Opioid Analjezikler ve Morfin

Opioid Analjezikler ve Antagonistleri

• Opioid agonistlerinin prototipi, morfin, şiddetli ağrıya karşı uzun yıllardır kullanılmaktadır.
• Güçlü analjezik etkiye sahip ilaçlar arasında morfin, standart ilaç olarak önemini korumaktadır. Bu ilaçlara opioid analjezikler denir.
• Opium, morfinin kaynağı olan haşhaş bitkisinden elde edilir.
• Opium, çok sayıda alkaloid içerir; en önemlileri yaklaşık %10 oranında bulunan morfindir.
• Kodein, ticari olarak morfin'den sentezlenir.
• Opioid terimi, opioid reseptörlerini etkileyen tüm bileşikleri tanımlar.
• Opiat terimi, özellikle doğal olarak oluşan alkaloidleri (morfin, kodein, tebain ve papaverin) tanımlar.
• Opioid ilaçlar, tam agonistleri, parsiyel agonistleri ve antagonistleri içerir. Morfin, major analjezik opioid reseptörü olan µ (mü)-opioid reseptörünün tam agonistidir.
• Diğer reseptör alt-tipleri arasında δ (delta) ve k (kappa) opioid reseptörü benzeri alt tip 1 (ORL-1) reseptörleri bulunur.
• Bazı opioidler, örneğin nalbufin, bir opioid reseptör alt tipinde agonist (veya kısmi agonist) etki ve diğerinde antagonist etki üretme kapasitesine sahiptir.
• Kodein, parsiyel (veya zayıf) bir µ-reseptör agonistidir.
• Tam agonist morfinin yapısal değişikliği ile güçlü µ-reseptör antagonisti nalokson elde edilir.
• Endojen opioid peptidler (endorfinler, pentapeptid enkefalinler (met-enkefalin ve lösin-enkefalin) ve dinorfinler) üç farklı prekürsör proteinden kaynaklanır.
• Preproenkefalinde Lö ve met-enkefalinler µ-opioid reseptörlere oranla d (delta) reseptörlere biraz daha fazla afinite gösterirler.
• Preprodinorfin ise lö-enkefalin sekansı içeren birçok aktif opioid peptid (dinorfin A, dinorfin B ile a ve β neoendorfinler) sağlar.
• Diğer endojen peptidler olan endomorfin-1 ve endomorfin-2, analjezi ve u reseptörlerine yüksek afiniteyle bağlanma gibi birçok opioid peptid özelliğine sahiptir.
• Doku zedelenmesi ve inflamasyonu takiben arka boynuzda dinorfin düzeylerinde artış gözlenmiştir.
• Dinorfin düzeylerindeki bu artışın ağrıyı şiddetlendirdiği ve uzun süreli hiperaljezi durumunu tetiklediği düşünülmektedir.
• Dinorfin, N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerine de bağlanır ve bu reseptörleri aktive eder.
• Yakın zamanda, opioid peptidlere çok benzer yeni bir reseptör-ligand sistemi keşfedilmiştir. Bu sistemin ana reseptörü, G-protein kenetli orfanin opioid-reseptör-benzeri tip 1 (ORL-1)'dir.
• Endojen ligandı bir grup araştırmacı tarafından nosiseptin, diğer bir grup tarafından ise orphanin FQ olarak isimlendirilmiş olup, bu ligand-reseptör sistemi günümüzde nosiseptin/orphanin FQ (N/OFQ) sistemi olarak bilinmektedir.
• N/OFQ sistemi, farklı biyolojik ve farmakolojik özellikleri olmasını yansıtır bir şekilde, MSS'de ve periferde yaygın bir şekilde bulunur.
• Opioid alkaloidlerin analjezik etkilerini oluşturmasını sağlayan merkezi sinir sistemindeki (MSS) reseptörler, opioid-benzeri farmakolojik özelliklere sahip bazı endojen peptidlerin etkilerine de aracılık ederler.
• Bu endojen maddeler için sıklıkla endojen opioid peptidler adı kullanılır.
• Klinik olarak önem taşıyan opioid ilaçların bazı farmakokinetik özellikleri Tablo 31-2'de özetlenmiştir.
• Absorbsiyon, opioid ilaçların çoğu subkutan, intramusküler ve oral yollardan uygulandıklarında iyi absorbe edilir.
• İlk geçiş etkisi nedeniyle, opioid ilaçların bazıları (örneğin morfin) için terapötik etki ortaya çıkarabilmeleri için gerekli oral dozları, parenteral dozlarına oranla çok yüksek olması gerekir.
• Bazı opioidler (kodein ve oksikodon), düşük ilk-geçiş metabolizmaları nedeniyle oral yoldan etkilidir.
• Dağılım, plazma proteinlerine farklı oranlarda bağlanmalarına karşın, opioidler hızla kan kompartımanından uzaklaşır ve beyin, akciğerler, karaciğer, böbrekler ve dalak gibi fazla kanlanan organlarda yüksek konsantrasyonlara ulaşırlar.
• Metabolizma, opioidler büyük ölçüde polar metabolitlere (genellikle glukuronidler) dönüşür ve hızlıca böbreklerden atılırlar.
• Atılım, opioid analjeziklerin polar metabolitleri ve glukuronid konjugatları dahil, başlıca idrarla atılır.
• İdrarda az miktarda değişmemiş ilaç da bulunabilir. Glukuronid konjugatları ayrıca safrada da bulunabilir.

Opioid Analjeziklerin Klinikte Kullanılışı

• Şiddetli sürekli ağrıya karşı yüksek intrinsik aktiviteye sahip opioidler etkileridir., buna karşın aralıklı keskin ağrılar etkin bir şekilde kontrol edilmezler.
• Kanser ve terminal dönemdeki diğer hastalıklara eşlik eden ağrı tedavi edilir.
• Güçlü opioid analjeziklerin sürekli kullanılmasını gerektirebilen bu tür durumlarda bir dereceye kadar tolerans ve bağımlılık eşlik edebilir.
• Yapılan araştırmalar, sabit aralıklarla yapılan opioid tedavisinin gereksinime göre dozlama yapılması ile karşılaştırıldığında ağrıyı çok daha etkin bir şekilde azalttığını göstermektedir.

Opioid Analjezikler: Uygulama Yolları

• Günümüzde, opioid ilaçların daha yavaş salıverilmesini sağlayan yeni farmasötik şekiller geliştirilmiştir.
• Oral, intravenöz, subkutan, spinal ve rektal yollardan uygulanabilir.

Tolerans ve Bağımlılık

• Morfin ve benzerlerinin terapötik dozlarının sıklıkla tekrarlanmasıyla etkinliğinde kademeli bir azalma görülür, buna tolerans denir.
• Tolerans ile birlikte gelişen bir diğer etki, fiziksel bağımlılıktır.

Opioid Kaynaklı Hiperaljezi

• Uzun süreli opioid analjezik uygulaması, ağrı algılanmasını artırarak hiperaljezi durumuna neden olabilir.
• Bu fenomen, morfin, fentanil ve remifentanil gibi birçok opioid analjezikte görülebilir.

Morfin ve Benzerlerinin Organ Sistemlerine Etkileri

• Santral sinir sistemi: Analjezi, öfori, sedasyon ve solunum depresyonu.
• Ağrı: Hem duyusal hem de emosyonel komponentlere etki eder.
• Öfori: İntravenöz morfin alan veya ilaç bağımlıları, genellikle anksiyete ve sıkıntı duygularının azalmasını deneyimleyerek hoş bir duygu yaşarlar.
• Sedasyon: Uyuşukluk ve mental bulanıklık, opioidlerin en sık görülen etkileridir.
• Solunum depresyonu: Opioid analjeziklerin hepsi beyin sapındaki solunum mekanizmalarını inhibe ederek belirgin solunum depresyonu oluştururlar.
• Öksürük kesici etki: Öksürük refleksinin baskılanması opioidlerin iyi bilinen etkilerindendir.
• Miyozis: Bütün opioid agonistleri pupillaları daraltır.
• Trunkal rijidite: Birçok opioid ilacın vücudun büyük kaslarının tonusunu artırdığı gösterilmiştir.
• Bulantı ve kusma: Opioid analjezikler beyin sapındaki "kemoreseptör tetikleyici bölge"yi (chemoreceptor trigger zone) aktive ederek bulantı ve kusma yaratır.
• Vücut sıcaklığı: Morfin gibi µ-opioid reseptör agonistleri, anterior hipotalamusa uygulanması durumunda hipertermiye yol açabilir, buna karşılık K-agonistleri ise hipotermiye sebep olabilir.
• Uyku: Opioidlerin sirkadiyen ritimle etkileşimi belirsiz olmasına rağmen, 3.(REM) ve 4. (evre 4 NREM) aşama uyku yüzdesini azaltabilirler.
• Safra yolları: Opioidler safra yollarının düz kaslarında spazm yaratabilir.
• Böbrekler: Opioidler böbrek fonksiyonlarını deprese eder ve bu etkiye hem santral hem de periferik mekanizmalar katkıda bulunur.
• Uterus: Opioid analjezikler doğum eylemini uzatabilir.
• Endokrin: Opioid analjezikler ADH, prolaktin ve somatostatin salıverilmesini uyarır, ancak lüteinleştirici hormon salıverilmesini inhibe eder.
• Pruritus: Morfin ve kodein gibi opiatlar, bazen terleme, ürtiker ve kaşıntıyla birlikte ciltte kızarma ve ısı artışına neden olur.
• İmmun: Opioidler lenfosit proliferasyonu, antikor oluşumu ve kemotaksis üzerine etkileriyle immun sistemi modüle ederler.

Karma Agonist-Antagonist Opioidlerin Etkileri

• Buprenorfin, µ reseptörlerine bağlanma afinitesi yüksek, ancak intrinsik aktivitesi düşük olan bir opioid agonistidir.
• Nalbufin, parenteral olarak uygulanan, güçlü bir k-reseptör agonisti ve u-reseptör antagonistidir.
• Pentazosin, zayıf µ-antagonisti veya parsiyel agonisti özellikleri de olan, bir k-reseptör agonistidir.
• Butorfanol, nalbufine eşdeğer analjezi üretir ancak eşdeğer analjezik dozlarda daha fazla sedasyon üretir.

Diğer Opioidler

• Tramadol, etki mekanizması ağırlıklı olarak serotonin geri alımını bloke etmeye dayanan, santral etkili bir analjeziktir.
• Tapentadol, orta derecede μ-opioid reseptör afinitesi olan ve güçlü noradrenalin geri-alım inhibitörü etkileri olan yeni bir analjezik ilaçtır.

Antitusifler

• Opioid analjezikler öksürük kesici ilaçlar arasında en etkili olanlardır.
• Antitusif olarak en sıklıkla kullanılan opioid türevleri dekstrometorfan, kodein, levopropoksifen ve noskapin'dir.