Mutajenler, Karsinojenler ve Teratojenler PDF

Mutajenler, Karsinojenler ve Teratojenler Ekin Çelik Hücre Hasarı: Tanım ve Nedenleri 1 Hücre Hasarı Nedir? 2 Başlıca Nedenler Hücre metabolizması ve Hipoksi (oksijen eksikliği), fonksiyonlarının, iç ve dış toksik maddeler, enfeksiyon...

Mutajenler, Karsinojenler ve Teratojenler Ekin Çelik Hücre Hasarı: Tanım ve Nedenleri 1 Hücre Hasarı Nedir? 2 Başlıca Nedenler Hücre metabolizması ve Hipoksi (oksijen eksikliği), fonksiyonlarının, iç ve dış toksik maddeler, enfeksiyon etkenlerin sonucunda uyum ajanları, immünolojik sağlayamayacağı derecede reaksiyonlar, genetik strese maruz kalması bozukluklar, nutrisyonel sonucu bozulmasıdır. bozukluklar ve yaşlanma. Hipoksi: Hücre Hasarının Önemli Önemli Bir Nedeni Hipoksi Nedir? Hipoksi Nedenleri Aerobik oksidatif solunumu İskemi, kanın yetersiz engelleyen oksijen eksikliği oksijenlenmesi (örn. pnömoni), durumudur. kanın oksijen taşıma kapasitesinde azalma (örn. CO zehirlenmesi, kan kaybı), kalp yetmezliği. İskemi Arteriyel kan akımının kesintiye uğraması veya venöz dönüşün engellenmesidir. Hipoksinin en sık görülen nedenidir. Toksik Maddeler (Ksenobiyotikler) Tanım Toksisiteyi Etkileyen Faktörler Canlı sistemlere yabancı olan ilâç, böcek öldürücü, petrol Fizikokimyasal özellikler, doz, temas yolları, maruz kalma ürünleri gibi maddeler ve besinle alınan doğal bileşikler süresi ve tekrarı, kullanım ve uygulama zamanı, bireye ait dışında kalan, çeşitli yollardan canlı vücuduna giren kimyasal özellikler. maddelerdir. Hücre Hasarının Temel Hedefleri 1 ATP Sentezi Yapan 2 Membran Bütünlüğünün 3 Protein Sentezinin Mitokondriler Bozulması Engellenmesi Enerji üretimini etkiler, hücre Sitoplazma ve organel Enzim ve yapısal proteinlerin fonksiyonlarını bozar. membranlarının zarar görmesi üretiminin durması hücresel hücre homeostazisini bozar. işlevleri aksatır. 4 Genetik Materyal Hasarı DNA hasarı, hücre bölünmesini ve gen ekspresyonunu etkiler. Hücre Hasarı Mekanizması ATP Azalması 1 Hücre enerji kaynağının tükenmesi başlar. 2 Mitokondri Zedelenmesi Enerji üretim merkezleri hasar görür. Kalsiyum Dengesizliği 3 İntrasitoplazmik Ca birikimi oluşur. 4 Serbest Radikal Birikimi Lipid peroksidasyonu meydana gelir. Genetik Materyal Hasarı 5 DNA'da bozulmalar oluşur. 6 Membran Geçirgenliği Artışı Mitokondri, lizozom ve hücre membranında hasar oluşur. Hücre Hasarında Morfolojik Değişiklikler Geri Dönüşlü (Reversibl) Değişiklikler Geri Dönüşsüz (İrreversibl) Değişiklikler Hücre, normal fonksiyonlarına dönebilir. Hücre ölümü ile sonuçlanır. Temel olay membran hasarıdır. Önce fonksiyon kaybı, sonra morfolojik değişiklikler görülür. Örneğin, iskemi durumunda kalp kası hücreleri 1-2 dakika içinde kasılamaz hale gelir, 20-30 dakika sonra ölüm olur.  Eğer bir kimyasal bir dokuda patolojik bir hasar Santral sinir sisteminde meydana gelen bir hasar geri oluşturuyorsa, bu etkinin geri dönüşlü olup olmamasını dönüşsüzdür. büyük oranda hasar gören dokunun kendini yenileme Kimyasalların karsinojenik ve teratojenik etkileri kapasitesi belirler. çoğunlukla geri dönüşsüz toksik etki olarak kabul edilir. Karaciğer gibi yenilenme kapasitesi fazla olan bir organda meydana gelen hasarın çoğunluğu geri dönüşlüdür. Toksik Etki Sınıflandırması 1 Yalın Toksik Etki 2 Özel Toksik Etki 3 Dayanıksızlık Reaksiyonları Doza bağımlı olarak gelişen İlaç veya metabolitlerinin hücre öngörülebilir özellikte zararlı çekirdeğini bozmalarına bağlı Bazı kişilerin genetik farklılığa etkilerdir. olarak gelişen, genellikle kalıcı bağlı olarak, ilaca normal nitelikte olan toksik etkilerdir: kişilerden daha duyarlı olmasıdır. Mutajenik, Karsinojenik ve Teratojenik. Mutajenik Etki: Tanım ve Önemi Mutajenik etki, hücrenin DNA molekülünde meydana gelen değişikliklerdir. Bu değişikliğe mutasyon, etkiyi yapan maddeye mutajen, etkilenen hücre veya canlıya da mutant denir. Yararlı Mutasyonlar Zararlı Mutasyonlar Evrimsel süreçte olumlu değişikliklere yol açabilir. Genetik hastalıklara ve ölüme neden olabilir. Kromozom Sayısı Değişiklikleri Aneuploidi Euploidi Kromozom eklenmesi veya Tüm kromozom setinde artış azalmasıdır. Örnek: Monosomi söz konusudur. (Turner Sendromu: 44+X) ve Polisomi (Trisomi: süper dişilik 44+XXX) Kromozom Yapısı Değişiklikleri Delesyon Duplikasyon İnversiyon Translokasyon Kromozomun bir parçasının Kromozomun bir parçasının Kromozomun bir parçasının Bir kromozomun bir kopması ve kaybolmasıdır. iki kez tekrarlanmasıdır. 180 derece dönmesidir. parçasının kopup başka bir kromozoma yapışmasıdır. Baz Değişim Mutasyonları (Nokta Mutasyonları) Transisyon Transversiyon Pirimidin bazının başka bir pirimidin bazı ile, pürin bazının Pirimidin bazının pürin bazı ile veya pürin bazının pirimidin başka bir pürin bazı ile yer değiştirmesidir. bazı ile yer değiştirmesidir. Nokta mutasyonlarının çoğu spontandır. Bazı mutajenik ajanlar da (örn: kimyasal maddeler ve radyasyon) nokta mutasyonuna sebep olabilir. Sessiz, Yanlış Anlamlı ve Anlamsız Mutasyonlar 1 Sessiz Mutasyon 2 Yanlış Anlamlı Mutasyon Nokta mutasyonu bir kodonu değiştirir fakat Bir genin protein kodlayan proteinin o pozisyonda bir kısmındaki bir kodondaki aminoasit değişikliğine yol bir nükleotidde nokta açmaz. mutasyonu yeni bir aminoasit oluşumuna yol açar. 3 Anlamsız (Nonsense) Mutasyon Kodon, bir durdurucu kodona dönüşür ve protein sentezinin sonlanmasını sağlar. Çerçeve Kayması Mutasyonları DNA'daki bazlara 3 ve 3'ün katı olmayan sayıda ekleme veya çıkarma sonucunda tripletlerin değişmesine yol açan mutasyonlara çerçeve kayması mutasyonu denir. Eklenme (İnsersiyon) Silinme (Delesyon) Gen içinde herhangi bir noktaya bir ya da daha fazla Gen içinde herhangi bir noktadan bir ya da daha fazla nükleotitin girmesidir. nükleotitin çıkmasıdır. Mutajenlere Örnekler 1 Bazların Yapısını ve 2 Oksitleyici Ajanlar Eşleşme Özelliklerini Serbest radikaller, lipit Değiştirenler peroksitler, H2O2, akrilamid Alkilleyici ajanlar, nitröz asit, alkil sülfatlar, epoksitler, polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH), vinil klorür, formaldehit, aflatoksin B1 3 Kalıp Kaymasına Sebep Olanlar Akridin boyaları Karsinojenik Etki: Tanım ve Önemi Kanser, vücuttaki hücrelerin kontrolsüz ve hızlı bir şekilde bölünmeleri ve tümör oluşumuyla kendini gösteren patolojik bir durumdur. Kansere sebep olan etmenlere karsinojen denir. 1 Karsinojen Örnekleri 2 Etki Mekanizmaları Kimyasal maddeler (Asbest, Aflotoksin B), UV-ışınları, DNA mutasyonu, immün sistem yetersizliği ve X-ışınları, bazı virüsler (Hepatit B ve C, Epstein Barr, onkogenler Papilloma virüsü) Kimyasal Karsinojenlerin Sınıflandırılması Genotoksik Karsinojenler Epigenetik Karsinojenler DNA'da hasar oluştururlar. Üç alt gruba ayrılır: Primer Genotoksik etkileri yoktur. Hormon modifikasyonu, karsinojenler, sekonder karsinojenler ve inorganik immünsüpresör etki gibi mekanizmalar rol oynar. karsinojenler. Genotoksik Karsinojenler 1 Primer Karsinojenler 2 Sekonder Karsinojenler Karsinojenler Doğrudan etkilidir. Alkilleyici ajanlar (dimetilsülfat), aktif Biyoaktivasyon sonucu halojen bileşikleri, etkilidir. PAH'lar, aflatoksin nitrözamidler B1, nitrozaminler 3 İnorganik Karsinojenler Kadmiyum, nikel, arsenik, krom, asbest Epigenetik Karsinojenler 1 Hormon Modifikasyonu 2 İmmünsüpresör Etki Azatioprin, siklosporin A Östradiol, dietilstilbesterol 3 Histon Modifikasyonu 4 Diğer Etkiler Metaller, aromatik aminler, Peroksisom çoğalması BPA (klofibrat, fitalatlar), sitotoksik etki (hidroksi toluenler), tümör geliştirici etki (fenobarbital, sakarin, DDT) IARC Karsinojen Sınıflandırması 1 Grup 1: İnsanda Karsinojenik Etkili 2 Grup 2A: İnsanda Karsinojenik Etki Olasılığı Bulunan İnsanlarda kanser oluşturduklarına ait İnsandaki karsinojenik etkileri konusunda yeterli delil bulunan etkenler. sınırlı delil ve deney hayvanlarındaki karsinojenik etkileri konusunda yeterli delil bulunan etkenler. 3 Grup 2B: İnsanda Muhtemelen 4 Grup 3: Sınıflandırılamayan Karsinojenik Etkili Hiçbir gruba girmeyen etkenler. İnsandaki karsinojenik etkileri konusunda sınırlı delil ve deney hayvanlarındaki karsinojenik etkileri konusunda yeterli delil bulunmayan etkenler. 5 Grup 4 Karsinojenik etkisi olmayanlar Teratojenik Etki: Tanım ve Önemi Teratojenez, gebe kadınlar tarafından alınan bazı ilaçlar ve diğer kimyasal maddelerin plasentadan fötal dolaşıma geçerek fötusta malformasyonlara neden olmasıdır. Bu duruma yol açan etkenlere teratojen denir. Plasenta Geçirgenliği Fötotoksik Etki Plasenta, ilaçların pasif Teratojenik etki daha kapsamlı difüzyonla geçmesine çok bir deyimle fötotoksik etki diye elverişli olan bir yapıdır; de adlandırılır. gerçekte bir engel sayılmaz. Teratojenik Etki Düzeyleri Hücreler Arası Düzeyde Hücresel Düzeyde Hücreler arası iletişimin engellenmesi Mutasyon, nükleik asit sentez ve fonksiyonunda bozulma Hormon reseptör farklılaşması Biyosentez için gerekli madde ve koenzimlerin azalması Kromozomal kırılma ve non-disjunction Enerji kaynaklarında azalma Enzim bozukluğu Osmolar imbalans Membran yapısında değişiklikler Teratojenik Etki Mekanizmaları 1 Sitotoksik Etkiye Bağlı 2 Besinsel Etkenlerin Teratojenez Yetersizliği DNA yapısını genotoksik Gebenin beslenme yetersizliği etkileriyle bozma, DNA nedeniyle yeterli kalori, sentezini inhibe etme veya protein, vitamin alamaması mitoz esnasında iğcik sonucu büyüme rötardasyonu, oluşmasını bozma suretiyle tiroid bozukluğu gibi durumlar sitotoksik etki yaparlar. ortaya çıkabilir. 3 Uteroplasental Kan Akımının Azalması Vazokonstriktör ilaçlar, plasentaya gelen maternal kan akımını azaltarak ve fötal kan akımını bozarak embriyoletalite, malformasyon ve büyüme rötardasyonuna neden olabilir. Teratojenik Etki Mekanizmaları (Devam) 1 Farklılaşma ile İlgili Spesifik 2 Doku Osmolaritesinin Olayların Bozulması Değişmesi Embriyo dokularının Bu mekanizma ile teratojenik osmolaritesinin kimyasal etki yapan ilaçların belirgin bir etkenler tarafından genotoksik ve sitotoksik etkisi değiştirilmesi organojenezi yoktur. Embriyoyu öldürmeleri bozabilir. ve büyüme geriliği yapmaları olağan değildir. Gebeliğin organojenez döneminde verildiklerinde belirli yapıların gelişmesini spesifik bir şekilde bozarak kendilerine özgü sendromlar yaparlar. Teratojenik Etkinin Sonuçları Temel Hücre Embriyo ve Fötus Üzerindeki Fonksiyonlarında Bozulma Etkiler Embriyo letalite ya da Hücre bölünmesinde azalma embriyosid etki, düşük, veya artma, bozulmuş doku fötusun gelişmesinin geri büyümesi, hiperplazi, hipoplazi kalması (büyüme veya aplazi, anormal hücre rötardasyonu), göçü, anormal hücre malformasyonlar farklılaşması Etki Çeşitleri Letalitesi düşük fakat malformasyon yapıcı etkinliği güçlü maddeler, fetalitesi güçlü ve malformasyon yapıcı maddeler, sadece rötardasyon yapıcı ve letal etkili maddeler Teratojenik Etkiye Duyarlı Dönemler Dönemler 1 İlk Trimester Fötus, ilaçların ve kimyasal etkenlerin teratojenik etkisine özellikle gebeliğin ilk trimestrinde duyarlıdır. 2 İkinci ve Üçüncü Trimester Daha sonraki trimestirlerde duyarlık azalmıştır. 3 Doğuma Yakın Dönem Doğuma yakın günlerde veya doğum eylemi sırasında uygulanan ilaçlar gebe kadında ve/veya fötusta bazı fonksiyonel bozukluklara neden olabilir. GEÇİCİDİR, TETATOJEN SAYILMAZ. ** parasetamol güvenli Doğumsal Malformasyonların Nedenleri 42% 37% 10% Multifaktöriyel Bilinmeyen Teratojenler Genetik ve çevresel faktörlerin birlikte Nedeni henüz anlaşılamamış Dış etkenlerden kaynaklanan etkisi malformasyonlar malformasyonlar 8% 3% Monogenik Kromozomal Tek gen mutasyonlarından kaynaklanan malformasyonlar İnsanlarda Teratojenik Etkisi Olan İlaçlar 1 Antineoplastik İlaçlar 2 Antiepileptik İlaçlar Kanser tedavisinde kullanılan ilaçlar Fenitoin, trimetadion, valproik asid, karbamazepin ve fenobarbital gibi 3 Psikotrop İlaçlar 4 Diğer İlaçlar Örneğin lityum Bazı seks hormonları, tiyoüre türevi antitroid ilaçlar ve iyodür, varfarin ve diğer kumarin türevi antikoagülan ilaçlar, bazı antibiyotikler, yüksek dozda A vitamini, alkol, sigara, uyuşturucu, aspirin