Kronična Ledvična Bolezen PDF

KRONIČNA LEDVIČNA BOLEZEN Samo Ribarič 1 Opredelitev beljakovin v urinu, ki ga izloči bolnik v 24 h. Čim hujša je pro- Led...

KRONIČNA LEDVIČNA BOLEZEN Samo Ribarič 1 Opredelitev beljakovin v urinu, ki ga izloči bolnik v 24 h. Čim hujša je pro- Ledvice opravljajo štiri temeljne fiziološke funkcije: teinurija, tem slabša je prognoza; pri proteinuriji < 1,5 g/24 h vzdrževanje ničelne bilance vode in topljencev, je napredovanje kronične ledvične bolezni razmeroma poča- izločanje presnovkov, sno, pri pri proteinuriji > 3 g/24 h pa zelo hitro. homeostazo acido-baznega ravnovesja in hipertenzija (pospeši razvoj aterosklerotičnih sprememb v presnovo hormonov 1,25-dihidroksiholekalciferola in eritro- ledvičnih arterijah in spremeni presnovo glomerulnih mezan- poetina. gijskih celic – glej sliko 1 in spremno besedilo v podpoglavju 4) Naravni potek kronične ledvične bolezni je kronično popušča- sladkorna bolezen (sorbitol in končni produkti napredovale nje ledvic, to je pešanje zgoraj naštetih temeljnih ledvičnih glikacije so toksični za ledvične celice, kronična hiperglike- funkcij zaradi progresivnega, ireverzibilnega propadanja mija spodbuja razvoj mikroangiopatij in ateroskleroze zaradi nefronov, ki se kljub adaptacijskim spremembam v neprizadetih glikacije LDL, HDL in kolagena; glej tudi poglavje Mehanizmi nefronih lahko konča z dokončno odpovedjo ledvic in razvojem nastanka in zapletov sladkorne bolezni) klinične slike uremičnega sindroma. hiperholesterolemija (poveča tveganje za nastanek ateros- kleroze v renalni arteriji) in Bolnik ima kronično ledvično bolezen, če je vsaj 3 mesece pri- kajenje (za razlago glej podpoglavje 4). soten vsaj eden izmed naštetih znakov: zmanjšana glomerulna filtracija ledvic < 90 ml/min/1,73 m2 Napredovanje kronične ledvične bolezni spremljamo z oceno telesne površine, glomerulne filtracije. Glomerulno filtracijo določimo iz 24-urnega patološka sestava seča (eritrociturija, proteinurija ali pove- očistka kreatinina (glomerulna filtracija ≈ očistek kreatinina). čana količina albumina v seču ob sicer normalni celokupni Sam očistek kreatinina ni zanesljiv kazalec glomerulne filtracije iz količini beljakovin izločenih v seču – /mikroalbuminurija/) in dveh razlogov: dokazane makro- in mikro patohistološke spremembe ledvic. plazemska koncentracija kreatinina ni konstantna, ampak je odvisna od mišične mase in prepustnosti mišične membrane V kliniki je uveljavljena petstopenjska lestvica napredovanja (zvečana pri vnetjih mišic) in kronične ledvične bolezni, ki povezuje zmanjševanje glomerul- kreatinin se izloča v seč z glomerulno filtracijo in tudi s tubul- ne filtracije z razvojem laboratorijskih in kliničnih znakov kronič- no sekrecijo; delež kreatinina, ki se izloča s tubulno sekrecijo ne ledvične bolezni (razpredelnica 1). pa narašča z napredovanjem kronične ledvične bolezni. V klinični praksi preizkušene empirične formule olajšajo oce- 2 Etiologija in prognoza no glomerulne filtracije iz očistka kreatinina tako, da poleg Vzroki, ki sprožijo kronično ledvično bolezen in razvoj kroničnega serumske koncentracije kreatinina upoštevajo tudi bolnikov spol, popuščanja ledvic so številni, lahko jih razdelimo v tri skupine: starost in telesno težo. prerenalni (kronično zmanjšana prekrvitev /ishemija/) led- vic, npr. zaradi aterosklerotične zožitve ledvične arterije ali 3 Motnje ledvičnih funkcij pri kronični ledvični bolezni kroničnega popuščanja srca), Motnje ledvičnih funkcij se ne pojavijo sočasno; njihovo število renalni (npr. kronični glomerulonefritis, kronični intersticijski narašča z napredovanjem kronične ledvične bolezni. Normalna nefritis, diabetična nefropatija, hipertenzivna nefroskleroza glomerulna filtracija ne izključuje prisotnosti kronične led- in cistična bolezen ledvic), vične bolezni. Glomerulna filtracija ni zmanjšana v 1. stopnji kro- postrenalni (npr. obstrukcija sečnice, ledvični kamni, veziko- nične ledvične bolezni; prisotni so drugi znaki kronične ledvične uretralni refluks). bolezni npr. mikroalbuminurija ali patohistološke spremembe Pogosto se vzroki za kronično ledvično bolezen in posledič- ledvic. Kronično popuščanje ledvic se začne v 3. stopnji kroni- no kronično popuščanje ledvic kombinirajo (npr. sladkorna čne ledvične bolezni, večina znakov in simptomov kronične led- bolezen spodbuja aterosklerozo koronark in renalnih arterij kot vične bolezni se izrazi v 4. in 5. stopnji kronične ledvične bolezni. tudi diabetično nefropatijo; hipertenzija lahko povzroči kronično popuščanje srca in hipertenzivno nefrosklerozo). 3.1 Zmanjševanje glomerulne filtracije Pri kronični ledvični bolezni postopoma propadajo nefroni zaradi Dejavniki, ki pospešijo razvoj kroničnega popuščanja ledvic prerenalnih, renalnih ali postrenalnih vzrokov. V prizadeti ledvici so: se zmanjšuje število delujočih nefronov in narašča število propa- kronična proteinurija ali mikroalbuminurija spremeni pre- dlih (ni regeneracije nefronov). Zaradi tega se povečuje filtracija snovo v epitelijskih celicah proksimalnega tubula (glej sliko 2 na preostale nefrone. Med kronično ledvično boleznijo se pre- in spremno besedilo v podpoglavju 3). Najboljši napovedni ostali neprizadeti nefroni anatomsko in funkcijsko prilagodi- dejavnik razvoja kroničnega popuščanje ledvic je količina jo povečani obremenitvi s hipertrofijo, vendar premalo, da bi 195 060 2019 Farmacija.indd 195 20.9.2019 10:48:53  K ronična le dvič n a b o lezen Razpredelnica 1. Stopnje napredovanja kronične ledvične bolezni. Legenda: GF – glomerulna filtracija; PTH – paratiroidni hormon; PT – proksimalni tubul; + prisotno, ++ zmerno izraženo, +++ močno izraženo, ++++ zelo močno izraženo; ↑ zvišano, ↑↑ zmerno zvišano, ↑↑↑ močno zvišano, ↑↑↑↑ zelo močno zvišano; ↓ znižano, ↓↓ zmerno znižano, ↓↓↓ moč- no znižano. V 1. stopnji kronične ledvične bolezni GF ni zmanjšana, so pa prisotni drugi znaki kronične ledvične bolezni (npr. patološka sestava seča ali patohistološke spremembe ledvic). Za razlago mehanizmov kliničnih in laboratorijskih znakov glej poglavje 3. * Normalna glomerulna filtracija ne izključuje prisotnosti kronične ledvične bolezni. Glomerulna filtracija ni zmanjšana v 1. stopnji kronične ledvične bolezni; prisotni so drugi znaki kronične ledvične bolezni npr. mikroalbuminurija ali patohistološke spremembe ledvic. Prirejeno po: Parmar MS; 2002. STOPNJE NAPREDOVANJA KRONIČNE LEDVIČNE BOLEZNI 1. 2. 3. 4. 5. ↓ funkcijska dokončna kronično popuščanje rezerva odpoved GF ml/min/1,73m2 ≥ 90* 89−60 59−30 29−15 < 15 patološka sestava seča + + ++ +++ ++++ patohistološke spremembe ledvic koncentracija sečnine, ↑ ↑ ↑↑ ↑↑↑↑ kreatinina in PTH v plazmi absorpcija Ca2+ v PT ↓ ↓↓ ↓↓↓ plazemska koncentracija fosfata ↑ ↑↑ anemija zaradi pomanjkanja eritropoetina + ++ +++ hipertrofija levega prekata metabolična acidoza hiperkaliemija hipertenzija motnje homeostaze Na+ in H2O kljub dieti + ++ hiperlipoproteinemija uremični sindrom nagnjenost h krvavitvam povsem nadomestili propadle nefrone. Zato je glomerulna fil- nitev s topljenci, ki se izločajo izključno ali pretežno z glome- tracija zmanjšana, kljub povečani filtraciji na posamezen delujoč rulno filtracijo (predvsem sečnina in kreatinin), v besedilu bodo nefron. Zmanjšana glomerulna filtracija povzroči najprej narašča- označeni kot topljenci B. Zmanjševanje glomerulne filtracije nje plazemske koncentracije topljencev, ki se izločajo izključno ne povzroči sočasnega naraščanja plazemske koncentracije ali pretežno z glomerulno filtracijo (npr. sečnina, kreatinin, fosfat, vseh topljencev. Zaradi zmanjševanja glomerulne filtracije bo sulfat). Dolgoročno se nenehno zvišuje plazemska koncentracija naprej začela naraščati plazemska koncentracija topljencev B. topljencev, ki se izločajo izključno ali pretežno z glomerulno fil- Pri tem ne smemo pozabiti, da je lahko plazemska koncentracija tracijo (nikoli se ne doseže stacionarnega stanja, ničelne bilance topljencev A zvečana že pred razvojem kronične ledvične bolezni plazemskih topljencev pri zvišani plazemski koncentraciji in zve- (npr. hiperglikemija pri nezdravljeni sladkorni bolezni, pri zdrav- čani filtraciji na nefron). Povečana plazemska koncentracija teh ljenju s kortikosteroidi, pri nosečnosti) oziroma lahko naraste topljencev povzroči zaradi progresivnega propadanja nefronov zaradi mehanizmov, ki so neodvisni od zmanjševanja glomerulne vedno bolj izraženo osmozno diurezo v adaptiranih še delujočih filtracije (npr. hiperglikemija pri akutnem poslabšanju sladkorne nefronih s posledično zmanjšano koncentracijsko in dilucijsko bolezni). sposobnostjo teh nefronov oz. ledvic (glej podpoglavji 3.2 in 3.3). V fizioloških razmerah poteka reabsorpcija vode in topljen- cev A v proksimalnem tubulu (PT) samo pri zelo majhnem 3.2 Razvoj osmozne diureze osmotskem gradientu (bazalna membrana PT je razmero- Zaradi zvečane filtracije na nefron je v prizadetih ledvicah ma prepustna za vodo), ki ga vzdržuje aktivni transcelularni povečana obremenitev ledvičnih tubulov s topljenci, ki se transport Na+ in glukoze iz lumna ledvičnih tubulov v celice reabsorbirajo v proksimalnem tubulu (npr. Na+ in glukoza), v PT in nato iz celic PT v ledvični intersticij (zato pravimo, da besedilu bodo označeni kot topljenci A, in povečana obreme- je transport v PT izoosmozen). Temu transcelularnemu tran- 196 060 2019 Farmacija.indd 196 20.9.2019 10:48:53  K ro n i č n a l edv i č na bolezen sportu sledi paracelularni transport (transport skozi medcelične bo prepusten za Na+, Cl– in ureo in razmeroma dobro prepusten tesne stike epitelijskih celic PT) vode in nekaterih topljencev (npr. za vodo; zato se bodo Na+, Cl– in urea koncentrirali v tem delu del Na+ in Cl– ter Ca2+ in K+) in tudi transcelularni transport vode. pentlje. Tanki ascendentni del Henlejeve pentlje je neprepusten V fizioloških razmerah se v PT reabsorbira okoli 70 % filtrirane za vodo in prepusten za Na+, Cl– in ureo, debeli ascendentni del vode in topljencev (Na+, Cl–, K+ in Ca2+) ter praktično vsa filtrira- pa neprepusten za vodo, Na+, Cl– in ureo. Iz ascendentnega dela na glukoza in aminokisline. Paracelularni transport poteka po Henlejeve pentlje poteka reabsorpcija Na+ in Cl– v intersticij sre- načelu vleka topila, ko voda "vleče" topljence A s seboj iz lum- dice ledvice s pasivnim transportom v tankem delu in samo z na PT zaradi gradienta osmotskega tlaka, ki ga vzdržuje aktivni aktivnim transportom v debelem delu. Zato se v ascendentnem transcelularni transport Na+ in glukoze preko celic PT. Pri kronični delu Henlejeve pentlje zmanjša osmolarnost tubulne tekočine, ledvični bolezni postopno propadajo nefroni in s tem tudi peša v ledvičnem intersticiju ob njem pa osmolarnost naraste. Zve- aktivni transcelularni transport Na+ in glukoze v prizadetem PT čana osmolarnost ledvičnega intersticija spodbudi prehod vode ob sočasno zvečani filtraciji Na+ in glukoze na nefron. Glukoza se iz lumna descendentnega dela Henlejeve pentlje in tako zveča začne izločati v urinu (doseže se ledvični prag za glukozo), ko pa koncentracijo topljencev, ki vstopijo v lumen ascendentnega se preseže tubulni maksimum za transport glukoze v PT, se začne dela Henlejeve pentlje. Nasprotna smer toka vode in topljencev zmanjševati delež filtrirane vode in topljencev A, ki se reabsorbi- v descendentnem in ascendentnem dela Henlejeve pentlje ojača rajo iz PT, zato se poveča obremenitev distalnih delov nefrona z osmotski gradient med tubulno tekočino v obeh delih Henteje- vodo in topljenci A. ve pentlje in vzdržuje osmotski gradient med skorjo in sredico Druga skupina topljencev, ki prispevajo k osmozni diurezi ledvice. zaradi zvečane plazemske koncentracije, so topljenci B, ki se izločajo izključno ali pretežno z glomerulno filtracijo (npr. Mehanizem protitočnega izmenjevalca. Kapilare vasa recta so sečnina in kreatinin). Topljenci B se ne reabsorbirajo v PT, zaradi dobro prepustne za vodo in topljence. Imajo dve vlogi: reabsorpcije vode iz lumna PT pa naraste njihova tubulna kon- prehranjujejo ledvično tkivo in centracija. Posledica zvečane koncentracije topljencev B v lumnu uravnavajo osmolarnost ledvičnega intersticija. PT je zvečanje gradienta osmotskega tlaka v smeri proti lumnu, Zvečan pretok krvi skozi vasa recta zmanjšuje osmolarnost inter- to je nasprotno od smeri gradienta osmotskega tlaka, ki je potre- sticija sredice ledvice, zmanjšan pretok krvi pa povečuje osmo- ben za transport vode in topljencev A iz lumna PT. Zaradi razme- larnost intersticija sredice ledvice, dokler ishemija ne prizadene roma velike prepustnosti bazalne membrane epitelijskih celic PT aktivnega transporta Na+ in Cl– v debelem ascendentnem delu za vodo lahko aktivni transport Na+ in glukoze iz lumna PT v celi- Henlejeve pentlje. co PT ustvari samo majhen gradient osmotskega tlaka proti celici PT. Zato bo že razmeroma majhen gradient osmotskega tlaka v Vloga sečnine pri koncentraciji in osmolarnosti urina. Urea smeri proti lumnu PT zmanjšal ali povsem ustavil reabsorpcijo kroži med ledvičnim intersticijem in tubulnim lumnom. Urea vode in topljencev A v PT. vstopa v lumen tankega descendentnega dela in lumen tankega ascendentnega dela Henlejeve pentlje zaradi razlike v koncen- Osmolarnost medceličnega prostora v ledvicah se povečuje od traciji med intersticijem in lumnom nefrona. V intersticij sredice skorje (≈ 300 mosm/l raztopine) do notranjega dela sredice (≈ ledvice se vrača s pasivnim transportom iz medularnega dela 1200 mosm/l raztopine). Osmozni gradient v ledvicah je posle- zbiralca. Večji del nefrona, ki sodeluje pri koncentriranju urina, je dica delovanja: slabo prepusten za ureo z izjemo medularnega dela zbiralca, kjer protitočnega pomnoževalca, ki ga sestavljajo Henlejeve ADH še zveča prepustnost za ureo. Pri maksimalno spodbujeni pent­­lje, deli nefronov v obliki črke U, ki potekajo skozi sekreciji ADH se izenačita koncentraciji uree v intersticiju sredice sredi­­co ledvice, in in lumnu medularnega dela zbiralca zaradi zvečane prepustnosti protitočnega izmenjevalca, kapilar imenovanih vasa rec- tega dela zbiralca. V takem primeru bo koncentracija uree v urinu ta, ki potekajo ob descendentnem delu Henlejevih pentelj ≈ 600 mosm/l, osmolarnost intersticija sredice in urina pa maksi- tudi v obliki črke U. Tok krvi skozi tisti del vasa recta, ki leži malna ≈ 1200 mosm/l intersticijske tekočine oz. urina. Pri maksi- ob descendentnem delu Henlejeve pentlje, poteka v nasprot- malno zavrti sekreciji ADH se urea izgublja iz intersticija sredice ni smeri (proti skorji ledvice) kot tok tubulne tekočine skozi (z urinom in z vstopanjem v peritubulne kapilare), osmolarnost descendentni del Henlejeve pentlje (proti sredici ledvice). sredice je ≈ 600 mosm/l intersticijske tekočine in osmolarnost Zaradi: urina je ≈ 50 mosm/l urina. Urea pomembno prispeva k osmolar- ločene reabsorpcije topljencev Na+, Cl– in uree ter vode iz nosti urina. Zaradi dobre prepustnosti medularnega dela zbiralca Henlejeve pentlje v intersticij sredice ledvice in za ureo pa urea ne uravnava transporta vode iz lumna zbiralca v transporta reabsorbirane vode in topljencev iz sredice ledvi- intersticij sredice (pravimo, da je neefektivni osmol). Reabsorpcija ce po vasa recta, vode iz zbiralca v intersticij sredice je odvisna od odzivnosti zbi- se lahko vzdržuje gradient osmolarnosti medceličnega prostora ralca na ADH in od koncentracije Na+ ter Cl– v intersticiju sredice. ledvične sredice. Vzdrževanje osmotskega gradienta ledvice je možno samo, Mehanizem protitočnega pomnoževalca. Voda in topljenci če se vzdržuje razmeroma majhen pretok vode in topljencev, tečejo skozi descendentni del Henlejeve pentlje proti sredici led- ki priteče do distalnega tubula in zbiralca. V fizioloških razme- vice, nato pa proti skorji ledvice skozi ascendentni del Henlejeve rah, tako pri koncentriranju urina kot pri redčenju urina, sta dele- pentlje. Descendentni del Henlejeve pentlje je razmeroma sla- ža reabsorbirane vode in topljencev v PT in tankem, descenden- 197 060 2019 Farmacija.indd 197 20.9.2019 10:48:53  K ronična le dvič n a b o lezen tnem delu Henlejeve pentlje praktično enaka (≈ 70 % v PT in ≈ 15 Zaradi zmanjšane koncentracijske in dilucijske sposobnosti led- % v tankem, descendentnem delu Henlejeve pentlje). Zaradi tega vic bo zmanjšan vnos vode in soli povzročil pri bolniku nega- je tudi količina vode in topljencev, ki v fizioloških razmerah prite- tivno bilanco vode in soli (dehidracijo, hipotenzijo, odpoved če v distalni tubul in zbiralce praktično konstantna. Delež filtrira- krvnega obtoka, akutno odpoved ledvic), povečan vnos pa pozi- ne vode, ki se izloči z urinom, pa bo odvisen od izločanja ADH (≈ tivno bilanco vode in soli (razvije se hipertenzija ⇒ hipertrofija 10 % pri maksimalno zavrti sekreciji ADH in < 1 % pri maksimalno srca ⇒ popuščanje srca ⇒ edemi). spodbujeni sekreciji ADH). V fizioloških razmerah se z urinom izloča približno stalna količina topljencev (količina topljen- 3.4 Metabolična acidoza cev je odvisna od presnove), njihovo izločanje je neodvisno Pri normalni prehrani in presnovi nastane v človeškem tele- od izločanja ADH. su prebitek kisline (presežek H+). Večji del tega prebitka je v obliki hlapne kisline H2CO3 (izdiha se kot CO2) in mnogo manjši Če povzamemo, se zaradi zvečane filtracije topljencev A in B del je v obliki nehlapnih kislin (npr. fosforjeva in žveplova kislina). na nefron in zmanjšane reabsorpcije vode in topljencev A Nehlapne kisline, ki stalno nastajajo med normalno presnovo, se v PT poveča priliv vode in topljencev v distalne dele nefro- izločajo iz telesa v glavnem z urinom. Neto izguba H+ iz telesa pre- na. Zaradi tega se preseže maksimalna kapaciteta protitočnega ko ledvic se doseže s sekrecijo H+ skozi tubulni epitelij ledvic in pomnoževalca za transport vode in NaCl. Posledici sta poru- pufranjem H+ s fosfatom (HPO42-) in amoniakom. Amoniak, ki se šenje osmotskega gradienta v ledvicah (ledvice ne morejo porablja za pufranje H+ v ledvicah, nastane pri presnovi glutami- maksimalno koncentrirati urina) in povečano izločanje vode na v proksimalnem tubulu nefronov (za podrobnosti uravnavanja in topljencev z urinom (pri zmanjšanem vnosu grozi bolniku acidobaznega ravnovesja preko ledvic glej poglavje Motnje aci- negativna bilanca vode in topljencev) z nezmožnostjo dilucije, dobaznega ravnovesja). ker ne nastaja diluiran urin na koncu Henlejeve pentlje. Izguba Na+ z urinom zaradi osmozne diureze je manjša kot bi pričakovali, Pri kroničnem popuščanju ledvic (v 4. stopnji kronične ledvi- ker se Na+ reabsorbira tudi v distalnem delu nefrona, predvsem z čne bolezni) se razvije metabolična acidoza zaradi nezadost- aktivnim transportom v debelem ascendentnem delu Henlejeve nega izločanja H+ z urinom in zmanjšane reabsorpcije HCO3– v pentlje in v manjši meri tudi z uravnavanim aktivnim transpor- PT. K razvoju metabolične acidoze prispevajo: tom v distalnem tubulu in zbiralcu (aldosteron). zmanjšana sinteza NH3 v ledvicah (zato je seč lahko tudi mak- simalno kisel), ker se zaradi propadanja nefronov zmanjšuje Osmozna diureza pri kroničnem popuščanju ledvic je posle- masa tubulnih celic, dica predvsem zvečane plazemske koncentracije in s tem zmanjšana reabsorpcija bikarbonata zaradi hipersekrecije zvečane filtracije na nefron tistih topljencev, ki se izločajo parathormona (v tem primeru je pH seča 6 in več) in izključno ali pretežno z glomerulno filtracijo (npr. sečnina in zmanjšana filtracija akceptorjev za H+ v celotnih ledvicah (npr. kreatinin). Ko se glomerulna filtracija zmanjša pod 2 ml/min/1,73 fosfata, zato se zviša njihova koncentracija v plazmi). Meta- m2 telesne površine, začne naraščati tudi plazemska koncentraci- bolična acidoza pri kroničnem popuščanju ledvic ima ja topljencev, ki se reabsorbirajo v proksimalnem tubulu (npr. Na+ normalno anionsko vrzel do vključno 4. stopnje kronične in Cl–). V nekaterih primerih lahko tudi topljenci A pomembno ledvične bolezni; v 5. stopnji kronične ledvične bolezni je prispevajo k nastanku osmozne diureze v zgodnji fazi kronične anionska vrzel zvečana zaradi zvišane koncentracije sul- ledvične bolezni (npr. glukoza pri nezdravljeni sladkorni bolezni, fata, fosfata, urata in hipurata v plazmi. pri akutnem poslabšanju sladkorne bolezni, pri zdravljenju z glu- kokortikoidi ali pri nosečnosti zaradi hiperglikemije in zmanjša- Kronična metabolična acidoza vpliva na presnovo celičnih belja- nega tubulnega maksimuma za transport glukoze v PT). kovin. Spodbuja katabolizem beljakovin, negativno bilanco duši- ka, oksidacijo esencialnih aminokislin in zavira sintezo albumina. 3.3 Zmanjševanje koncentracijske in dilucijske sposobnosti ledvic Bolniki imajo zmanjšano grobo mišično moč in zmanjšano telesno Pri kronični ledvični bolezni je zaradi propadanja nefronov zma- težo zaradi zmanjšane mišične mase (atrofije mišic). Kombinacija njšana tako koncentracijska kot dilucijska sposobnost ledvic. Ta kronične ledvične bolezni (sistemski učinki citokinov so neješč- zmanjšana funkcijska rezerva se lahko izmeri v 2. stopnji kronične nost, kaheksija in mišična atrofija), kronične metabolične acido- ledvične bolezni. Ko propade več kot 90 % nefronov (5. sto- ze in diete, katere cilj je zmanjšati proteinurijo z zmanjšanim pnja kronične ledvične bolezni), je koncentracijska in dilucij- vnosom beljakovin, lahko povzroči pri bolniku znake, ki so ska sposobnost ledvic praktično zanemarljiva, zato postane podobni kroničnemu beljakovinsko-energijskemu stradanju. osmolarnost seča "fiksirana" (izostenurija; gostota seča je ≈ 1,010 kg/l), podre se dnevni ritem mikcij, pojavi se nikturija. Kronična metabolična acidoza zveča izplavljanje kalcijevega karbonata iz kosti. Zato se zmanjša kostna masa in poveča Postavimo, da pri presnovi dnevno nastane 700 mosmolov – top- izguba kalcija z urinom (za podrobnosti glej poglavje Motnje ljencev. Če so ledvice zdrave, se lahko ta količina izloči bodisi v acidobaznega ravnovesja). približno 22 litrih seča (npr. med maksimalno vodno diurezo – pri insipidusnem diabetesu je osmolarnost seča približno 30 mosm/l 3.5 Sekundarni hiperparatiroidizem (700/22 ≈ 30)) bodisi v približno 0,6 litra seča (med maksimalno Zaradi zmanjšane glomerulne filtracije je zmanjšana filtracija antidiurezo je osmolarnost seča približno 1200 mosm/l (700/0,6 fosfata; nastane hiperfosfatemija. Hiperfosfatemija zmanjšu- ≈ 1200)). je delež ioniziranega kalcija (Ca2+), ker z njim tvori sol, ki se 198 060 2019 Farmacija.indd 198 20.9.2019 10:48:53  K ro n i č n a l edv i č na bolezen začne odlagati v tkivih. Hipokalciemijo poglobi tudi zmanjšana 4 Mehanizem napredovanja kronične ledvične bolezni gmota ledvičnega parenhima in posledično zmanjšana hidrok- Prilagoditvene spremembe v neprizadetih nefronih, ki nas- silacija 25-hidroksiholekalciferola v 1,25-dihidroksiholekalciferol tanejo kot posledica povečane filtracije na nefron, povzro- (kalcitriol) v celicah PT ledvic. čijo tudi spremembe v presnovi glomerulnih mezangijskih celic (za podrobnosti glej sliko 1) in v presnovi epitelijskih celic Znižanje plazemske koncentracije Ca2+ v 2. stopnji kronične proksimalnih tubulov (za podrobnosti glej sliko 2). ledvične bolezni poveča izločanje paratiroidnega hormona (PTH). PTH kompenzira znižano koncentracijo Ca2+ na tri načine: Zvišan hidrostatski tlak v glomerulih adaptiranih nefronov zveča izločanje fosfata in zmanjša izločanje Ca2+ preko ledvic; poveča izločanje citokinov (npr. tumorje nekrotizirajočega zveča resorpcijo kosti, zato se poveča priliv Ca2+ in fosfata v dejavnika α), poveča izločanje rastnih dejavnikov (npr. tran- kri in sformirajočega rastnega dejavnika β1) in poveča nastajanje in zveča sintezo 1,25-dihidroksiholekalciferola, ki zmanjša izlo- izločanje angiotenzina II v glomerulnih mezangijskih celicah. čanje Ca2+ preko ledvic, zveča intestinalno absorpcijo Ca2+ in Zaradi zvišanega glomerulnega hidrostatskega tlaka ali zvečane fosfata in skupaj s PTH zveča resorpcijo kosti. prepustnosti glomerulne filtracijske membrane se poveča količi- Posledica sekundarnega hiperparatiroidizma je renalna na beljakovin, ki se filtrirajo skozi glomerulno filtracijsko mem- osteodistrofija, zaradi katere ima bolnik zvečano tveganje za brano v proksimalne tubule. Zvečana endocitoza beljakovin v patološke zlome. K moteni presnovi kosti prispeva tudi metaboli- epitelijske celice proksimalnega tubula spremeni presnovo čna acidoza, ki pri bolnikih s kroničnim popuščanjem ledvic ovira beljakovin v epitelijskih celicah proksimalnih tubulov tako, normalno mineralizacijo kosti (glej podpoglavje 3.4 in poglavje da je spodbujeno izražanje transkripcijskega jedrnega dejavnika Motnje v presnovi kalcija in fosfatov). NF-κB, kar poveča izločanje citokinov in rastnih dejavnikov (npr. transformirajočega rastnega dejavnika β1, rastnega dejavnika 3.6 Anemija granulocitov-makrofagov in trombocitnega rastnega dejavnika Ledvice izločajo hormon eritropoetin, ki spodbuja eritropoezo polipeptida β). Zvišana koncentracija angiotenzina II (angioten- (predvsem proeritroblastov) v rdečem kostnem mozgu. Dražljaj zin II iz glomerulnih mezangijskih celic) zveča sintezo rastnega za povečano izločanje eritropoetina je hipoksija ledvičnega tkiva. dejavnika žilnega endotelija in zmanjša sintezo beljakovine nefri- Zaradi progresivnega propadanja nefronov se pri kronični na v podocitih in tako poveča prepustnost glomerulne filtracijske ledvični bolezni zmanjšuje tako bazalno kot tudi s hipoksi- membrane za makromolekule. jo spodbujeno izločanje eritropoetina. Zato se v 3. stopnji Posledice spremenjene presnove ledvičnih celic in povečane- kronične ledvične bolezni razvije normocitna anemija. Poleg ga izločanja citokinov in rastnih dejavnikov so proliferacija pomanjkanja eritropoetina prispeva k razvoju anemije tudi nara- fibroblastov in mezangijskih celic, kronično vnetje, razrašča- ščanje plazemske koncentracije toksičnih produktov v obdobju nje veziva po ledvičnem parenhimu in propadanje glomeru- dokončne odpovedi ledvic. lov in tubulov. Prilagoditvene spremembe v neprizadetih nefronih bodo 3.7 Motnja hemostaze začasno izboljšale ledvično funkcijo (npr. pri propadu 75 % V 4. stopnji kronične bolezni ledvic (razpredelnica 1) se razvi- nefronov se zaradi prilagoditve neprizadetih nefronov zmanjša je motnja hemostaze. Dializa začasno zmanjša nagnjenost h glomerulna filtracija samo na 50 % normalne vrednosti), dolgo- krvavitvam, od tod domneva, da k motnjam hemostaze (npr. ročno pa pospešijo razvoj dokončne odpovedi ledvic. podaljšan čas krvavitve) prispevajo tudi "uremični toksini". Zviša- na plazemska koncentracija gvanidin sukcinata, PTH ter presnov- Nikotin iz cigaret ali žvečilnega gumija ima akutne in kronične ni produkti fenola in triptofana zavirajo funkcijo trombocitov. učinke na ledvice. Ledvice bolnikov s kroničnim popuščanjem Nagnjenost h krvavitvam je posledica: ledvic se drugače odzivajo na nikotin kot zdrave ledvice. Pri spremenjene presnove v endotelijskih celicah (npr. zveča- zdravih prostovoljcih nikotin poveča srednji arterijski tlak in soča- na sinteza NO in prostaciklina zmanjša žilno vazokonstrikcijo sno zmanjša glomerulno filtracijo in frakcijo filtracije. Pri bolnikih kot odgovor na poškodbo žilne stene, zmanjšana je sinteza s kroničnim popuščanjem ledvic pa nikotin zveča samo srednji von Willebrandovega dejavnika), arterijski tlak in nima učinka na glomerulno filtracijo ali frakcijo motene funkcije trombocitov (npr. zmanjšana aktivnost filtracije. Zaradi neodzivnosti ledvičnih arteriol na nikotin (lokalni trombocitne ciklooksigenaze vodi v zmanjšano produkcijo vazodilatatorni učinek vnetnih mediatorjev v ledvicah?) so glo- tromboksana A2, z ADP aktivirani trombociti imajo zmanjša- merulne kapilare kadilcev s kroničnim popuščanjem ledvic izpo- no sposobnost vezave fibrinogena in zmanjšano sposobnost stavljene večjemu hidrostatskemu tlaku. Poleg tega kajenje pri agregacije) in bolnikih s kroničnim popuščanjem ledvic poveča proteinuri- anemije; eritrociti zmanjšujejo nagnjenost h krvavitvam ker: jo. Raziskave učinkov nikotina na humane mezangijske celice so –– izločajo ADP in tromboksan A2 (spodbujata agregacijo pokazale, da se nikotin veže na nikotinske receptorje za ace- trombocitov); tilholin na glomerulnih mezangijskih celicah ter spodbudi –– privzemajo NO iz plazme (NO spodbudi vazodilatacijo in proliferacijo teh celic in izločanje kolagena iz njih. Proliferaci- inhibicijo funkcije trombocitov) in ja glomerulnih mezangijskih celic in razraščanje vezivnega tkiva –– s svojo prisotnostjo v kapilari povzročijo gibanje trom- pomembno prispevata k propadanju glomerulov in napredova- bocitov tik ob žilni steni, kar spodbuja stik trombocitov z nju kronične ledvične bolezni (glej sliko 1 in razlago v poglavju 3). endotelijem. 199 060 2019 Farmacija.indd 199 20.9.2019 10:48:53  K ronična le dvič n a b o lezen 5 Obdobja kronične ledvične bolezni 5.1 Obdobje normalne glomerulne filtracije Znaki in simptomi kronične ledvične bolezni so odvisni od raz- Glomerulna filtracija ni zmanjšana v 1. stopnji kronične ledvične merja med propadlimi, delno prizadetimi in neprizadetimi adap- bolezni; znaki kronične ledvične bolezni so npr. mikroalbuminu- tiranimi nefroni. To razmerje lahko ocenimo z izračunom glome- rija ali patohistološke spremembe ledvic. rulne filtracije (GF). Glede na ledvično funkcijo lahko razdelimo kronično ledvično bolezen v štiri obdobja: 5.2 Obdobje zmanjšane funkcijske rezerve ledvic (GF 90–60 ml/ obdobje normalne GF, min/1,73 m2 telesne površine) obdobje zmanjšane funkcijske rezerve ledvic, V 2. stopnji kronične ledvične bolezni bolnik nima težav ob nor- obdobje kroničnega popuščanje ledvic in malni prehrani in vnosu tekočin. V krvi je koncentracija topljen- obdobje dokončne odpovedi ledvic. cev, ki se izločajo pretežno z urinom (kreatinin, sečnina, fosfati, Slika 1. Propad preobremenjenih nefronov zaradi zvečanega hidrostatskega tlaka v glomerulih. Legenda: GMC – glomerulne mezangijske celice; AGT – angiotenzinogen, ANG I – angiotenzin I; ANG II – angiotenzin II; PT – proksimalni tubul; TGF-β1 – transformirajoči rastni dejavnik β1; TNF-α – citokin tumorje nekrotizirajoči dejavnik α; KGN – kronični glomerulonefritis. Funkcije GMC so: izločanje ANG I, ANG II in AGT; izločanje TGF-β1 in TNF-α; izločanje sestavin zunajceličnega matriksa; fagocitoza in uravnavanje glomerulne filtracije s kontrakcijo – relaksacijo (GMC so povezane z bazalno membrano glomerulnih kapilar). Ekstraglomerulne mezangijske celice so del jukstaglomerulnega aparata (uravnavanje krvnega tlaka s sistemom renin-angiotenzin-aldosteron); izločajo tudi eritropoetin. 200 060 2019 Farmacija.indd 200 20.9.2019 10:48:53  K ro n i č n a l edv i č na bolezen sulfati) v mejah normale. Prizadetost ledvic opazimo šele pri glomerulno filtracijo (sečnina, kreatinin, fosfati, sulfati) ali tubul- testiranju ledvične funkcije, ko ugotovimo zmanjšano koncentra- no sekrecijo (npr. H+). Zaradi osmozne diureze se volumen urina cijsko in dilucijsko sposobnost ledvic. V tem obdobju je lahko že lahko poveča do 3000 ml/dan. Lahko se podre dnevni ritem prisotna mikroglobulinurija. mikcij in lahko se pojavi nikturija. Navedeni znaki so bolj izra- ženi takrat, ko bolnik nenadoma spremeni vnos hrane ali vode. 5.3 Obdobje kroničnega popuščanja ledvic (GF 59–15 ml/min/1,73 m2 telesne površine) 5.4 Obdobje dokončne odpovedi ledvic (GF < 15 ml/min/1,73 m2 Kronično popuščanje ledvic se razvije, kadar propade več kot telesne površine) 75 % nefronov (3. in 4. stopnja kronične ledvične bolezni). V krvi To obdobje nastopi kadar propade 90 ali več odstotkov nef- začne naraščati koncentracija snovi, ki se izločajo predvsem z ronov (5. stopnja kronične ledvične bolezni). Ob le neznatnem Slika 2. Propad preobremenjenih nefronov zaradi proteinurije. Legenda: ANGT – angiotenzinogen; ANG II – angiotenzin II; PT – proksimalni tubul; TGF-β1 – citokin transformirajoči rastni dejavnik β1; NF-κB – transkripcijski jedrni dejavnik; zaviralci ACE – zaviralci encima angiotenzin-kon- vertaze; PDGFB – trombocitni rastni dejavnik polipeptid β; GM-CSF – rastni dejavnik granulocitov in makrofagov; KIN – kronični intersticijski nefritis. Prirejeno po: Remuzzi G, Bertani T; 1998. 201 060 2019 Farmacija.indd 201 20.9.2019 10:48:54  K ronična le dvič n a b o lezen dodatnem zmanjšanju glomerulne filtracije se koncentracija seč- Dokončna odpoved ledvic vodi v bolezensko stanje uremični nine nesorazmerno poveča. Bolnikove težave so hude, saj njego- sindrom. Uremični sindrom prizadene vse organe in organske ve ledvice ne morejo več vzdrževati ničelne bilance vode in sisteme (pojavijo se tudi motnje zavesti), zato je nujno potrebna soli, kljub uravnavanju vnosa vode in topljencev z dieto. Zato dializa ali transplantacija ledvic. Nekatere simptome uremije postane izločanje vode in soli preko ledvic neodvisno od njiho- (utrujenost, slabost, bruhanje, motnje zavesti) lahko ublaži- vega vnosa v telo. Odvisno od vnosa grozi bolniku zastrupitev z mo že tako, da omejimo katabolizem beljakovin. vodo in elektroliti ali pomanjkanje vode in elektrolitov. Volumen urina je praviloma < 500 ml/dan (oligurija) in njegova osmo- 6 Zdravljenje larnost je fiksirana (izostenurija) – podobna osmolarnosti plaz- Cilj zdravljenja je upočasnitev ireverzibilnega napredovanja me (300–320 mosm/l), relativna gostota urina je ≈ 1,010. Nikturija kronične ledvične bolezni. Tako izboljšamo bolniku kvaliteto je še pogostejša kot v fazi 4 kronične ledvične bolezni. življenja in pridobimo čas za iskanje donorja za transplantacijo V telesu hitro narašča koncentracija topljencev (kreatinina, ledvic. Napredovanje kronične ledvične bolezni upočasnimo z sečnine, sečne kisline, fosfata, sulfata), ki se izločajo pred- zdravljenjem osnovne bolezni ledvic, z zdravljenjem bolezni, ki vsem z urinom in ostalih organskih uremičnih toksinov. Sto- pospešijo napredovanje kronične ledvične bolezni (npr. slad- pnjujejo se metabolična acidoza, anemija, nagnjenost h krvavi- tvam, ledvična oblika osteomalacije, sekundarni hiperparatireo- idizem z normalno ali znižano koncentracijo serumskega kalcija in zvišano koncentracijo fosfata. Približno 80 % bolnikov razvije hipertenzijo zaradi pozitivne bilance vode in soli, h kateri prispevajo: zvečano izločanje angiotenzina II iz mezangijskih celic glo- merulov, zvečana sekrecija renina iz granuliranih epiteloidnih celic v aferentnih ledvičnih arteriolah in glede na hipervolemijo nesorazmerno zvečana aktivnost sistema renin-angiotenzin-aldosteron (za podrobnosti urav- navanja bilance vode in natrija z aldosteronom in angiotenzi- nom II glej poglavje Motnje presnove vode in Na+). Slika 3. Zgradba ledvičnega telesca. 202 060 2019 Farmacija.indd 202 20.9.2019 10:48:55  K ro n i č n a l edv i č na bolezen korne bolezni, hipertenzije, hiperlipoproteinemije), z dieto in z preprečuje povečano izločanje renina in zvečano nastajanje zdravili (zaviralci ACE), ki zmanjšajo izločanje beljakovin z urinom angiotenzina II zaradi ledvične ishemije. (proteinurijo). Anemijo zdravimo z eritropoetinom, metabolično acidozo z natrijevim hidrogenkarbonatom (cilj je vzdrževati pla- 7 Izpitne teme zemsko koncentracijo HCO3– ≥ 22 mmol/l). Dokončno odpoved Opredelite kronično ledvično bolezen. ledvic zdravimo z dializo ali s transplantacijo ledvic. Kateri dejavniki pospešijo razvoj kroničnega popuščanja ledvic? Katere so motnje ledvičnih funkcij pri kornični ledvični bolezni? Cilji diete so: Razložite mehanizem napredovanja kronične ledvične bolezni. zmanjšati plazemsko koncentracijo fosfata (vnos vezalcev Naštej in opiši obdobja kronične ledvične bolezni. fosfata in zmanjšan vnos fosfata s hrano) Naštej in razloži principe zdravljenja kronične ledvične bolezni. povečati plazemsko koncentracijo kalcija (vnos kalcijevih soli in aktivnega vitamina D3 1,25-dihidroksiholekalciferola), 8 Viri vzdrževati ničelno bilanco soli in Alistair AJ, Hao L, Kerri T, Myung K, Scholey JW. Activation of mesangi- zmanjšati nastajanje sečnine pri katabolizmu beljakovin al cell signaling cascades in response to mechanical strain. Kidney in posredno zmanjšati proteinurijo. Int 1999; 55: 476–85. Katabolizem beljakovin zmanjšamo na dva načina: Benigni A, Tomasoni S, Gagliardini E, Zoja C, Grunkemeyer JA, Kalluri s prehrano, ki vsebuje toliko ogljikovih hidratov in maščob, da R, Remuzzi G. Blocking Angiotensin II Synthesis/Activity Preserves so pokrite bolnikove potrebe po energiji in Glomerular Nephrin in Rats with Severe Nephrosis. J Am Soc Neph- z omejitvijo vnosa beljakovin na množino, ki nadomesti dne- rol 2001; 12: 941–8. vno izgubo beljakovin. Blankestijn PJ, Ligtenberg G, Klein IHHT, Koomans HA. Sympathetic overactivity in renal failure controlled by ACE inhibition: clinical Pri zdravih ljudeh bo hrana, bogata z beljakovinami, akutno significance. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 755–8. povečala glomerulno filtracijo za 15–40 %. Pri bolnikih s kronič- Jaimes EA, Tian RX, Raij L. Nicotine: the link between cigarette smo- nim popuščanjem ledvic je zmanjšan vnos beljakovin zmanj- king and the progression of renal injury? Am J Physiol Heart Circ šal proteinurijo. Hrana bogata z beljakovinami je pri bolnikih s Physiol 2007; 292(1): H76–82. kroničnim popuščanjem ledvic zvišala plazemsko koncentracijo Kagami S, Border WA, Miller DE, Noble NA. Angiotensin II stimulates renina, dieta z zmanjšanim vnosom beljakovin pa je spreme- extracellular matrix protein synthesis through induction of trans- nila pozitivno bilanco natrija v ničelno in tudi znižala plazem- forming growth factor-β expression in rat glomerular mesangial sko koncentracijo renina. Zato lahko zmanjšan vnos beljakovin, cells. J Clin Invest 1994; 93: 2431–7. ki še zagotavlja pri bolniku ničelno bilanco dušika, upočasni nap- Kang YS, Park YG, Kim BK, Han SY, Jee YH, Han KH, Lee MH, Song HK, redovanje kronične ledvične bolezni. Cha DR, Kang SW, Han DS. Angiotensin II stimulates the synthesis Pri zmanjševanju proteinurije so najbolj uspešna zdravila of vascular endothelial growth factor through the p38 mitogen zaviralci encima angiotenzin-konvertaze (zaviralci ACE) in activated protein kinase pathway in cultured mouse podocytes. J zaviralci receptorjev za angiotenzin II. Mol Endocrinol 2006; 36(2): 377–88. Zaviralci ACE zmanjšajo proteinurijo tako, da zmanjšujejo prepu- Klahr S and Morrissey JJ. The role of vasoactive compounds, growth stnost glomerulne filtracijske membrane in znižujejo hidrostatski factors and cytokines in the progression of renal disease. Kidney tlak v glomerulih. Zaviralci ACE zmanjšajo pretvorbo neaktivne- Int 2000; 57; Suppl 75: S7–S14. ga angiotenzina I v vazokonstriktorni angiotenzin II. Angioten- Parmar MS. Chronic renal disease. BMJ 2002; 325: 85–90. zin II zveča prepustnost glomerulne filtracijske membrane tako, Perkovic V, Ninomiya T, Arima H, Gallagher M, Jardine M, Cass A, Neal da zmanjša sintezo beljakovine nefrina v podocitih. Nefrin tvori B, Macmahon S, Chalmers J. Chronic kidney disease, cardiovascu- sito glomerulne filtracijske membrane, tako da prečno povezuje lar events, and the effects of perindopril-based blood pressure podaljške podocitov in zmanjša velikost odprtin v situ. lowering: data from the PROGRESS study. J Am Soc Nephrol 2007; Zaradi učinkov angiotenzina II se zmanjša število molekul 18(10): 2766–72. nefrina med podaljški podocitov, zato se poveča število veli- Raij L, Azar S, Keane W. Mesangial immune injury, hypertension, and kih neselektivnih por glomerulne filtracijske membrane, kar progressive glomerular damage in Dahl rats. Kidney Int 1984; spodbuja proteinurijo (slika 3). Angiotenzin II poveča izločanje 26(2): 137–43. aldosterona, kar spodbuja zadrževanje natrija in vode v telesu Remuzzi G, Bertani T. Pathophysiology of progressive nephropathies. in razvoj pozitivne bilance vode in natrija. Zvečan volumen krvi N Engl J Med 1998; 12; 339(20): 1448–56. pospešuje hipertenzijo in tako prispeva k zvečanemu hidrostat- Ritz E, Benck U, Franek E, Keller C, Seyfarth M, Clorius J. Effects of skemu tlaku v glomerulnih kapilarah. smoking on renal hemodynamics in healthy volunteers and in patients with glomerular disease. J Am Soc Nephrol 1998; 9(10): Učinke zaviralcev ACE na zmanjšanje proteinurije izniči kaje- 1798–804. nje. Zato je zdravljenje kronične ledvične bolezni z zaviralci ACE Ruotsalainen V, Ljungberg P, Wartiovaara J, Lenkkeri U, Kestilä M, neuspešno, če bolnik ne prekine s kajenjem. Jalanko H, Holmberg C, Tryggvason K. Nephrin is specifically locat- ed at the slit diaphragm of glomerular podocytes. Proc Natl Acad Zaviralci ACE tudi zmanjšajo razgradnjo bradikinina. Tako Sci U S A 1999; 96(14): 7962–7. posredno povečajo izločanje vazodilatatornih snovi NO in pro- Rupprecht HD, Schöcklmann HO, Sterzel RB. Cell-matrix interactions staciklina iz žilnega endotelija, kar izboljša prekrvitev ledvic ter in the glomerular mesangium. Kidney Int 1996; 49: 1575–82. 203 060 2019 Farmacija.indd 203 20.9.2019 10:48:55  K ronična le dvič n a b o lezen Shichiri M, Nishio Y, Ogura M, Suenaga M, Marumo F. Effects of die- tary protein restriction on hemodynamics in chronic renal failure. Kidney Int 1993; 43(2): 443–7. Singh R, Singh AK, Alavi N, LeeheyDJ. Mechanism of Increased Angi- otensin II Levels in Glomerular Mesangial Cells Cultured in High Glucose. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 837–80. Sohal AS, Gangji AS, Crowther MA, Treleaven D. Uremic bleeding: Pathophysiology and clinical risk factors. Thromb Res 2006; 118: 417–22. Waanders F, Greven WL, Baynes JW, Thorpe SR, Kramer AB, Nagai R, et al. Renal accumulation of pentosidine in non-diabetic proteinu- ria-induced renal damage in rats. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 2060–70. Wolf G. Molecular mechanisms of angiotensin II in the kidney: emer- ging role in the progression of renal disease: beyond haemodyna- mics. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 1131–42. Yamagishi S, Nakamura K, Imaizumi T. Advanced glycation end pro- ducts (AGEs) and diabetic vascular complications. Curr Diabetes Rev 2005: 1(1): 93–106. Yamagishi S, Inagaki Y, Okamoto I, Amano S, Koga K, Takeuchi M. Advanced glycation end products inhibit de novo protein synthe- sis and induce TGF-β overexpression in proximal tubular cells. Kidney Int 2003; 63: 464–73. Yan HD, Li XZ, Xie JM, Li M. Effects of advanced glycation end pro- ducts on renal fibrosis and oxidative stress in cultured NRK-49F cells. Chin Med J (Engl) 2007; May 5; 120(9): 787–93. http://www.merck/com/mmpe/print/sec17/ch233/ch233c.html http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8081949?dopt=Abstract 204 060 2019 Farmacija.indd 204 20.9.2019 10:48:55