoreattivi). Nelle forme che non rispondono a questa prima linea si possono usare la ciclofosfamide, il rituximab e il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Le terapie immunosoppressive e immunomodulatrici hanno come effetto collaterale principale un’aumentata suscettibilità alle infezioni. Per quanto riguarda l’interessamento polmonare al micofenolato si può associare il nintedanib, un farmaco antifibrotico; se il paziente non risponde si prosegue con la terapia già sopra citata. Per l’ipertensione polmonare si utilizzano farmaci come il bosentan e le prostacicline che inducono vasodilatazione. Il fenomeno di Raynaud ha come farmaco di primo livello i calcio antagonisti, per migliorare la perfusione periferica, a cui si possono associare le prostaglandine per indurre vasodilatazione. La prof.ssa sottolinea che il trattamento di questa patologia è un aspetto molto specialistico, di conseguenza, non sarà argomento d’esame. Domanda: nel fenomeno di Raynaud i calcio-antagonisti si utilizzano anche nella forma isolata? Sì, in quanto è un fenomeno dovuto ad un’eccesiva vasocostrizione.  Polimiosite e dermatomiosite La polimiosite e la dermatomiosite sono malattie infiammatorie muscolari a patogenesi autoimmune, che rientrano nel capitolo delle connettiviti. Sono caratterizzate da debolezza muscolare e flogosi cronica della muscolatura scheletrica striata. La differenza è che nella polimiosite si ha un interessamento principalmente muscolare (ipostenia prossimale simmetrica) e colpisce esclusivamente gli adulti, mentre nella dermatomiosite si ha un interessamento cutaneo, oltre che muscolare, e può esordire sia in età pediatrica che in età adulta. Come molte malattie autoimmuni anche in queste c’è una maggiore prevalenza nel sesso femminile rispetto a quello maschile. Eziopatogenesi L’eziopatogenesi non è nota ma il meccanismo è sempre il medesimo per cui si ha una predisposizione genetica su cui vanno ad agire dei fattori ambientali. Tra questi soprattutto i virus come i Coxsackie virus e i virus dell’epatite. In particolare, per la dermatomiosite ha un ruolo l’esposizione ai raggi UV, come per il LES. In soggetti geneticamente predisposti abbiamo trigger ambientali che favoriscono lo sviluppo di una malattia immuno-mediata (inappropriata attivazione dell’immunità adattativa) che determina infiammazione cronica. A livello muscolare si ha un infiltrato linfocitario (linfociti autoreattivi) a livello interstiziale e perivascolare, che determina il rilascio di citochine alimentando l’infiammazione muscolare, portando ad atrofia e degenerazione delle fibre muscolari e alla loro sostituzione con tessuto fibroso. Clinica Nella polimiosite si ha un interessamento prevalentemente muscolare, infatti il sintomo cardine è un’ipostenia prossimale simmetrica: inizialmente riguarda il cingolo pelvico per cui soprattutto i muscoli delle cosce; quindi, il soggetto avrà difficoltà nella corsa, a passare dalla posizione seduta a quella eretta, a salire le scale. Successivamente si ha il coinvolgimento dei muscoli del cingolo scapolo-omerale; quindi, tutte le azioni che comportano il sollevare le braccia (pettinarsi, sollevare oggetti) risultano difficili. Invece generalmente la muscolatura distale viene risparmiata, per cui i movimenti fini (cucire, scrivere) sono compromessi solo nelle fasi tardive e più avanzate della patologia. Questa patologia colpisce esclusivamente gli adulti, con esordio dopo i 18 anni. Solitamente ha un esordio subdolo e insidioso e una progressione lenta per cui l’inquadramento non è semplice. La dermatomiosite invece può colpire tutte le età, quindi, può esordire anche in età pediatrica. Questa patologia si caratterizza per un interessamento anche cutaneo oltre che muscolare. Nella patogenesi hanno un ruolo importante i raggi UV, infatti, i pazienti affetti sono fotosensibili. Difatti, il sintomo principale è il rash eliotropo, un rash eritematoso che compare dopo l’esposizione ai raggi UV. È caratterizzato da colore violaceo, colpisce soprattutto la regione orbitale e periorbitale, è spesso associato a edema palpebrale e riguarda anche le pieghe naso-labiali, mentre nel rash a farfalla da LES, esse, in genere, sono risparmiate (aspetto utile per la diagnosi differenziale). Questo rash è molto specifico per dermatomiosite e si trova in circa il 25% dei pazienti. Un’altra manifestazione cutanea sono le placche di Gottron, delle papule eritematose ipercheratosiche che si vengono a formare sopra le prominenze ossee, ad esempio sulle articolazioni metacarpo-falangee e interfalangee prossimali e distali; si possono associare anche a delle calcificazioni sottocutanee. Interessamento viscerale Sia nella polimiosite che nella dermatomiosite, come per altre connettiviti, si ha un interessamento viscerale che si associa a prognosi negativa. Da dispensa: L’aspetto più frequente, e più importante dal punto di vista prognostico (negativo), è l’interessamento polmonare. Si può avere un quadro di fibrosi polmonare interstiziale, evidenziabile tramite metodiche di imaging come RX del torace o TC ad alta risoluzione, che è il gold standard. Inoltre, alle prove di funzionalità respiratoria con il CO la fibrosi si manifesta con un difetto di diffusione. Diagnosi Di fronte a un sospetto clinico, agli esami di laboratorio si ha un aumento degli enzimi muscolari: la CPK può aumentare fino a 50 volte al di sopra della norma. Laddove sia possibile determinarli, si ha la presenza di autoanticorpi specifici (è sufficiente sapere che esistono, non serve sapere quali sono). Si può effettuare inoltre un’elettromiografia e una risonanza magnetica che possono evidenziare un quadro di miosite infiammatoria. Infine, il gold standard è la biopsia muscolare che permette di vedere l’infiltrato linfocitario. Inoltre, è presente una variante particolare chiamata sindrome da anti-sintetasi caratterizzata dalla positività agli anticorpi anti-tRNA sintetasi JO-1, associata ad un quadro di miosite, interstiziopatia polmonare in più del 70% dei pazienti, febbre, coinvolgimento articolare e fenomeno di Raynaud. Tipiche sono le ‘mani da meccanico’ con ipercheratosi importante a livello delle dita. Se l’esordio è sotto i 18 anni e si hanno manifestazioni cutanee si ha una dermatomiosite giovanile; se invece l’esordio è sopra i 18 anni e si hanno manifestazioni cutanee si ha dermatomiosite; infine, se l’esordio è sopra i 18 anni con interessamento muscolare senza interessamento cutaneo si ha polimiosite. Terapia La terapia di prima linea è la terapia steroidea ad alte dosi: si usa il prednisone (1 mg/kg al giorno) che ha la funzione di spegnere l’infiammazione, che deve essere fatto per 3/4 settimane, si procederà poi al de-calage, fino alla minima dose efficace. Per evitarne un dosaggio eccessivo spesso si associano degli immunosoppressori. La risposta alla terapia si evidenzia sia con un miglioramento clinico, quindi un incremento della forza muscolare, e anche una riduzione dei livelli di CDK. Connettivite mista (forma da overlap) In questo caso i pazienti presentano delle caratteristiche cliniche ascrivibili a diverse connettiviti autoimmuni (LES, sclerosi sistemica, polimiosite, artrite reumatoide) che possono associarsi in modo diverso, e non a una singola entità patologica. Oltre a essere presenti sintomi costituzionali generici, come malessere, astenia, febbre, calo ponderale; spesso si riscontrano manifestazioni cutanee: fenomeno di Raynaud (che può essere il sintomo d’esordio della sclerosi sistemica), edema delle dita della mano (con caratteristico aspetto a salsicciotto), sclerodattilia tipiche della sclerosi sistemica; ma anche teleangectasie, xerostomie e xeroftalmia (sintomi tipici della sindrome sicca o di Sjögren), ulcere orali (tipiche del LES). Inoltre, è possibile trovare un interessamento articolare con poliartralgia e poliartriti associate al LES; interessamento muscolare con ipostenia prossimale associata a polimiosite; interessamento polmonare con interstiziopatia e ipertensione polmonare; interessamento renale con sindrome nefrosica; interessamento cardiaco con pericardite. Nonostante i quadri siano misti, si ha una specifica positività per gli anticorpi anti-RNP che sono un marker sierologico specifico della connettivite mista. Questi anticorpi sono contraddistinti da un aspetto granulare all’immunofluorescenza, sono ad alto titolo e possono precedere di alcuni mesi/anni lo sviluppo delle manifestazioni cliniche della malattia; in genere, si spengono durante la fase di remissione clinica. Connettivite indifferenziata Si verifica quando sono presenti elementi clinici caratteristici di una o più malattie sistemiche, senza però avere nessun criterio per la diagnosi di una patologia definita. Spesso queste se monitorate nel tempo evolvono verso una connettivite ‘definita’; mentre alcune rimangono stabilmente indifferenziate. Questo indica come queste patologie rappresentano uno spettro di patologie dove il confine tra una patologia e l’altra non è ben definito proprio perché i meccanismi patogenetici sono intrecciati tra loro. Nota delle prof.ssa: di tutto il capitolo sulle connettiviti da studiare benissimo per l’esame è il LES perché sicuramente ci sarà qualche domanda essendo il “modello” delle connettiviti.