Akutno popuščanje ledvic PDF

AKUTNO POPUŠČANJE LEDVIC Samo Ribarič 1 Opredelitev 3.1 Začetna faza APL (24–48 h) Akutno popuščanje ledvic (APL) je...

AKUTNO POPUŠČANJE LEDVIC Samo Ribarič 1 Opredelitev 3.1 Začetna faza APL (24–48 h) Akutno popuščanje ledvic (APL) je izguba ledvične funkcije, ki Poškodbe ledvičnega tkiva pri APL (slika 1) so lahko omejene se razvije v nekaj dnevih ali tednih. Akutna izguba ledvične na glomerule (npr. pri akutnem glomerulonefritisu), na ledvične funkcije je posledica zmanjšane glomerulne filtracije in zma- tubule in intersticij (npr. pri akutnem tubulointersticijskem nefri- njšanega tubulnega transporta vode in topljencev. Pri bolni- tisu) ali pa zajamejo vse ledvično tkivo (npr. pri ishemiji ledvice ku pomislimo na akutno popuščanje ledvic (APL) pri nenadnem zaradi zapore ledvične arterije). zmanjšanju 24-urnega volumna urina pod obligatorni volumen Pri akutnem glomerulonefritisu je glomerulna filtracija zma- urina (< 500 ml/dan) ali pri akutnem porastu koncentracije nebe- njšana zaradi zmanjšanega filtracijskega koeficienta. Vnetne ljakovinskega dušika v serumu. Normalni dnevni volumen uri- spremembe, ki zmanjšajo filtracijski koeficient glomerulnih kapi- na ne izključi APL, saj ima približno ½ bolnikov z APL dnevni lar, so: volumen urina med 1000 in 2000 ml. proliferacija mezangijskih, endotelijskih in parietalnih epite- lijskih celic, 2 Etiologija infiltracija levkocitov v glomerul, Po mestu nastanka lahko delimo APL na predledvično, ledvično in celični edem in poledvično (razpredelnica 1). Najpogostejša oblika APL je pre- zadebelitev bazalne membrane kapilar zaradi odlaganja bel- dledvična (50–80 % primerov). Pogosto se vzroki APL združujejo, jakovin (npr. protiteles). npr. obilna krvavitev lahko povzroči najprej predledvično (zaradi hipovolemije in hipotenzije) in nato ledvično (akutna poškodba Ishemija ledvic povzroči pomanjkanje znotrajceličnega ATP. tubulov zaradi hipoksije) obliko APL. Polovica primerov APL, ki Pomanjkanje ATP pa povzroči spremembe v delovanju in zgradbi se razvijejo v bolnišnici, so posledica zapletov (npr. hipotenzije, celic glomerulnih kapilar in ledvičnih tubulov. sepse, šoka ali prekomerne uporabe diuretikov). 3.1.1 Posledice ishemične okvare glomerulov 3 Patogeneza Ishemija zmanjša aerobno presnovo, zato se zmanjša aktiv- Ločimo tri faze v razvoju APL: nost Na+/K+-črpalke. Zaradi zmanjšane aktivnosti Na+/K+-črpalke začetna faza (prvih 24 do 48 h APL), pride do izgube membranskega potenciala, izgube K+ iz celice in faza vzdrževanja akutnega popuščanja ledvic (1–2 tedna premika Na+ in vode v celico (celični edem). Zmanjšana aerobna od začetka APL) in presnova zviša koncentracijo znotrajceličnega laktata in povzroči faza obnove ledvične funkcije. nastanek celične acidoze. Celična acidoza inhibira Na+/Ca2+-anti- Razpredelnica 1. Nekateri vzroki akutne odpovedi ledvic. 1. ↓ MVS (zaradi hipovolemije, popuščanja srca ali pljučne embolije, vse oblike šokov z zmanjšanim minutnim predledvična volumnom srca – hipovolemični, kardiogeni, obstruktivni) 2. ↓ sistemski periferni upor (npr. pri cirozi jeter, septikemiji, anafilaktični reakciji, septičnem šoku) 1. toksična – endogeni toksini (razgradni produkti celičnih membran pri hemolizi) – eksogeni toksini (npr. strupene gobe, prevelik odmerek paracetamola, kontrastna sredstva) ledvična (neposredna – paraproteini poškodba glomerulov, 2. ishemična (npr. zapora ledvične vene ali arterije) tubulov ali intersticija) 3. akutni glomerulonefritis (imunski mehanizmi poškodbe glomerulov) 4. akutni tubulointersticijski nefritis (infekcije, preobčutljivostna reakcija na zdravila, npr. nesteroidna protivnetna zdravila, sulfonamidi, diuretiki) 1. zapora sečevodov – od znotraj (npr. zaradi vnetja, tumorjev, kamnov) poledvična – od zunaj (npr. pri tumorjih, retroperitonealni fibrozi) 2. zapora sečnega mehurja (mehanična, npr. hiperplazija prostate, tumorji prostate ali sečnega mehurja; nevroge- na, npr. po akutni poškodbi hrbtenjače, zdravila z antiholinergičnim učinkom na muskarinske receptorje) 189 060 2019 Farmacija.indd 189 20.9.2019 10:48:50  Ak utno popušča n j e led vic port na celični membrani, zato se zviša koncentracija znotrajce- 3.1.2 Posledice ishemične okvare ledvičnih tubulov ličnega Ca2+. Zvišana znotrajcelična koncentracija Ca2+ spodbudi Ishemija zmanjša aerobno presnovo tubulnih celic, zato se: aktivnost od Ca2+ odvisnih encimov, kar vodi v apoptozo ali celič- zmanjša aktivnost Na+/K+-črpalke na plazmalemi, no nekrozo. prekine aktivni transport na bazalni in apikalni membrani Spremembe v zgradbi glomerulov so: epitelijskih celic in točkasti edem, luščenje, apoptoza ali nekroza podocitov in poveča propustnost medceličnih stikov med epitelijskimi endotelija glomerulnih kapilar; celicami tubulov in med endotelijskimi celicami tubulnih razgaljenje in točkaste prekinitve bazalne membrane glome- kapilar. rulnih kapilar in Spremembe v tubulnih epitelijskih celicah zmanjšujejo osmolar- zamašitev Bowmanovega prostora s celicami (endotelijske ne in koncentracijske gradiente med tubulno tekočino in zno- celice, eritrociti, vnetne celice) ali s sestavinami celic (npr. pre- trajceličnim prostorom ter med tubulno tekočino in ledvičnim cipitacija hemoglobina ali mioglobina). intersticijem. To spremeni promet vode in topljencev med sve- Slika 1. Razvoj akutne odpovedi ledvic. Legenda: GF – glomerulna filtracija; VMC – vazomotorični center; ↓ – znižan; ↑↑ – močno zvišan; ↓↓ – močno znižan. 190 060 2019 Farmacija.indd 190 20.9.2019 10:48:50  Ak u tn o popušč anj e led v i c tlino nefrona na eni strani in epitelijskimi celicami nefronov ter ina Bcl-XL, ki prepreči znižanje membranskega potenciala mito- ledvičnim intersticijem na drugi strani. Zato je zmanjšana sposo- hondrijske membrane. bnost ledvic, da vzdržujejo ničelno bilanco vode in topljencev v telesu, izločajo H+, sulfate, fosfate in dušikove spojine z urinom Med fazo vzdrževanja APL grozi bolniku zastrupitev z vodo in ter reabsorbirajo bikarbonat, glukozo in aminokisline iz tubulne topljenci, ker se voda in topljenci ne morejo izločati prek ledvic, tekočine. Zaradi povečane propustnosti tubulnih kapilar presto- ampak samo z znojem, dihanjem, blatom ali morebitnim bruhan- pajo plazma in krvne celice v intersticij, kar prispeva k intersticij- jem. Zaradi nabiranja vode in topljencev v telesu se lahko razvije- skemu edemu in vnetju. jo sistemski edemi, zaradi povečanega volumna krvi pa volumska Spremembe v zgradbi tubulov so: preobremenitev srca. Vnos tekočine moramo zato omejiti na koli- točkasti edem, luščenje, apoptoza ali nekroza epitelija, čino, ki jo bolnik izgubi s potenjem, dihanjem, urinom, blatom ali razgaljenje in točkaste prekinitve bazalne membrane tubul- bruhanjem. Nabiranje elektrolitov (predvsem NaCl in KCl) v telesu nih kapilar in preprečimo tako, da njihov vnos omejimo na količino, ki je enaka zamašitev svetline ledvičnih tubulov s celicami (epitelijske izgubi elektrolitov z blatom, znojem, urinom in bruhanjem. Zara- celice, eritrociti, vnetne celice) ali s sestavinami celic (npr. z di anurije ali oligurije se v telesu kopičijo topljenci, ki se izločajo oborjenim hemoglobinom ali mioglobinom). predvsem z glomerulno filtracijo (npr. kreatinin, sečnina, sečna kislina, fosfat, sulfat). Faza vzdrževanja akutnega popuščanja led- 3.2 Faza vzdrževanja akutnega popuščanja ledvic (1–2 tedna) vic se lahko konča na dva načina: s popolno, nepovratno akutno Ledvice se odzovejo na ishemijo z dodatno znotrajledvično odpovedjo ledvic ali s postopno obnovo zgradbe in delovanja arteriolokonstrikcijo, ki poglobi zmanjšano prekrvitev ledvič- nefronov. nega tkiva in dodatno zmanjša glomerulno filtracijo. Razlogi za vazokonstrikcijo aferentnih arteriol so: 3.3 Faza obnove ledvične funkcije spremenjeno izločanje vazoaktivnih snovi iz poškodovanih Če poškodba ledvic ni prevelika, se bo po odstranitvi vzroka ali endotelijskih celic (zvečano izločanje vazokonstriktornega vzrokov APL začela najprej obnova zgradbe nefronov (npr. endotelina in zmanjšano izločanje vazodilatatornega NO in nadomestitev propadlih tubulnih epitelijskih celic z novimi, prostaglandina E2), odmašitev svetline ledvičnih tubulov in zaprtje lokalnih preki- zvečano izločanje renina iz gladkih mišičnih celic aferentnih nitev bazalne membrane tubulov in glomerulov), nato pa sledi in eferentnih arteriol in povratek delovanja nefronov (npr. obnova aktivnega transpor- tubulo-glomerulna povratna zanka (makula denza se odzo- ta preko epitelijskih celic ledvičnih tubulov in obnova osmozne- ve na zvečano količino NaCl v tubulni tekočini tako, da sproži ga gradienta med ledvično skorjo in sredico). Propadle tubulne vazokonstrikcijo aferentne arteriole). epitelijske celice se nadomestijo tako, da se preživele celice ob prekinitvah v tubulnem epiteliju dediferencirajo, proliferirajo Vzdrževanje APL je posledica ishemije (zmanjšane prekrvitve led- in nato rediferencirajo. V fazi obnove zgradbe nefronov ledvice vice, ki pa je še vedno dovolj velika, da prepreči nekrozo tkiva) in še niso sposobne vzdrževati ničelne bilance vode in topljencev. vnetja. Najbolj je prizadeto ledvično tkivo na meji med skorjo in Zaradi počasne obnove aktivnega transporta v ledvičnih tubulih sredico. Sočasno pa se iz ledvic že odstranjujejo propadle celice, in nabiranja topljencev v telesu se razvije prehodna poliurija kar omogoča začetek regeneracije ledvičnega tkiva in reperfuzi- (volumen urina je večji od 2000 ml/dan), čeprav je glomerulna fil- jo ishemičnega tkiva. Z reperfuzijo ledvičnega tkiva se razvije tracija na ledvico še vedno zmanjšana. Z razvojem poliurije grozi ishemična-reperfuzijska poškodba ledvic. Vnetne celice izlo- bolniku negativna bilanca vode (izsušitev) in negativna bilan- čajo tudi proste radikale in citokine (npr. interlevkin-1, ki spodbu- ca elektrolitov (zaradi izgube NaCl z urinom). Dieta mora nado- ja izločanje prostega radikala NO, glej poglavji Reaktivne kisikove mestiti zvečano izgubo vode, elektrolitov, glukoze in aminokislin. zvrsti in Vnetje). Poleg vnetnih celic so vir reaktivnih kisikovih spojin tudi ledvični celici lastne spojine, katerih koncentracija je Aktivni transport v ledvičnih tubulih se postopoma obnovi. zvišana zaradi hipoksije (npr. iz AMP nastane hipoksantin, pri rea- Vzpostavi se koncentracijski gradient sečnine v ledvični sredici, kciji hipoksantina s kisikom nastaneta ksantin in kisikov radikal). zato se zmanjša izguba vode, elektrolitov, glukoze in aminokislin Pri reperfuziji ledvic se poveča parcialni tlak kisika v tkivu, s sečem. Hitrost in obseg obnove pretoka krvi skozi ledvice in zato je pospešeno nastajanje novih prostih radikalov iz O2, ki aktivnega transporta v ledvičnih tubulih sta odvisna od vrste in se z obnovljenim pretokom krvi raznesejo po ledvičnih kapi- trajanja poškodbe. Obnova ledvičnega delovanja lahko traja tudi larah in reagirajo s celičnimi beljakovinami, DNA in celično tedne ali mesece. membrano. Posledica kemičnih reakcij med sestavnimi deli celi- ce in prostimi radikali je nastanek novih prostih radikalov ter 3.4 Razvoj kroničnega popuščanja ledvic iz akutnega popuščanja sprožitev apoptoze ali celične nekroze. ledvic Tubulne epitelijske celice, mezangijske celice in glomeruli imajo Najpogostejša vzroka za nastanek kroničnega popuščanja ledvic mehanizem, ki lahko pri ishemični-reperfuzijski poškodbi apop- sta sladkorna bolezen in hipertenzija. Pri bolnikih s hipertenzijo tozo zavre. Eden izmed hormonov, ki aktivira ta mehanizem, je ali sladkorno boleznijo lahko APL pospeši nastanek in potek kro- eritropoetin, ki se veže na receptor na celični membrani in aktivi- ničnega popuščanja ledvic iz dveh razlogov: ra kaskado biokemičnih reakcij, katere končni učinek je inhibicija osnovna bolezen povzroča propadanje nefronov in treh encimov (c-Jun-N-terminal-kinaze, kaspaze 9 in 3), ki sprožijo vedno večja je obremenitev vedno manjšega števila zdravih apoptozo, in aktivacija mitohondrijskega membranskega prote- nefronov. 191 060 2019 Farmacija.indd 191 20.9.2019 10:48:50  Ak utno popušča n j e led vic Zaradi zmanjšanega števila funkcionalnih nefronov, kot posle- kcija s sklerozo in propadom prizadetih tubulov (glej poglavje dica APL, je povečana glomerulna filtracija na nefron. Kronično Kronična ledvična bolezen). zvečana glomerulna filtracija na nefron povzroči nepovrat- no poškodbo in propad predhodno neprizadetih nefronov. 4 Simptomi, znaki in laboratorijske vrednosti Povečana filtracija na nefron zviša hidrostatski tlak v glomerulnih Znaki in simptomi APL so odvisni tako od stopnje APL kot tudi od kapilarah. Povečan hidrostatski tlak v glomerulnih kapilarah pa vzroka, zato se zelo razlikujejo od bolnika do bolnika. Natančna spodbudi proliferacijo mezangija, vezivne opore v notranjosti led- anamneza in pregled bolnika sta zelo pomembna za določitev vičnega glomerula, sestavljene iz mezangijskih celic in amorfne vzroka akutnega popuščanja ledvic. APL lahko povzroči nagnje- brezoblične snovi, podobne bazalni lamini. Proliferacija mezan- nost h krvavitvam zaradi motenega delovanja trombocitov ali gija stisne in zapre odseke glomerulne kapilare (nastane toč- motnje zavesti zaradi porušene homeostaze vode in topljencev. kasta glomeruloskleroza), zato se zmanjša glomerulna filtracija na Na APL pomislimo, kadar izmerimo pri bolniku akutno narašča- nefron. Povečan hidrostatski tlak v glomerulnih kapilarah zveča nje serumskega nebeljakovinskega dušika (kreatinina in sečnine). filtracijo beljakovin v tubule. Zaradi zvečanega privzema beljako- Kreatinin in sečnina se izločata iz telesa predvsem z glomerulno vin v celice proksimalnega tubula se razvije kronična vnetna rea- filtracijo v ledvicah. Nastajanje kreatinina v telesu je praviloma Slika 2. Povezava med akutno poškodbo ledvic in kronično ledvično boleznijo. 192 060 2019 Farmacija.indd 192 20.9.2019 10:48:53  Ak u tn o popušč anj e led v i c Razpredelnica 2. Izbrane laboratorijske vrednosti pri različnih oblikah akutne odpovedi ledvic. Legenda: a – pri akutnem glomerulonefritisu je razmerje > 20 : 1, pri akutni tubulni nekrozi ali akutnem intersticijskem nefritisu pa < 20 : 1; b – pri akutnem glomerulonefritisu je frakcija izločenega Na+< 1 %; c – proteinurija je najbolj izražena pri akutnem glomerulonefritisu; č – > 20 pri akutni tubulni nekrozi, < 20 pri akutnem glomerulonefritisu, spremenljiva pri akutnem intersticijskem nefritisu; d – eritrocitni cilindri so značilni za akutni glomerulonefritis. Cilindri imajo zelo raznolik mehani- zem nastanka. Lahko nastanejo zaradi (i) vdora celic ali njihovih sestavin skozi poškodovano steno glomerulnih kapilar in ledvičnih tubulov v svetlino ledvičnega tubula ali zaradi (ii) luščenja epitelijskih celic iz stene ledvičnih tubulov; s – serumska koncentracija; u – koncentracija v seču. predledvična ledvična poledvična [sečnina]s : [kreatinin]s > 20 : 1 < 20 : 1a > 20 : 1 frakcija izločenega Na+ (%) 2b >4 proteinurija + +++c + osmolalnost seča (mosmol/kg H2O) > 500 spremenljiva < 400 [Na]u (mmol/l) < 20 spremenljivač spremenljivač v mejah normale ali prisotni v mejah normale ali posamezni zrnati, epitelijski, levkocitni, ali sediment v seču posamezni eritrociti, levkociti hialini cilindri eritrocitni cilindrid ali kristali stalno, odvisno samo od mišične mase (razpad skeletne mišice transport v nefronu. Po drugi strani je med predledvično in led- povzroči nagel porast serumskega kreatinina), nastajanje sečni- vično obliko majhna razlika v koncentraciji kreatinina v seču, ker ne pa od vnosa in razgradnje beljakovin. Zato je koncentracija se glavnina kreatinina izloča z glomerulno filtracijo in le majhen serumskega kreatinina praviloma boljši kazalec razvoja in delež (okoli 10 %) s tubulno sekrecijo. Povzetek laboratorijskih poteka APL kot koncentracija sečnine v serumu. Za APL je vrednosti pri različnih oblikah APL je prikazan v razpredelnici 2. značilen porast koncentracije serumskega kreatinina za 80–125 µmol/l v 24 h. Nabiranje fosfata v telesu zmanjša količino prostega (ionizirane- Dnevni volumen seča je odvisen od vzroka APL. Oligurija (volu- ga) kalcija v telesnih tekočinah, kar skupaj s porastom K+ v zunaj- men seča < 500 ml/dan) ali anurija (volumen seča < 100 ml/dan) celičnih tekočinah lahko povzroči mišične krče zaradi povečane pri akutni odpovedi ledvic nista vedno prisotni. Pri toksični poš- vzdražnosti živčnih in mišičnih celic. Zviševanje koncentracije kodbi ledvic, kjer sta sočasni prizadetosti aktivnega transporta K+ v zunajcelični tekočini lahko povzroči motnje ritma srca. ledvičnih tubulov glomerulna filtracija in prehodnost ledvičnih tubulov razmeroma ohranjeni, je lahko volumen seča med 1000 5 Zdravljenje in 2000 ml/dan. Anurija je pogosta pri hudi akutni krvavitvi, APL je zelo hudo bolezensko stanje. Umrljivost je visoka, obojestranski zapori ledvičnih arterij, zapori sečnega mehur- 5–80-odstotna, odvisna od spremljajoče bolezni ali poškodbe ja, nekrozi ledvične skorje ali hitro napredujočem glomeru- in starosti bolnika. Zato je zelo pomembno preprečevanje, pred- lonefritisu. vsem vzdrževanje normalnega volumna in sestave zunajcelične tekočine ter krvnega tlaka. V zgodnji fazi APL lahko ločimo med predledvično in ledvično obliko s pomočjo kazalca frakcije izločenega natrija (FiNa+). Kaza- Pri akutnem popuščanju ledvice niso sposobne vzdrževati ničel- lec nam pove količino Na+, ki se izloči iz telesa, izraženo kot delež ne bilance vode in elektrolitov (bolniku grozi hiperhidracija v fazi filtriranega Na+. Frakcijo izločenega Na+ izračunamo tako, da kon- vzdrževanja APL in dehidracija v fazi obnove ledvične funkcije), centracijo Na+ v urinu množimo s koncentracijo kreatinina ([Krp]) zato moramo pri vnosu tekočine in soli upoštevati vse oblike v plazmi, delimo s produktom med koncentracijo kreatinina v uri- izgube iz telesa (z urinom, potenjem, bruhanjem in drisko). V bol- nu ([Kru]) in koncentracijo Na+ v plazmi ter množino s 100: nikovi hrani moramo omejiti vnos beljakovin na tiste z esencial- nimi aminokislinami. Glavni vir kalorij v hrani morajo biti ogljikovi FiNa+ = (([Na+u] × [Krp]) / ([Na+p] × [Kru]) × 100) hidrati. Razlaga FiNa+. Zmanjšan minutni volumen srca ali zmanjšan sis- APL se praviloma zdravi z dializo, katere namen je: temski periferni upor zvečata izločanje aldosterona in posledič- odstraniti odvečno vodo in NaCl iz zunajcelične tekočine, no povečata aktivni transport Na+ iz tubulne svetline. Zato je pri znižati koncentracijo topljencev (predvsem K+, sečnine, fosfa- pred­­ledvičnem APL koncentracija Na+ v urinu nižja kot pri ledvič- ta) in ni obliki, kjer je prvotno prizadet tubulni epitelij in s tem aktivni popraviti metabolično acidozo z vnosom HCO3–. 193 060 2019 Farmacija.indd 193 20.9.2019 10:48:53  Ak utno popušča n j e led vic 6 Izpitne teme Razloži mehanizem nastanka prerenalne, renalne in postrenalne akutne odpovedi ledvic. Razloži mehanizem: –– faze akutne odpovedi ledvic, –– faze poliurije in faze vračanja ledvične funkcije. Opiši patofiziološke osnove zdravljenja akutne ledvične odpove- di. 7 Viri Brady HR, Brenner BM. Acute renal failure. In: Kasper DL, et al. eds. Harrison’s principles of internal medicine. 16th ed. McGraw-Hill, New York; 2005: 1644–53. Lameire N. The pathophysiology of acute renal failure. Crit Care Clin 2005; 21 (2): 197–210. Lameire N, Van Biesen W, Vanholder R. Acute renal failure. Lancet 2005; 65: 417–30. Schrier RW, Wang W, Poole B, Mitra A. Acute renal failure: definitions, diagnosis, pathogenesis, and therapy. J Clin Invest 2004; 114(1): 5–14. Sharples EJ, Thiemermann C, Yaqoob MM. Mechanisms of Disea- se: cell death in acute renal failure and emerging evidence for a protective role of erythropoietin. Nat Clin Pract Nephrol 2005; 1: 87–97. Singri N, Ahya SN, Levin ML. Acute renal failure. JAMA 2003; 289(6): 747–51. 194 060 2019 Farmacija.indd 194 20.9.2019 10:48:53