Opioid Analjezikler ve Antagonistleri PDF

Opioid Analjezikler ve Antagonistleri Karabük Üniversitesi Tıp Fakültesi ✓ Opioid agonistlerinin prototipi olan morfin şiddetli ağrıya karşı uzun yıllardır kullanılmaktadır. ✓ Güçlü analjezik etkiye sahip tüm ilaçlar karşılaştırıldığınd...

Opioid Analjezikler ve Antagonistleri Karabük Üniversitesi Tıp Fakültesi ✓ Opioid agonistlerinin prototipi olan morfin şiddetli ağrıya karşı uzun yıllardır kullanılmaktadır. ✓ Güçlü analjezik etkiye sahip tüm ilaçlar karşılaştırıldığında, morfin standart ilaç olarak önemini korumaktadır. Bu grup ilaçlara opioid analjezikler adı verilir. ✓ Bu isimlendirme, opiumdan elde edilen doğal ve yarı-sentetik alkaloidler ile birlikte, etkileri nonselektif antagonist nalokson tarafından bloke edilen opioid benzeri ilaçları ve farklı opioid reseptör alt-tipleri ile etkileşen çok sayıda endojen opioid peptidi de içerir. Opioid Analjeziklerin Temel Farmakolojisi ✓ Morfinin kaynağı olan opium, haşhaş bitkisinden (Papaver somniferum ve P. album) elde edilir. 2 ✓ Haşhaş kapsüllerinin çizilmesiyle sızan beyaz madde, daha sonra kahverengi katı bir kıvam alır; bu ham opium'dur. ✓ Opium çok sayıda alkaloid içerir; en önemlisi yaklaşık %10 konsantrasyonunda bulunan morfin'dir. ✓ Kodein ise ticari olarak morfin'den sentez edilir. ✓ Opioid terimi, opioid reseptörlerini etkileyen tüm bileşikleri tanımlar. Opiat terimi özellikle doğal olarak oluşan alkaloidleri tanımlar: morfin, kodein, tebain ve papaverin. ✓ Opioid ilaçlar, tam agonistleri, parsiyel agonistleri ve antagonistleri kapsar. Morfin, major analjezik opioid reseptörü olan µ (mü)-opioid reseptörünün tam agonistidir (Tablo 31-1). 3 ✓ Diğer reseptör alt-tipleri arasında δ (delta) ve ĸ (kappa) opioid reseptörü benzeri alt tip 1 (ORL-1) reseptörleri bulunur. ✓ Bazı opioidler, örneğin karışık bir agonist-antagonist olan nalbufin, bir opioid reseptör alt tipinde agonist (veya kısmi agonist) etki ve diğerinde antagonist etki üretme kapasitesine sahiptir. ✓ Kodein ise parsiyel (veya zayıf) bir µ-reseptör agonistidir. ✓ Tam agonist morfinin yapısal değişikliği ile güçlü µ-reseptör antagonisti nalokson elde edilir. 4  Endojen Opioid Peptidler ✓ Opioid alkaloidlerin analjezik etkilerini oluşturmasını sağlayan merkezi sinir sistemindeki (MSS) reseptörler, opioid-benzeri farmakolojik özelliklere sahip bazı endojen peptidlerin etkilerine de aracılık ederler. ✓ Bu endojen maddeler için sıklıkla endojen opioid peptidler adı kullanılır. 5 ✓ Üç endojen opioid peptid ailesi belirlenmiştir: endorfinler, pentapeptid enkefalinler olan metionin enkefalin (met-enkefalin) ve lösin-enkefalin (lö-enkefalin) ile dinorfinler. ✓ Endojen opioid peptidler üç farklı prekürsör proteinden kaynaklanırlar: ✓ Preproenkefalinde Lö- ve met-enkefalinler µ-opioid reseptörlere oranla δ (delta) reseptörlere biraz daha fazla afinite gösterirler. ✓ Preprodinorfin ise lö-enkefalin sekansı içeren birçok aktif opioid peptid oluşmasını sağlar. Bunlar dinorfin A, dinorfin B ile  ve  neoendorfinlerdir. 6 ✓ Diğer endojen peptidler olan endomorfin-1 ve endomorfin-2, analjezi ve µ reseptörlerine yüksek afiniteyle bağlanma gibi birçok opioid peptid özelliğine sahiptirler. ✓ Doku zedelenmesi ve inflamasyonu takiben arka boynuzda dinorfin düzeylerinde artış gözlenmiştir. ✓ Dinorfin düzeylerindeki bu artışın ağrıyı şiddetlendirdiği ve uzun- süreli hiperaljezi durumunu tetiklediği düşünülmektedir. ✓ Dinorfin, yoğun terapötik gelişimin odak noktasını oluşturan, N-metil- D-aspartat (NMDA) reseptörlerine de bağlanır ve bu reseptörleri aktive eder. 7 ✓ Yakın zamanda, opioid peptidlere çok benzer yeni bir reseptör-ligand sistemi bulunmuştur. Bu sistemin ana reseptörü, G-protein kenetli orfanin opioid-reseptör-benzeri tip 1 (ORL-1)'dir. ✓ Endojen ligandı bir grup araştırmacı tarafından nosiseptin, diğer bir grup tarafından ise orphanin FQ olarak isimlendirilmiş olup, bu ligand-reseptör sistemi günümüzde nosiseptin/orphanin FQ (N/OFQ) sistemi olarak bilinmektedir. ✓ N/OFQ sistemi, farklı biyolojik ve farmakolojik özellikleri olmasını yansıtır bir şekilde, MSS'de ve periferde yaygın bir şekilde bulunur. ✓ N/OFQ sisteminin ilaçla ödüllendirme, öğrenme, duygudurum, anksiyete ve öksürük süreçleri ile parkinsonizmin modülasyonununda rol oynayabileceği öngörülmektedir. 8 ✓ Ekzojen Opioidlerin Farmakokinetiği ✓ Klinik olarak önem taşıyan opioid ilaçların bazı farmakokinetik özellikleri Tablo 31-2'de özetlenmiştir. 9 ✓ A.Absorbsiyon ✓ Opioid analjeziklerin çoğu subkutan, intramusküler ve oral yollardan uygulandıklarında iyi absorbe edilirler. ✓ Ancak, ilk geçiş etkisi nedeniyle, opioid ilaçların (örn morfin) terapötik etki ortaya çıkarabilmeleri için gerekli oral dozlarının parenteral dozlarına oranla çok yüksek olması gerekebilir. ✓ Kodein ve oksikodon gibi bazı opioidler düşük ilk-geçiş metabolizmaları nedeniyle oral yoldan etkilidirler. ✓ Bazı opioidlerin nazal insuflasyonu, ilk-geçiş metabolizması olmaması nedeniyle hızla terapötik kan düzeylerine ulaşabilir. ✓ Diğer opioid uygulama yolları arasında pastiller aracılığıyla oral mukozaya uygulama ve transdermal yama aracılığıyla transdermal uygulamalar sayılabilir. 10 ✓ B. Dağılım ✓ Plazma proteinlerine farklı oranlarda bağlanmalarına karşın, opioidler hızla kan kompartımanından uzaklaşır ve beyin, akciğerler, karaciğer, böbrekler ve dalak gibi fazla kanlanan organlarda yüksek konsantrasyonlara ulaşırlar. ✓ İskelet kasında ilaç konsantrasyonları çok daha düşük olabilir, ancak bu doku kitlesinin fazlalığı nedeniyle ana depo görevi görür. ✓ C. Metabolizma ✓ Opioidler büyük ölçüde polar metabolitlere (genellikle glukuronidler) dönüşür ve hızlıca böbreklerden atılırlar. Örneğin, serbest hidroksil grupları içeren morfin, primer olarak nöroeksitatör özellikler taşıyan bir bileşik olan morfin-3-glukuronide (M3G) dönüşür. ✓ M3G'nin nöroeksitatör etkilerine µ reseptörlerinden çok GABA/glisinerjik sistemin aracılık ettiği düşünülmektedir. 11 ✓ Morfinin yaklaşık %10'u ise ana bileşikten dört ila altı kez daha güçlü analjezik etkinliğe sahip bir metabolit olan morfin-6- glukuronide (M6G) dönüşür. ✓ Ancak, bu görece polar metabolitlerin kan-beyin bariyerini geçme oranları düşük olup, olasılıkla akut morfinin MSS üzerine olan etkilerine fazla katkıda bulunamazlar. ✓ Bu metabolitlerin birikimi, böbrek yetmezliği olan hastalarda, anormal derecede yüksek dozda morfin uygulandığında, veya uzun süreli yüksek doz morfin uygulamalarında beklenmeyen advers etkilerin ortaya çıkmasına neden olabilir. ✓ Bu durum M3G'nin neden olduğu MSS eksitasyonu (nöbetler) veya M6G'nin neden olduğu opioid etkisinin uzaması ile sonuçlanabilir. ✓ M3G ve daha az oranda, M6G'nin MSS'ye geçişi, probenesid veya ilaç taşıyıcı P-glikoproteini inhibe eden ilaçlarla birlikte artabilir. 12 ✓ Morfine benzer şekilde, hidromorfon da konjugasyon ile metabolize edilir ve MSS'yi eksite etme özelliği olan hidromorfon-3-glukuronid (H3G) adlı metaboliti oluşur. ✓ Esterler (örn heroin, remifentanil) belli başlı doku esterazları tarafından hızla hidroliz edilirler. ✓ Heroin (diasetil morfin) önce monoasetilmorfine daha sonra morfine hidroliz edilir, sonrasında da glukuronik asit ile konjuge edilerek atılır. ✓ Fenilpiperidin grubu opioidlerin (meperidin, fentanil, alfentanil, sufentanil) primer degradasyon yolu olan hepatik oksidatif metabolizma, atılım için ana bileşiğin çok az bir miktarının değişmemiş olarak kalmasına yol açar. ✓ Meperidinin demetillenmiş metaboliti olan normeperidin birikebilir. Bu metabolit yüksek dozlarda nöbetlere neden olabilir. Fentanilin herhangi bir aktif metaboliti ise bildirilmemiştir. 13 ✓ Fentanil, karaciğerde P450 izozimi CYP3A4 tarafından N- dealkilasyon ile metabolize edilir. CYP3A4 ince barsak mukozasında da bulunur ve oral alındığında fentanilin ilk-geçiş metabolizmasına katkı sağlar. ✓ Kodein, oksikodon ve hidrokodon, karaciğerde P450 izozimi CYP2D6 tarafından metabolize edilirler, bunun sonucunda daha güçlü etkiye sahip metabolitleri oluşur. ✓ D. Atılım ✓ Opioid analjeziklerin polar metabolitleri, glukuronid konjugatları dahil, başlıca idrarla atılır. ✓ İdrarda az miktarda değişmemiş ilaç da bulunabilir. Glukuronid konjugatları ayrıca safrada da bulunabilir. 14 ✓ Farmakodinami ✓ A. Etki Mekanizması ✓ Opioid agonistleri, ağrı ileti ve modülasyonunda rol oynayan beyin ve omurilik bölgelerinde yerleşim gösteren kendilerine özgü G protein- kenetli reseptörlere bağlanır ve analjezi oluştururlar. ✓ 1. Reseptör tipleri - Çeşitli sinir sistemi bölgeleri ve diğer dokularda üç ana opioid reseptör tipi (µ, δ ve ĸ) belirlenmiştir. Hepsi G protein-kenetli reseptör ailesinin üyeleridir. ✓ Farmakolojik kriterlere göre, çok sayıda reseptör alt-tipleri olduğu gösterilmiştir: µ1, µ2; δ1, δ2; ĸ1, ĸ2 ve ĸ3. ✓ Bir opioid birden fazla reseptör tipi veya alt-tipi üzerine farklı güçlerde agonist, parsiyel agonist veya antagonist olarak etki edebileceğine göre, bu ajanların farklı farmakolojik etkiler ortaya çıkartabilmesi şaşırtıcı olmamalıdır. 15 ✓ 2. Hücresel etkiler - Moleküler düzeyde, opioid reseptörleri G proteinleriyle kenetli bir protein ailesi oluştururlar ve bu etkileşme sonucunda iyon kanallarını etkiler, hücre-içi Ca2+ dağılımını modüle eder ve protein fosforilasyonunu değiştirirler. ✓ Opioidlerin nöronlar üzerine direkt G protein-kenetlenmesi ile ilişkili iki iyi belirlenmiş etkisi vardır: ✓ (1) presinaptik sinir uçlarında voltaj-bağımlı Ca2+ kanallarını kapatır ve böylelikle transmiter salıverilmesini azaltırlar, ✓ (2) K+ kanallarını açarak postsinaptik nöronları hiperpolarize eder. ✓ 3. Fizyolojik etki ile reseptör tipi ilişkisi - Günümüzde kullanılan opioid analjeziklerin önemli bir kısmı primer olarak µ reseptörleri üzerine etki etmektedir (Tablo 31-2). ✓ Morfinin analjezik, öforizan, solunum depresan ve fiziksel bağımlılık yapıcı etkileri, µ reseptörleri üzerine etkisinin sonuçlarıdır. 16 ✓ Opioidlerin analjezik etkileri oldukça karmaşıktır ve aynı zamanda δ ve ĸ reseptörleri ile etkileşimin de analjezide katkısı bulunur. ✓ Solunum depresyonu ve bağımlılık eğilimi insidensi düşük opioid analjezik geliştirme çabaları sonucunda, ĸ reseptörlerine afinitesi yüksek bileşikler geliştirilmiştir. ✓ Bunlar arasında, butorfanol ve nalbufin, analjezik olarak kısmi başarı sağlamış, ancak sınırlı etki gücüne sahip olabilen opioidlerdir. ✓ İlginç olarak, butorfanolün kadınlarda erkeklere oranla daha güçlü analjezik etki gösterdiği belirlenmiştir. ✓ Benzer olarak, µ- ve δ-reseptör aracılı analjezik etkide cinsiyete- dayalı farklılıklar sıklıkla bildirilmiştir. 17 ✓ 4. Reseptör dağılımı ve analjezinin nöronal mekanizmaları - Her üç ana reseptör tipi de omurilik arka boynuzda yüksek konsantrasyonlarda bulunmaktadır. Reseptörlerin varlığı, hem omurilik ağrı ileti nöronlarında hem de ağrı mesajını onlara ileten primer aferentlerde gösterilmiştir (Şekil 31-2, A ve B bölgeleri). ✓ Opioid agonistleri, direkt olarak arka boynuz ağrı ileti nöronlarını inhibe etmelerinin yanı sıra, aynı zamanda primer aferentlerden eksitatör transmiter salıverilmesini de inhibe ederler. 18 ✓ Opioid ilaçlar omuriliği direkt olarak etkileyerek çok güçlü bir analjezik etki ortaya çıkartırlar. ✓ Opioid agonistlerinin omuriliğe direkt olarak uygulanmasıyla bu spinal etkiden klinikte önemli fayda sağlanmıştır. ✓ Bu yolla uygulama ile opioidlerin supraspinal etkilerinin ortaya çıktığı sistemik uygulamadan farklı olarak, solunum depresyonu, bulantı, kusma ve sedasyon gibi istenmeyen etkilerin azalmasının yanı sıra bölgesel bir analjezik etkinlik sağlanır. ✓ Opioidler birçok koşullar altında sistemik olarak uygulanırlar, bu nedenle de aynı anda birçok farklı bölge üzerine etki gösterirler. ✓ Bu bölgelerde de opioidler nöronları direkt olarak inhibe ederler. 19 ✓ Eksojen opioidlerin ağrıyı hafifletici etkileri kısmen endojen opioid peptidlerin salıverilmesine bağlıdır. ✓ Eksojen bir opioid agonist (örn morfin) primer olarak veya direkt bir şekilde µ reseptörlerini etkileyebilir, fakat bu etki ek olarak δ ve ĸ reseptörlerini etkileyen endojen opioidlerin salıverilmesine neden olabilir. ✓ İnflamasyonun eşlik ettiği ağrı, bu periferik opioid etkisine özellikle duyarlı gibi gözükmektedir. ✓ Zedelenmiş veya inflamasyonlu dokudaki immun hücrelerin oluşturduğu -endorfinin endojen salıverilmesi, periferik µ reseptörlerinin fizyolojik olarak aktivasyonunun nedenlerindendir. 20 ✓ Opioidlerin periferik olarak verilmesi, örneğin artroskopik diz cerrahisi sonrası hastaların dizine enjekte edilmesi, uygulama sonrası 24 saate kadar sürebilen klinik etkinlik sağlayabilmektedir. ✓ 5. Tolerans ve bağımlılık - Morfin ve benzerlerinin terapötik dozlarının sıklıkla tekrarlanmasıyla, etkinliğinde kademeli bir azalma görülür; bu etkinlik kaybına tolerans adı verilmektedir. ✓ Tolerans ile birlikte gelişen bir diğer etki fiziksel bağımlılıktır. ✓ Fiziksel bağımlılık, ilaç kesildiğinde veya bir antagonist verildiğinde görülen karakteristik bir yoksunluk veya kesilme sendromu ile kendini gösterir. 21 ✓ Günümüzdeki anlayışa göre, tolerans gelişmesi sadece siklik adenozin monofosfat (cAMP) sisteminin basit bir up-regülasyonuna bağlı olarak ortaya çıkmaz. ✓ Opioid tolerans ve bağımlılığının gelişmesine ilişkin ikinci bir hipotez, reseptör geri dönüşümü temeline dayanır. ✓ 6. Opioid kaynaklı hiperaljezi ✓ Tolerans gelişmesine ek olarak, uzun süreli opioid analjezik uygulamasının ağrı algılanmasını artırarak hiperaljezi durumuna neden olabildiği gözlenmiştir. ✓ Bu fenomen, morfin, fentanil ve remifentanil gibi birçok opioid analjezikte görülebilir. 22 ✓ B. Morfin ve Benzerlerinin Organ Sistemlerine Etkileri ✓ 1. Santral sinir sistemine etkileri - Mü reseptörlerine afinitesi olan opioid analjeziklerin başlıca etkileri MSS üzerinedir; bunlardan en önemli olanları analjezi, öfori, sedasyon ve solunum depresyonudur. ✓ a. Analjezi - Ağrının hem duyusal (sensoryal) hem de emosyonel (duygusal, afektif) komponentleri bulunur. ✓ Opioid analjeziklerin, ağrının her iki komponentini, özellikle de emosyonel olanı inhibe etmeleri nedeniyle özgün bir etkiye sahip oldukları söylenebilir. ✓ Buna karşılık, ibuprofen gibi steroid olmayan antiinflamatuar analjezik ilaçların ağrının duygusal yönleri üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur. 23 ✓ b. Öfori - İntravenöz morfin alan hastalar veya ilaç bağımlıları, tipik olarak, anksiyete ve sıkıntı duygularının azalmasının yanı sıra hoş bir duygu hissederler. ✓ c. Sedasyon – Uyuşukluk ve mental bulanıklık opioidlerin en sık görülen etkileri arasındadır. Amnezi çok az görülür, veya hiç görülmez. ✓ Uyku yaşlılarda gençlere ve sağlıklı bireylere oranla daha sık görülür. ✓ Genellikle hasta uykudan kolaylıkla uyandırılabilir. Bununla birlikte, morfinin sedatif-hipnotikler gibi diğer santral depresan ilaçlarla kombine edilmesi derin uykuya yol açabilir. ✓ İnsanlardakinden farklı olarak, birçok türlerde (kediler, atlar, inekler, domuzlar) opioid verildiğinde sedasyondan çok eksitasyon görülür. 24 ✓ d. Solunum depresyonu - Opioid analjeziklerin hepsi beyin sapındaki solunum mekanizmalarını inhibe ederek belirgin solunum depresyonu oluştururlar. ✓ Solunum depresyonu doz-bağımlıdır. ✓ Solunum depresyonu birden belirginleşir. PCO2'nin yükselmesi ile ölçülen, solunum fonksiyonunun hafif ile orta derece arasındaki azalması, önceden solunum bozukluğu olmayan hastalarda iyi tolere edilebilir. ✓ Ancak, kafa içi basıncı artmış, astım, KOAH veya kor pulmonalesi (sağ ventrikül genişlemesi) olanlar solunum fonksiyonundaki bu azalmayı tolere edemeyebilirler. ✓ Opioidlerin neden olduğu solunum depresyonu, şiddetli ağrının tedavisinde yaşanan en önemli sorunlardan biridir. 25 ✓ e. Öksürük kesici etki - Öksürük refleksinin baskılanması opioidlerin iyi bilinen etkilerindendir. Kodein özellikle patolojik öksürüğü olan kimselerde ve endotrakeal tüp ile ventilasyonu sürdürmesi gerekli hastalarda kullanılır. ✓ Ancak, opioidlerin öksürük kesici etkisi sekresyonların birikmesine ve böylelikle havayolları obstrüksiyonu ve atelektazilere yol açabilir. ✓ f. Miyozis - Bütün opioid agonistleri pupillaları daraltır. Miyozis, toleransın çok az geliştiği veya hiç gelişmediği farmakolojik bir etkidir (Tablo 31-3); bu nedenle de yüksek doz opioid alınmasının tanısında önemlidir. İleri derecede tolerans gelişmiş bağımlılarda dahi miyozis görülür. 26 ✓ g. Trunkal rijidite (Gövde sertliği) - Birçok opioid ilacın gövdenin büyük kaslarının tonusunu artırdığı gösterilmiştir. ✓ Trunkal rijidite göğüs hacmini azaltarak ventilasyonu bozar. Bu etki lipidlerde çözünürlüğü yüksek olan opioidlerin (örn fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil) yüksek dozlarının damar içine hızla verilmesiyle çok daha belirgin olur. ✓ Opioid antagonisti bir ilaç trunkal rijiditeyi ortadan kaldırabilir, ancak aynı zamanda opioidlerin analjezik etkilerini de antagonize edecektir. ✓ Analjezi sürerken trunkal rijiditenin ortadan kaldırılması nöromusküler ilaçların birlikte verilmesiyle sağlanır. ✓ h. Bulantı ve kusma - Opioid analjezikler beyin sapındaki "kemoreseptör tetikleyici bölge"yi (chemoreceptor trigger zone) aktive ederek bulantı ve kusma yaparlar. 27 ✓ i. Vücut sıcaklığı - Morfin gibi µ-opioid reseptör agonistlerinin anterior hipotalamusa uygulanmasının hipertermi oluşturduğunu, buna karşılık ĸ agonistlerinin verilmesinin hipotermiye neden olduğunu gösterilmiştir. ✓ j. Uyku - Opioidlerin sirkadiyen ritimle etkileşime girme mekanizması belirsiz olmasına rağmen, 3. (REM uyku süresi) ve 4. (evre 4 NREM) aşama uyku yüzdesini azaltabilirler; ✓ Bu da yorgunluk ve uykuda solunum bozukluğu ve merkezi uyku apnesi dahil olmak üzere diğer uyku bozukluklarına neden olabilir. ✓ 2. Periferik Etkiler ✓ a. Kardiyovasküler sistem - Opioidlerin çoğunun, bradikardi dışında, kalp üzerine direkt bir etkileri yoktur. 28 ✓ Antimuskarinik etkisine bağlı olarak taşikardi gelişebilmesi nedeniyle, meperidin bu genellemenin dışında kalır. ✓ Opioid alanlarda sadece bir hipotansiyon oluşabilir. ✓ Bu hipotansif etki olasılıkla, vazomotor merkezin inhibisyonu ve histamin salıverilmesi gibi bazı mekanizmalara bağlı olarak ortaya çıkan periferik arteryel ve venöz dilatasyona bağlıdır. ✓ b. Gastrointestinal kanal - Opioidlerin eskiden beri, bilinen ve uzun süreli kullanımlarıyla azalmayan bir etkisi konstipasyondur. ✓ Bu durum, opioidlerin neden olduğu konstipasyona tolerans gelişmediği anlamına gelir (Tablo 31-3). 29 ✓ Opioid reseptörleri gastrointestinal kanalda yüksek yoğunlukta bulunurlar, böylelikle opioidlerin konstipasyon yapıcı etkilerine MSS kadar enterik sinir sistemi de katkıda bulunur. ✓ Midede, özellikle korpus kısmında, motilite (ritmik kasılma ve gevşeme) azalır fakat tonus (sürekli kasılma) artar; hidroklorik asit sekresyonu ise azalır. ✓ İnce barsaklarda periyodik spazmların eşliğinde dinlenme tonusu artar, fakat itici olmayan kasılmaların amplitüdleri belirgin derecede azalır. ✓ Kalın barsakta ise itici peristaltik hareketler azalır ve tonus artar; bu durum fekal kitlenin geçiş süresini uzatır ve suyun absorbsiyonunu artırır, böylelikle konstipasyona neden olur. 30 ✓ c. Safra yolları - Opioidler safra yollarının düz kaslarında spazm yaparak safra koliğine neden olabilirler. ✓ Oddi sfinkterini kasarlar, böylelikle safra ve pankreas salgılarının reflüsüne ve plazma amilaz ve lipaz düzeylerinde artışa yol açabilirler. ✓ d. Böbrekler - Opioidler böbrek fonksiyonlarını deprese ederler. ✓ µ agonistlerinin insanlarda antidiüretik etki gösterdiği belirlenmiştir; hem santral hem de periferik mekanizmalar bu etkiye katkıda bulunabilir. ✓ Opioidler aynı zamanda böbrek tübüler sodyum reabsorbsiyonunu da artırır. 31 ✓ e. Uterus - Opioid analjezikler doğum eylemini uzatırlar. ✓ Bu etkinin mekanizması belirsiz olmasına rağmen, hem μ- hem de κ- opioid reseptörleri insan rahim kasında eksprese edilir. ✓ Fentanil ve meperidin (petidin) uterusun kontraktilitesini inhibe eder, ancak yalnızca supraklinik konsantrasyonlarda; morfinin bildirilen hiçbir etkisi olmamıştır. ✓ f. Endokrin - Opioid analjezikler ADH, prolaktin ve somatostatin salıverilmesini uyarır, fakat lüteinleştirici hormon salıverilmesini inhibe eder. ✓ Kronik opioid tedavisi alan hastalarda düşük testosteron olabilir ve bu da libido, enerji ve ruh halinde azalmaya neden olabilir. Kadınlar dismenore veya amenore yaşayabilir. 32 ✓ g. Pruritus - Morfin ve kodein gibi opiatlar, bazen terleme, ürtiker ve kaşıntıyla birlikte ciltte kızarma ve ısı artışına neden olur. ✓ Bu etkilerden opioidlerin santral etkileri ve periferik histamin salıverilmesi sorumlu olabilir. ✓ h. İmmun - Opioidler lenfosit proliferasyonu, antikor oluşumu ve kemotaksis üzerine etkileriyle immun sistemi modüle ederler. ✓ Ayrıca, lökositler doku zedelenmesi olan bölgeye gider ve opioid peptidlerin salıverilmesine ve inflamatuvar ağrının azaltılmasına destek olurlar. ✓ Ancak, doğal öldürücü hücre sitolitik aktivitesi ve mitojenlere karşı lenfosit proliferatif tepkileri genellikle opioidler tarafından inhibe edilir ve bu da tümör ilerlemesinde rol oynayabilir. 33 ✓ C. Karma Agonist-Antagonist Opioidlerin Etkileri ✓ Buprenorfin, µ reseptörlerine bağlanma afinitesi yüksek ancak intrinsik aktivitesi düşük olan bir opioid agonistidir. ✓ Mü reseptörlerinden disosiyasyon hızının düşük olması, opioid yoksunluğunun tedavisinde metadona bir alternatif olarak bu ilacın önemini artırmaktadır. ✓ Buprenorfin, δ ve ĸ reseptörlerinin ise antagonistidir; bu nedenle "karma agonist-antagonist" olarak isimlendirilir. Analjezik olarak kullanılmasına karşın, morfin gibi güçlü µ agonistlerinin etkilerini antagonize eder. ✓ Karma agonist antagonist özelliklere sahip opioid analjeziklerin diğer örnekleri pentazosin ve nalbufin'dir. ✓ Bu grup ilaçların kullanılmasıyla halusinasyonlar, kabuslar ve anksiyetenin görüldüğü psikotomimetik etkilerin ortaya çıktığı bildirilmiştir. 34  Opioid Analjeziklerin Klinik Farmakolojisi Opioid Analjeziklerin Klinikte Kullanılışı ✓ A. Analjezi ✓ Şiddetli sürekli ağrıya karşı yüksek intrinsik aktiviteye sahip opioidler etkilidir, buna karşın aralıklı keskin ağrılar etkin bir şekilde kontrol edilemezler. ✓ Kanser ve terminal dönemdeki diğer hastalıklara eşlik eden ağrı tedavi edilir. Güçlü opioid analjeziklerin sürekli kullanılmasını gerektirebilen bu tür durumlara bir dereceye kadar tolerans ve bağımlılık eşlik edebilir. ✓ Yapılan araştırmalar sabit aralıklarla yapılan opioid tedavisinin gereksinime göre dozlama yapılması ile karşılaştırıldığında ağrıyı çok daha etkin bir şekilde azalttığını göstermektedir. 35 ✓ Günümüzde opioid ilacın daha yavaş salıverilmesine olanak veren yeni farmasötik şekiller kullanılmaya başlanmıştır. ✓ Bunların ileri sürülen avantajları daha uzun süreli ve daha stabil bir analjezik etkinlik sağlamalarıdır. ✓ Eğer gastrointestinal sorunlar oral morfin preparatlarının sürekli- salım formlarının kullanımına engel olursa, fentanil transdermal sistemi (fentanil yama) daha uzun süreli olarak kullanılabilir. ✓ Hatta, ani ağrının kısa süreli epizotlarına karşı bukkal transmukozal fentanil kullanılabilir. ✓ Güçlü opioidlerin nazal insuflasyonunun etkili olduğu gösterilmiş ve bazı ülkelerde nazal preparatlar kullanıma girmişlerdir. 36 ✓ Opioid analjezikler obstetrikte sıklıkla kullanılırlar. Plasenta bariyerini aşıp fetusa erişebildiklerinden, neonatal depresyonu en aza indirmek için dikkatli davranılmalıdır. ✓ Bu durumda, opioid antagonisti naloksonun hızlıca enjeksiyonu depresyonu ortadan kaldırır. ✓ Meperidin, morfine oranla yenidoğanlarda depresyona, özellikle de solunum depresyonuna daha az neden olurlar; bu durum obstetrikte kullanılmalarının bir nedeni olarak gösterilebilir. ✓ B. Akut Pulmoner Ödem ✓ Sol kalp yetmezliğine eşlik eden pulmoner ödeme bağlı olarak gelişen dispne intravenöz morfin ile giderilir. Ancak, eğer solunum depresyonu bir sorun yaratıyorsa, pulmoner ödem tedavisi için furosemid tercih edilebilir. 37 ✓ C. Öksürük ✓ Öksürüğün kesilmesi analjezi için gerekli olandan daha düşük dozlarla sağlanabilir. ✓ D. Diyare ✓ Nedeni ne olursa olsun, diyare opioid analjezikler tarafından kontrol altına alınabilir, fakat enfeksiyonun eşlik ettiği diyarelerde opioidler uygun kemoterapinin yerini almamalıdır. ✓ Günümüzde difenoksilat ve loperamid gibi selektif gastrointestinal etkileri olan MSS üzerine etkileri ise olmayan veya çok az olan sentetik opioidler tercih edilmektedir. ✓ E. Titreme ✓ Bütün opioid agonistlerinin titremeyi azaltmaya yönelik etkileri olsa da, en belirgin etkisi olanın meperidin olduğu bildirilmiştir. 38 ✓ F. Anestezide Kullanımları ✓ Opioidler sedatif, anksiyolitik ve analjezik özellikleri nedeniyle sıklıkla anestezi ve cerrahi öncesi premedikasyonda kullanılırlar. ✓ Ayrıca ameliyat sonrası analjezi için indüksiyon, bakım ve hazırlığın bir parçası olarak intraoperatif olarak da kullanılırlar. ✓ Ana amacın kardiyovasküler depresyonun azaltılması olduğu kardiyovasküler cerrahi ve benzeri yüksek-riskli diğer cerrahilerde özellikle tercih edilirler. Bu gibi durumlarda, mekanik solunum desteği mutlaka sağlanmış olmalıdır. ✓ Opioidler, epidural ve subaraknoid bölgelere uygulanmak suretiyle bölgesel analjezikler olarak da kullanılırlar. ✓ Opioidlerin epidural ve subaraknoid uygulanmalarından sonra kaşıntı ile bulantı ve kusma da sıklıkla görülür ve nalokson ile düzeltilebilir. 39 ✓ G. Alternatif Uygulama Yolları ✓ Hasta kontrollü analjezi (PCA, patient controlled analgesia), ani ağrının tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. ✓ PCA ile hasta, istenen opioid analjeziğin talep dozu olarak adlandırılan önceden programlanmış bir dozunu iletmek için bir düğmeye basarak parenteral (genellikle intravenöz) infüzyon cihazını kontrol eder. ✓ Oral ve parenteral uygulamanın uygun olmadığı durumlarda, morfin ve hidromorfonun rektal supozituvar şekilleri kullanılmıştır. ✓ Transdermal yama uygulaması, daha stabil ilaç düzeyleri ve daha iyi ağrı kontrolü sağlamaktadır. ✓ Transdermal uygulamada en başarılı şekilde kullanılan opioid ilaç olan fentanil, sürekli ve dirençli ağrıların tedavisi için endikasyon almıştır. 40 ✓ İntranazal yol, tekrarlanan parenteral ilaç enjeksiyonlarından ve oral uygulanan ilaçların ilk-geçiş etkisinden kaçınılmasını sağlar. ✓ Günümüzde ABD’de nazal formülasyonu olan tek ilaç butorfanol'dür, ✓ Bukkal transmukozal uygulama, fentanil sitrat bu yolla pastil veya çubuğa monte edilmiş "lolipop" şeklinde verilebilir. Toksisite & İstenmeyen Etkiler ✓ Opioid analjeziklerin, başlıca direkt toksik etkileri solunum depresyonu, bulantı, kusma ve konstipasyondur. ✓ A. Tolerans ve Bağımlılık ✓ Opioid bağımlısı bir kimseye bir opioid antagonisti uygulanması kısa süreli fakat şiddetli yoksunluk belirtileri ortaya çıkartır. ✓ Karma agonist-antagonistlerin fiziksel ve psikolojik bağımlılık yapma olasılıkları güçlü agonist ilaçlarınkine göre daha az gibi görünmekte. 41 ✓ 1. Opioid tolerans - Toleransın gelişmesi opioid ilacın ilk dozuyla birlikte başlamasına karşın, klinik belirtiler olağan terapötik dozda en az 2-3 hafta ilaç uygulanmasından sonra ortaya çıkar. ✓ Bununla birlikte, remifentanil gibi çok güçlü opioid analjeziklerin perioperatif ve yoğun bakımdaki kullanımından sonra saatler içinde tolerans belirtilerinin görüldüğü bildirilmiştir. ✓ Tolerans en hızlı kısa aralıklarla yüksek dozda ilaç uygulandığında gelişmekte, düşük dozda ilacın uzun aralıklarla uygulanmasıyla da minimuma indirilmektedir. ✓ Opioid agonistlerinin analjezik, sedatif ve solunumu baskılayıcı etkilerine karşı yüksek derecede tolerans gelişebilir. 42 ✓ Tolerans gelişmemiş bir kimsede 60 mg dozunda morfin solunumun durmasına yol açabilir, ✓ Buna karşın opioid etkilerine yüksek derecede tolerans gelişmiş bağımlılarda 2 veya 3 saatlik bir periyodu aşkın süreyle yaklaşık 2000 mg dozunda morfin bile belirgin solunum depresyonu oluşturmayabilir. ✓ Tolerans aynı zamanda antidiüretik, emetik ve hipotansif etkilere karşı da gelişir, fakat miyotik, konvülsan ve konstipasyon yapıcı etkilere karşı gelişmez. ✓ Opioidlerin sedasyon yapıcı ve solunum üzerine olan etkilerine karşı gelişen tolerans ilaç kesildikten sonraki birkaç gün içinde ortadan kalkar. ✓ Karma agonist-antagonist opioidlere karşı da tolerans gelişebilir, fakat agonistlere oranla daha az derecededir. 43 ✓ Karma agonist-antagonist ilaçların tekrarlanan uygulamalarından sonra azalan etkileri arasında halüsinasyonlar, sedasyon, hipotermi ve solunum depresyonunu sayabiliriz. ✓ Ancak, bu grup ilaçlarla agonist etkili opioidlerin arasında genellikle çapraz-tolerans ilişkisi bulunmaz. ✓ Çapraz-tolerans, başka bir deyişle morfine tolerans gelişmiş kimselerde diğer opioid agonistlerinin analjezik etkilerinin de azalmış olması, opioidlerin en önemli özelliklerinden biridir. ✓ Bu durum özellikle, başlıca etkisi µ reseptörleri üzerine agonist aktivite olan ilaçlar için geçerlidir. ✓ Morfin ve benzerlerinin sadece analjezik etkilerinin arasında değil, aynı zamanda öforizan, sedatif ve solunum üzerine olan etkileri arasında da çapraz-tolerans gelişir. 44 ✓ µ-reseptör agonistleri arasında gelişen çapraz-tolerans parsiyel veya yetersiz olabilir. ✓ Bu durum "opioid rotasyonu" adı verilen kavramın gelişmesine ve seneler boyunca kanser ağrısının tedavisinde kullanılmasına yol açmıştır. ✓ Bir diğer yaklaşım ise tedaviye non-opioid ilaçlar ekleyerek opioid reseptör fonksiyonunun güçlendirilmesidir. ✓ NMDA reseptör antagonistleri (örn, ketamin) hayvanlarda ve insanlarda opioid kaynaklı hiperaljezi ve toleransı önlemede veya tersine çevirmede umut vadetmektedir. ✓ Ketamin kullanımı gittikçe artmaktadır, çünkü kontrollü çalışmalar opioidlere tolerans gelişmiş hastalarda postoperatif ağrıyı ve opioid gereksinimini azalttığını göstermektedir. 45 ✓ 2. Bağımlılık - Mü tipi opioid ilaçların tekrarlanan uygulanışları ile gelişen toleransa hemen her zaman fiziksel bağımlılık eşlik eder. ✓ Kesilme sendromunun belirti ve semptomları rinore, lakrimasyon, esneme, üşüme, kaz derisi görünümü (piloereksiyon), hiperventilasyon, hipertermi, midriyazis, kas ağrıları, kusma, diyare, anksiyete ve düşmanca davranışlardır. ✓ Bu sırada opioid verilmesi yoksunluk belirti ve semptomlarını hızla ortadan kaldırır. ✓ Morfin veya heroinin yoksunluk sendromu belirtileri genellikle son dozdan sonraki 6-10 saat içinde başlar. Doruk etkilere 36-48 saat sonra erişilir; daha sonra belirti ve semptomlar azalmaya başlar. ✓ Beşinci günde etkilerin çoğu tamamen ortadan kalkar, ancak bazıları aylarca sürebilir. 46 ✓ Meperidine bağlı yoksunluk sendromunda belirtiler büyük oranda 24 saat içinde azalır, buna karşılık metadon bağımlılığında yoksunluk sendromunun doruk noktaya erişmesi günler alabilir ve yaklaşık 2 hafta kadar devam edebilir. ✓ Metadon bağımlılığında belirtilerin yavaşça azalması ile birlikte yoksunluk belirtileri de daha az şiddette görülür, bu durum heroin bağımlılarının detoksifikasyonunda bu ilacın kullanılmasının temelini oluşturur. ✓ Metadonun yanı sıra, buprenorfin ve klonidin (2 noradrenerjik reseptör agonisti) de FDA tarafından opioid analjezik detoksifikasyonu için onaylanmışlardır. ✓ Antagoniste-bağlı yoksunluk adı verilebilen kısa süreli patlama şeklindeki kesilme sendromu, opioidlere fiziksel bağımlılığı olan bir kimseye nalokson veya başka bir antagonist uygulanması ile meydana getirilebilir. 47 ✓ Antagonistin enjeksiyonundan sonraki 3 dakika içinde ani kesilmedekine benzer belirti ve semptomlar görülmeye başlar, ✓ 10-20 dakika içinde doruk etkiye ulaşılır ve büyük oranda 1 saat içinde belirtiler ortadan kaybolur. ✓ Karma agonist-antagonist bağımlılığında, pentazosin, siklazosin veya nalorfinin tekrarlanan uygulanışını takiben ani kesilmeleri ile yoksunluk belirti ve semptomları meydana gelebilir. ✓ 3.Psişik Bağımlılık (Addiction) - Opioid analjeziklerin özellikle intravenöz uygulamalarının neden olduğu öfori, uyaranlara aldırmazlık ve sedasyon, bu ilaçların kompulsif (takıntılı bir şekilde) kullanılma eğilimlerini artırır. 48 ✓ Bu faktörler opioidlerin kötü kullanımına yol açan başlıca nedenleri oluştururlar ve fiziksel bağımlılığın gelişmesi ile bu durum daha da şiddetlenir. ✓ Bu ilaçların tedavideki kullanımları sırasında bağımlılık oluşması riski mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır. ✓ Bu risk bilinmekle birlikte, hiçbir koşul altında opioidlerin kötüye kullanılma potansiyelleri veya narkotik ilaçların yazılmasını zorlaştıran yasal mekanizmalar gibi nedenlerle hastanın ağrısının yeterli derecede kontrol altına alınması engellenmemelidir. ✓ B. Opioid Doz-Aşımının Tanı ve Tedavisi ✓ Naloksonun intravenöz enjeksiyonu, opioid aşırı dozundan kaynaklanan komayı önemli ölçüde tersine çevirir, ancak diğer MSS depresanlarından kaynaklanan komayı tersine çevirmez. 49 ✓ C. Kontrendikasyonlar ve Tedavideki Önlemler ✓ 1. Tam agonistlerin zayıf karma agonistlerle kullanılması - Pentazosin gibi zayıf bir karma agonist, tam agonist (örn morfin) almakta olan bir hastaya verildiğinde analjezik etkinliğin azalması ve hatta bir nevi yoksunluk tablosunun ortaya çıkması riski vardır; bu tür bir kombinasyondan sakınmak gerekir. ✓ 2. Kafa travması geçiren hastalarda kullanım - Solunum depresyonunun neden olduğu karbondioksit retansiyonu serebral vazodilatasyona neden olur. ✓ Kafa-içi basıncı artmış hastalarda, bu durum beyin fonksiyonlarında ölümcül değişikliklere yol açabilir. ✓ 3. Gebelikte kullanım - Kronik olarak opioid kullanan gebe kadınlarda, fetusta in utero fiziksel bağımlılık gelişebilir ve erken postpartum dönemde kesilme semptomları ile kendini belli edebilir. 50 ✓ Günlük 6 mg gibi düşük bir dozda heroinin anne tarafından alınması, yenidoğanda hafif bir yoksunluk sendromu meydana getirebilir, bu dozun iki katı ise irritabilite, şiddetli ağlama, diyare ve hatta nöbetler gibi şiddetli belirti ve semptomlara neden olabilir. ✓ Kesilme semptomlarının görece hafif olduğu kanısına varıldığında, diazepam ve benzeri ilaçlarla bu belirtilerin kontrol edilmesi hedeflenmelidir. ✓ Metadon (0,1-0,5 mg/kg) da oral yolla kullanılmaktadır. ✓ 4. Pulmoner fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanım - Opioid analjeziklerin depresan özellikleri akut solunum yetmezliğine yol açabilir. 51 ✓ 5. Karaciğer veya böbrek bozukluğu olan hastalarda kullanım - Morfin ve benzerleri başlıca karaciğerde metabolize edildikleri için prehepatik koma dönemindeki hastalarda kullanılmaları tartışılabilir. ✓ Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yarı-ömrü uzamıştır, morfin ve aktif glukuronid metabolitleri birikebilir; bu tür hastalarda doz genellikle azaltılır. ✓ 6. Endokrin hastalığı olanlarda kullanım - Adrenal yetmezliği (Addison hastalığı) ve hipotiroidisi (miksödem) olan hastalarda opioidlere yanıt uzamış ve şiddetlenmiş olabilir. ✓ İlaç Etkileşmeleri ✓ Opioid analjezikler uygulandığında ilaç etkileşimlerinin görülme olasılığı her zaman vardır. 52  Spesifik İlaçlar Güçlü Agonistler Fenantrenler ✓ Morfin, hidromorfon ve oksimorfon şiddetli ağrı tedavisinde kullanılan güçlü agonistlerdir. ✓ Heroin (diamorfin, diasetilmorfin) güçlü ve hızlı etkilidir, fakat ABD ve Kanada'da kullanımı yasaklanmıştır. Fenilheptilaminler ✓ Güçlü ve klinikte çok faydalı bir analjezik olan metadon'un etkileri detaylı bir şekilde incelenmiştir. ✓ Oral, intravenöz, subkutan, spinal ve rektal yollardan uygulanabilir. Gastrointestinal kanaldan emilimi iyidir, biyoyararlanımı morfinden çok daha fazladır. 53 ✓ Metadon sadece güçlü bir µ-reseptör agonisti değildir, aynı zamanda NMDA reseptörlerini ve monoaminerjik geri-alım taşıyıcılarını da bloke eder. ✓ Bu non-opioid reseptör özellikleri tedavisi zor ağrıları (nöropatik ağrı, kanser ağrısı), özellikle morfin uygulaması başarısız kaldığında, gidermesini açıklayabilir. ✓ Bu bağlamda, morfin veya hidromorfonun artan dozlarda kullanılmasıyla analjezik tolerans veya tolere edilemeyen yan etkiler geliştiğinde, metadon ile yapılan "opioid rotasyonu" morfinin günlük eşdeğer dozunun %10-20'si kullanılarak çok daha etkin analjezi sağlamıştır. ✓ Metadon opioid bağımlılığının tedavisinde sıklıkla kullanılır. Morfine oranla metadona tolerans ve fiziksel bağımlılık gelişimi yavaş olur. 54 ✓ Metadonun ani kesilmesinden sonra ortaya çıkan yoksunluk belirti ve semptomları morfine göre daha hafif şiddette olur, fakat daha uzun sürer. ✓ Bu özellikleri metadonu hem detoksifikasyon hem de heroin bağımlılarının idame tedavisi için faydalı bir ilaç durumuna getirmiştir. ✓ Residivist (tedaviden sonra ilaca yeniden başlayan) olduğu bilinen heroin bağımlılarına aynı zamanda bir de metadon uygulanması tartışmalıdır, çünkü doz aşımına bağlı olarak solunum durması sonucu ölüm riskinde artışa yol açtığı bildirilmektedir. Fenilpiperidinler ✓ Fentanil sentetik opioidler, arasında en sıklıkla kullanılan ilaçlardan biridir. Günümüzde sufentanil, alfentanil ve remifentanil de bulunmaktadır. 55 ✓ Sufentanil fentanilden beş ila yedi kez daha güçlüdür. ✓ Alfentanilin etki gücü fentanile göre oldukça azdır, fakat daha hızlı etkilidir ve belirgin derecede daha kısa etki sürelidir. ✓ Remifentanil kan ve non-spesifik doku esterazları tarafından hızla metabolize edilir, bu nedenle farmakokinetik ve farmakodinamik yarı-ömürleri son derece kısadır. Morfinanlar ✓ Levorfanol, etkileri morfine çok benzeyen sentetik bir opioid analjeziktir. 56  Zayıf-Orta Derecede Etkili Agonistler Fenantrenler ✓ Kodein, hidrokodein ve hidrokodonun hepsi morfine göre daha düşük etkinliğe sahiptirler. Morfine yakın derecede bir analjezi elde etmek için kullanıldıklarında ortaya çıkan advers etkiler tolere edilebilecek maksimum dozu sınırlar. ✓ Oksikodon daha güçlüdür; orta ila şiddetli ağrıların tedavisi için hızlı- ve kontrollü-salım şekillerinde tek başına yüksek dozlarıyla reçete edilebilmektedir. ✓ Hidrokodon veya oksikodonun asetaminofen ile kombinasyonları, hafif ila orta şiddette ağrıların tedavisinde oral uygulanan analjezikler arasında tercih edilen formülasyonlardır. 57  Fenilheptilaminler ✓ Propoksifen kimyasal olarak metadona benzer, fakat analjezik aktivitesi çok düşüktür. ✓ Etkisinin az olması, aspirin ile kombine edilmesi halinde bile şiddetli ağrılara karşı kullanılmasını uygun kılmamaktadır. Fenilpiperidinler ✓ Difenoksilat ve metaboliti difenoksin, analjezi için değil diyare tedavisi için kullanılırlar. Bu ilaçlar kötüye kullanım olasılıkları çok az olduğundan minimal kontrol gerektiren ilaçlar listesine alınmışlardır. ✓ Çözünürlüklerinin az olması, bu bileşiklerin parenteral enjeksiyon şeklinde kullanılmalarına engel olur. Antidiyareik ilaçlar olarak, atropinle kombine edilerek kullanılırlar. 58 ✓ Diyare tedavisinde kullanılan bir diğer fenilpiperidin türevi loperamid'dir. ✓ Periferik µ-reseptörleri üzerine etki göstermesi ve MSS'deki reseptörleri etkilememesine bağlı olarak nöropatik ağrı tedavisinde kullanılma potansiyeli nedeniyle son zamanlarda bu ilaca olan ilgi yeniden artmıştır. ✓ Beyine geçişi sınırlı olduğundan kötüye kullanılma potansiyelinin çok düşük olduğu kabul edilmektedir. Dolayısıyla, bu ilaç reçetesiz olarak verilebilmektedir. Karma Agonist-Antagonistler ✓ Tam agonist ilaç alan hastalara herhangi bir parsiyel agonist veya karma agonist-antagonist verilmemesi konusuna özen gösterilmelidir, çünkü her iki ilacın öngörülemeyen bazı etkileri ortaya çıkabilir; analjezik etki azalabilir veya şiddetli bir yoksunluk sendromu tetiklenebilir. 59  Fenantrenler ✓ Pentazosin ve nalbufin, karma agonist-antagonist özelliklere sahip opioid analjeziklerin diğer örnekleridir. ✓ Nalbufin, parenteral olarak uygulanan, güçlü bir ĸ-reseptör agonisti ve µ-reseptör antagonistidir. ✓ Solunum depresyonu meydana geldiğinde, reseptöre naloksondan daha fazla afinitesi olması nedeniyle nalokson tersine dönmesine nispeten dirençli olabilir. ✓ Nalbufin, analjezi için morfine eşdeğerdir ve daha düşük dozlarda, bazen opioidler ve nonopioidlerin neden olduğu kaşıntı için etkili olabilir. 60 ✓ Buprenorfin, parsiyel bir μ reseptör agonisti ve δ ve κ reseptörlerinde antagonist olan güçlü ve uzun etkilidir. ✓ Belirgin ilk-geçiş etkisinden kaçınmak için dilaltı yolla uygulanması tercih edilir. ✓ Klinik uygulamaları nalbufin ile çok benzerlik gösterir. ✓ Ayrıca, çok sayıda araştırma buprenorfinin heroin bağımlılarının detoksifikasyonu ve idame tedavisinde metadon kadar etkili olduğunu göstermektedir. ✓ Buprenorfin opioid bağımlılığının tedavisi için FDA'den onay almıştır. 61  Morfinanlar ✓ Butorfanol, nalbufine eşdeğer analjezi üretir ancak eşdeğer analjezik dozlarda daha fazla sedasyon üretir. ✓ Butorfanolün baskın olarak bir κ agonisti olduğu düşünülmektedir. Ancak, μ reseptöründe kısmi bir agonist veya antagonist olarak da hareket edebilir. Benzomorfanlar ✓ Pentazosin, zayıf µ-antagonisti veya parsiyel agonisti özellikleri de olan, bir ĸ-reseptör agonistidir. Kullanılanlar arasında en eski karma agonist-antagonisttir. ✓ Oral veya parenteral yolla kullanılabilir; bununla birlikte, irritan özellikleri nedeniyle pentazosinin subkutan enjeksiyonu önerilmemektedir. 62  Diğerleri ✓ Tramadol, etki mekanizması ağırlıklı olarak serotonin geri alımını bloke etmeye dayanan, santral etkili bir analjeziktir. ✓ Tramadolün aynı zamanda noradrenalin taşıyıcısının fonksiyonunu da inhibe ettiği belirlenmiştir. ✓ Nalokson tarafından kısmen antagonize edilmesi nedeniyle, sadece zayıf bir µ-reseptör agonisti etkiye sahip olduğu görüşü benimsenmiştir. ✓ Tapentadol, orta derecede µ-opioid reseptör afinitesi olan ve güçlü noradrenalin geri-alım inhibitörü etkileri olan yeni bir analjezik ilaçtır. ✓ Tapentadolün orta ve şiddetli ağrının tedavisinde oksikodon kadar etkili olduğu gösterilmiştir. 63  Antitusifler ✓ Opioid analjezikler öksürük kesici ilaçlar arasında en etkili olanlardır. ✓ Bu etki genellikle analjezi oluşturmak için gerekli olandan daha düşük dozlarla elde edilir. ✓ Antitusif olarak en sıklıkla kullanılan opioid türevleri dekstrometorfan, kodein, levopropoksifen ve noskapin'dir. ✓ Antitusif preparatlar solunum yolları sekresyonunu inceltmek ve akışı kolaylaştırmak için aynı zamanda ekspektoran da içerirler. 64 ✓ Reçetesiz satılan "soğuk algınlığı/öksürük" tedavilerinde kullanılan formülasyonların içinde bulunan dekstrometorfana bağlı olarak çocuk ölümlerinde artış olduğunun bildirilmesi nedeniyle, 6 yaşından daha küçük çocuklarda dekstrometorfan kullanılması FDA tarafından yasaklanmıştır. ✓ Dekstrometorfanın, bağımlılık yapıcı özellikleri yok gibi görünmektedir ve kodeine oranla daha az konstipasyon yapar. Olağan antitusif dozu günde üç veya dört kez 15-30 mg'dır. ✓ Kodein, analjezik etki elde etmek için gerekli olandan daha düşük dozlarıyla faydalı bir antitusif etki ortaya çıkartmaktadır; 15 mg dozu genellikle öksürük kesmek için yeterlidir.. ✓ Levopropoksifen, yan etki olarak sedasyon yaptığının bildirilmesine karşın, opioid etkilerinden yoksun olduğu kabul edilir. Olağan antitusif dozu her 4 saatte 50-100 mg'dır. 65  Opioid Antagonistleri ✓ Tam opioid antagonist ilaçlar olan nalokson, naltrekson ve nalmefen, morfin türevleridir. ✓ Bu ilaçların µ-reseptör bağlanma bölgelerine görece yüksek afiniteleri vardır. Diğer reseptörlere afiniteleri düşüktür, fakat δ ve ĸ bölgelerine etkili agonistlerin etkilerini de tersine çevirirler. ✓ Nalokson sıklıkla enjeksiyon yoluyla verilir; bu yolla uygulandığında yarı-ömrü (1-2 saat) oldukça kısadır. Metabolik değişimi, serbest hidroksil grubu olan diğer opioidler gibi, başlıca glukuronid konjugasyonu ile olur. ✓ Naltrekson, oral uygulamadan sonra iyi absorbe edilir, fakat hızla ilk- geçiş etkisine uğrar. Yarı-ömrü 10 saattir; oral yolla verilen 100 mg tek doz naltrekson heroin enjeksiyonunun etkilerini 48 saate kadar bloke eder. 66 ✓ Bu grup ilaçların en yenisi olan nalmefen ise bir naltrekson türevidir, fakat sadece intravenöz yolla uygulanır. ✓ Naloksona benzer şekilde, opioid doz-aşımında nalmefen de kullanılır. ✓ Bu antagonistler, agonist ilaç olmaksızın verildiklerinde, agonist opioidin etkilerini belirgin derecede antagonize ettikleri dozlarında neredeyse tamamen etkisizdirler. ✓ Morfinle tedavi edilen kimseye intravenöz olarak verildiklerinde, yaklaşık 1-3 dakika içinde opioid etkilerini tamamen tersine çevirirler. ✓ Opioid doz-aşımı ile akut olarak deprese edilmiş bireylerde, antagonist ilaç belirgin bir şekilde solunumu, bilinç düzeyini, pupilla büyüklüğünü, barsak hareketlerini ve kaybolmuş ağrı hissini normal duruma getirir. 67 ✓ Nalokson tam antagonist etkili bir ilaçtır; daha önceleri antagonist olarak kullanılmış olan nalorfin ve levallorfan gibi eski zayıf agonist- antagonistlere tercih edilir. ✓ Naloksonun en önemli kullanım yeri akut opioid zehirlenmesidir. ✓ Naloksonun olağan başlangıç dozu, hayatı tehdit eden solunum ve MSS depresyonlu hastalarda intravenöz olarak 0,1-0,4 mg'dır. ✓ Opiodlerle şiddetli bir şekilde deprese olmuş yenidoğanda nalokson kullanılırken, 5-10 µg/kg dozla başlamak ve yanıt alınmadığında toplamda en fazla 25 µg/kg olacak şekilde ikinci dozu değerlendirmek önemlidir. 68 ✓ İntravenöz ve epidural opioid kullanımına eşlik eden advers etkilerin tedavisinde, düşük-doz nalokson (0,04 mg) uygulaması gittikçe önem kazanmaktadır. ✓ Nalokson dozunun dikkatle titre edilmesi, analjeziyi korurken, kaşıntı, bulantı ve kusmayı ortadan kaldırabilir. ✓ Terminal dönemdeki bazı hastalıklarda görülen konstipasyonun tedavisi için geliştirilen metilnaltrekson ve ✓ Barsak rezeksiyonunu takiben oluşan postoperatif ileus tedavisi için geliştirilen alvimopan bulunur. 69 ✓ Naltrekson, etki süresinin uzun olması nedeniyle bağımlıların tedavi programları için idame ilacı olarak önerilmiştir. ✓ Gün aşırı verilen tek doz naltrekson, bir heroin dozunun neredeyse bütün etkilerini bloke eder. ✓ Naltreksonun kronik alkoliklerde, -endorfin salıverilmesini artırarak, alkol özlemini azalttığı bildirilmiş ve bu amaçla FDA tarafından onaylanmıştır. ✓ Naltrekson aynı zamanda, vücut ağırlığının azalması ile birlikte nikotine (sigara içmeye) bağlı yoksunluk belirtilerini kolaylaştırır. ✓ Ayrıca, naltrekson ile bupropion kombinasyonu kilo kaybı için sinerjistik bir strateji oluşturmaktadır. 70  Temel ve Klinik Farmakoloji (Çeviri) Bertram G. Katzung, Susan B. Masters, Antony J. Trevor Nobel Tıp Kitabevleri 2016 Basic & Clinical Pharmacology Edited by Bertram G. Katzung, MD, PhD Lange Medical Publications 2023 71