Mutajenler, Karsinojenler ve Teratojenler PDF

Mutajenler, Karsinojenler ve Teratojenler  Hücre hasarı İç ve dış etkenlerin sonucunda uyum sağlayamayacağı derecede strese maruz kaldığında hücre metabolizması ve fonksiyonlarının bozulması  Hücre hasarı nedenleri (etyoloji) 1. Hipoksi (Oksijen Eksikliği)...

Mutajenler, Karsinojenler ve Teratojenler  Hücre hasarı İç ve dış etkenlerin sonucunda uyum sağlayamayacağı derecede strese maruz kaldığında hücre metabolizması ve fonksiyonlarının bozulması  Hücre hasarı nedenleri (etyoloji) 1. Hipoksi (Oksijen Eksikliği) Aerobik oksidatif solunumu engeller. İskemi (en sık hipoksi sebebi), kanın yetersiz oksijenlenmesi (pnömoni), kanın oksijen taşıma kapasitesinde azalma (CO zehirlenmesi, kan kaybı), kalp yetmezliği İskemi: Arteriyel kan akımının kesintiye uğraması veya venöz dönüşün engellenmesi) 2. Toksik maddeler (Ksenobiyotikler) Zehirler, ilaçlar (uygunsuz kullanım, aşırı duyarlılık), çevre kirliliği, tuz-şeker 3. Enfeksiyon ajanları: Virüs, bakteri, parazit 4. İmmünolojik reaksiyonlar: Allerjik reaksiyonlar, otoimmün hastalıklar 5. Genetik bozukluklar 6. Nutrisyonel bozukluklar Protein- kalori yetersizliği, hayvansal yağlardan zengin beslenme, beslenme aşırılıkları) 7. Yaşlanma Hücreler ve dokuların kendini onarma yetenekleri  Hücre hasarı mekanizması (patogenezi)  Hedefler: 1. ATP sentezi yapan mitokondriler 2. Membran bütünlüğünün bozulması (sitoplazma memb., organel memb.) 3. Enzim ve yapısal proteinlerin sentezinin engellenmesi 4. Genetik materyal hasarı Yol: 1. ATP’ nin azalması 2. Mitokondri zedelenmesi 3. Kalsiyum dengesinin bozulması, intrasitoplazmik Ca birikimi 4. Serbest oksijen radikalleri birikimi (lipid peroksidasyonu) 5. Genetik materyal hasarı 6. Membranlarda geçirgenlik artışı (mitokondri, lizozom, hücre membranı)  Hücre hasarında morfolojik değişiklikler 1. Geri Dönüşlü (Reversibl) 2. Geri Dönüşsüz (İrreversibl) Temel olay: Membran Hasarı Önce fonksiyon kaybı, sonra morfolojik değişiklikler İskemi durumunda kalp kası hücreleri 1-2dk içinde kasılamaz hale gelir, 20-30 dk sonra ölüm olur.  TOKSİK MADDELER (KSENOBİYOTİKLER)  Canlı sistemlere yabancı olan ilâç, böcek öldürücü, petrol ürünleri gibi maddeler ve Besinle alınan doğal bileşikler dışında kalan ve çeşitli yollardan canlı vücuduna giren kimyasal maddelere Ksenobiyotik adı verilir. Toksik Maddenin toksisitesini etkileyen faktörler: Fizikokimyasal özellikleri Dozu Temas yolları Maruz kalma süresi ve tekrarı Kullanım ve uygulama zamanı Bireye ait özellikler. TOKSİK ETKİ Bazı ksenobiyotiklerin toksik etkileri geri dönüşlü, bazısının ki ise geri dönüşsüzdür. Geri dönüşlü: Eğer bir kimyasal bir dokuda patolojik bir hasar oluşturuyorsa, bu etkinin geri dönüşlü olup olmamasını büyük oranda hasar gören dokunun kendini yenileme kapasitesi belirler. Karaciğer gibi yenilenme kapasitesi fazla olan bir organda meydana gelen hasarın çoğunluğu geri dönüşlüdür. Geri dönüşsüz: Santral sinir sisteminde meydana gelen bir Madde+Biyolojik sistem hasar geri dönüşsüzdür. Kimyasalların karsinojenik ve teratojenik etkileri çoğunlukla geri dönüşsüz toksik etki Kovalent etkileşme olarak kabul edilir.  TOKSİK ETKİ sınıflandırılması Yalın toksik etki (Doza bağımlı olarak gelişen öngörülebilir özellikte zararlı etkilerdir). Özel toksik etki (İlaç veya metabolitlerinin hücre çekirdeğini bozmalarına bağlı olarak gelişen, genellikle kalıcı nitelikte olan toksik etkilerdir: Mutajenik, Karsinojenik ve Teratojenik) Dayanıksızlık reaksiyonları (Bazı kişilerin genetik farklılığa bağlı olarak, ilaca normal kişilerden daha duyarlı olmasıdır ve istenmeyen Allerjik reaksiyonlar, aşırı duyarlılık görülür).  Özel Toksik Etki Mutajenik etki, karsinojenik etki ve teratojenik etki gibi esas itibariyle hücre çekirdeği düzeyinde oluşan ve genellikle kalıcı nitelikte olan toksik etkiler aralarındaki benzerlikler nedeniyle özel toksik etkiler başlığı altında sınıflandırılırlar. İlaçlar, geliştirilme döneminde deney hayvanlarında mutajenik, karsinojenik ve teratojenik etki olasılıkları bakımından etraflı bir şekilde yaygın olarak incelenirler.  MUTAJENİK ETKİ Hücrenin DNA molekülünde meydana gelen değişikliklerdir. Değişikliğe Mutasyon, etkiyi yapan maddeye Mutajen, etkilenen hücre veya canlıya da Mutant denir.  mutasyonlar Yararlı mutasyonlar Zararlı mutasyonlar  Mutasyonlar Kromozom sayısı Kromozom yapısı Gen Yapısı değişiklikleri değişiklikleri değişiklikleri Kromozom sayısı değişiklikleri  Aneuploidi: ! Kromozom eklenmesi veya azalmasıdır.  Monosomi: Turner Sendromu= 44+X  Polisomi: Trisomi: süper dişilik= 44+XXX patau sendromu (47+13. kromozom) edward sendromu (47+18. kromozom)  Euploidi: Tüm kromozom setinde artış söz konusudur. Kromozom yapısı değişiklikleri Gen Yapısı değişiklikleri Baz Değişimi Mutasyonları Sessiz, Yanlış Anlamlı ve Anlamsız Mutasyonlar Çerçeve Kayması Mutasyonları Baz Değişim Mutasyonları (Nokta Mutasyonları) TRANSİSYON Primidin (C,T,U) Primidin Pürin (A,G) Pürin TRANSVERSİYON Primidin Pürin Pürin Primidin Nokta mutasyonlarının çoğu spontandır. Bazı mutajenik ajanlarda nokta mutasyonuna sebep olabilir (örn: kimyasal maddeler ve radyasyon) Sessiz, Yanlış Anlamlı ve Anlamsız Mutasyonlar yanlış anlamlı Sessiz mutasyon: Nokta mutasyon: mutasyonu bir kodonu Bir genin protein değiştirir fakat proteinin o kodlayan kısmındaki pozisyonda bir aminoasit bir kodondaki bir değişikliğine yol açmazsa nükleotidde nokta sessiz mutasyon oluşur. mutasyonu yeni bir aminoasit oluşumuna yol açabilir i- Kabul edilebilir anlamsız (nonsense) ii-Kısmen kabul mutasyon: edilebilir kodon, bir durdurucu iii- Kabul edilemez kodona dönüşür ve protein sentezinin sonlanmasını sağlar  Çerçeve Kayması Mutasyonları  Gen içinde herhangi bir noktaya bir ya da daha fazla nükleotitin girmesine eklenme (insersiyon), çıkmasına ise silinme (delesyon)adı verilir.  DNA’daki bazlara 3 ve 3’ün katı olmayan sayıda ekleme veya çıkarma sonucunda tripletlerin değişmesine yol açan mutasyonlara çerçeve kayması mutasyonu denir. Mutajenlere örnekler: 1. Bazların yapısını ve eşleşme özelliklerini değiştirenler Alkilleyici ajanlar Nitröz asit Alkil sülfatlar Epoksitler Polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH) Vinil klorür Formaldehit Aflatoksin B1 Oksitleyici ajanlar Serbest radikaller Lipit peroksitler H2O2 Akrilamid 2. Kalıp kaymasına sebep olanlar Akridin boyaları Flavin  KARSİNOJENİK ETKİ  Kanser vücuttaki hücrelerin kontrolsüz ve hızlı bir şekilde bölünmeleri ve tümör oluşumuyla kendini gösteren patolojik bir durumdur.  Kansere sebep olan etmenlere karsinojen denir.  Kimyasal maddeler (Asbest, Aflotoksin B), UV-ışınları, X-ışınları Bazı virusler (Hepatit B ve C, Epstein Barr, Papilloma virusu)  DNA mutasyonu, immün sistem yetersizliği ve onkogenler  Kimyasal Karsinojenler “etki mekanizmaları”na göre 2 gruba ayrılır Genotoksik Karsinojenler Kolon kanserlerinin %70’inde DNA’da hasar oluştururlar. Meme kanserlerinin %30-50’sinde Akciğer kanserlerinin %50’sinde Primer karsinojenler Küçük hücreli akciğer kanserlerinin %100’ünde Sekonder karsinojenler p53 tümör supresör geninde nokta mutasyonu İnorganik karsinojenler saptanmış Epigenetik Karsinojenler Genotoksik etkileri yoktur. Hormon modifikasyonu İmmunsüpresör etki gibi mekanizmalar rol oynar.  Genotoksik Karsinojenler Primer karsinojenler (doğrudan etkili olanlar) Alkilleyici ajanlar (dimetilsülfat) Aktif halojen bileşikleri Nitrözamidler Sekonder karsinojenler (biyoaktivasyon sonucu etkili olanlar) PAH’lar Aflatoksin B1 Nitrozaminler İnorganik karsinojenler Kadmiyum, Nikel, Arsenik, Krom Asbest  Epigenetik Karsinojenler -Hormon modifikasyonu (östradiol, dietilstilbesterol …) -İmmunsüpresör etki (azatioprin, siklosporin A …) -Histon modifikasyonu (metaller, aromatik aminler, BPA …) -Peroksisom çoğalması (klofibrat, fitalatlar …) -Sitotoksik etki (hidroksi toluenler …) -Tümör geliştirici etki (fenobarbital, sakarin, DDT: böcek öldürücü …) - Fiziksel etki (asbest …) Dünya Sağlık Örgütü’ne bağlı Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı (IARC) tarafından insandaki karsinojenik etki risklerine göre kimyasaları 5 gruba ayırmıştır: Grup 1. İnsanda karsinojenik etkililer İnsanlarda kanser oluşturduklarına ait yeterli delil bulunan etkenler. Grup 2A. İnsanda karsinojenik etki olasılığı bulunanlar İnsandaki karsinojenik etkileri konusunda sınırlı delil ve deney hayvanlarındaki karsinojenik etkileri konusunda yeterli delil bulunan etkenler. Grup 2B. İnsanda muhtemelen karsinojenik etkili olanlar İnsandaki karsinojenik etkileri konusunda sınırlı delil ve deney hayvanlarındaki karsinojenik etkileri konusunda yeterli delil bulunmayan etkenler. Grup 3. İnsandaki karsinojenik etkileri yönünden sınıflandırılabilir olmayanlar Hiçbir gruba girmeyen etkenler. Grup 4. İnsanda karsinojenik etkisi olmayanlar İnsanda ve deney hayvanlarında karsinojenik etkileri yönünden delil bulunmayan etkenler.  TERATOJENİK ETKİ  Az sayıda bazı ilaçlar ve diğer bazı kimyasal maddeler gebe kadınlar tarafından alındıklarında plasentadan fötal dolaşıma geçerek fötusta malformasyonlara neden olurlar.  Bu duruma teratojenez adı verilir.  Teratojenez oluşturan ilaç ve diğer etkenlere teratojen denilir.  Teratojenik etki daha kapsamlı bir deyimle fötotoksik etki diye de adlandırılır.  Plasenta, ilaçların pasif difüzyonla geçmesine çok elverişli olan bir yapıdır; gerçekte bir engel sayılmaz.  Sanıldığından çok sayıdaki ilaç veya metaboliti plasentadan fötusa geçer fakat hepsi teratojenik etki göstermez. TERATOJENİK ETKİNİN SONUÇLARI  TERATOJENİK ETKİ DÜZEYLERİ Hücreler arası düzeyde Hücresel düzeyde  Hücreler arası iletişimin  Mutasyon, nükleik asit sentez ve engellenmesi fonksiyonunda bozulma, kromozomal  Hormon reseptör kırılma ve non-disjunction. farklılaşması  Enzim bozukluğu  Biyosentez için gerekli  Osmolar imbalans madde ve koenzimlerin azalması  Membran yapısında değişiklikler  Enerji kaynaklarında azalma  Teratojenik etki mekanizmaları  Sitotoksik etkiye bağlı teratojenez: Bu tür teratojenez yapan maddeler DNA yapısını genotoksik etkileriyle bozmak veya DNA sentezini inhibe etmek ya da mitoz esnasında iğcik oluşmasını bozmak suretiyle sitotoksik etki yaparlar.  Önemli besinsel etkenlerin dışardan alınmasının veya enerji üretiminin bozulması: Gebenin beslenme yetersizliği nedeniyle yeterli kalori ve protein alamaması, folik asid ve A vitamini gibi vitaminlerin yetersizliği, genellikle büyüme rötardasyonu (gecikmesi), SSS'nin olgunlaşmasının gecikmesi ve tiroid bozukluğu şeklindeki durumlara neden olur ve bunlar irreversible nitelikte olabilirler  Uteroplasental kan akımının azalması: Deney hayvanlarında vazokonstriktör ilaçların, plasentaya gelen maternal kan akımını azaltmak ve ayrıca fötal kan akımını bozmak suretiyle embriyoletalite, malformasyon ve büyüme rötardasyonu yaptığı görülmüştür.  Farklılaşma ile ilgili spesifik olayların bozulması:  Bu mekanizma ile teratojenik etki yapan ilaçların belirgin bir genotoksik ve sitotoksik etkisi yoktur; embriyoyu öldürmeleri ve büyüme geriliği yapmaları olağan değildir.  Gebeliğin organojenez döneminde verildiklerinde belirli yapıların gelişmesini spesifik bir şekilde bozarak belirli malformasyon çeşitlerinden oluşan kendilerine özgü sendromlar yaparlar Doğal glukokortikoidlerin fizyolojik konsantrasyonları normal bir embriyojenez için gerekli olduğu halde, farmakolojik (suprafizyolojik) dozda sıçanlara gebeliğin ortasında verilmeleri spesifik olarak yarık damak yapar Doku osmolaritesinin değişmesi: Embriyo dokularının osmolaritesinin kimyasal etkenler tarafından değiştirilmesi organojenezi bozabilir. SONUÇ TEMEL HÜCRE FONKSİYONLARINDA BOZULMA \ Hücre bölünmesinde azalma veya artma, Bozulmuş doku büyümesi \ Hiperplazi, hipoplazi veya aplazi \ Anormal hücre göçü, \ Anormal hücre farklılaşması, Farklılaşmada yavaşlama veya durma, \ Fetus veya embriyonun iyileşme kapasitesinin üzerinde hücre ölümü ( nekroz, kalsifikasyon )  Teratojenik etkinin çeşitli yansımaları:  Embriyo letalite ya da embriyosid etki  Düşük  Fötusun gelişmesinin geri kalması (büyüme rötardasyonu)  Deneysel teratojenez incelemelerinde üç türlü madde ayırt edilebilmiştir: i) Letalitesi düşük, fakat malformasyon yapıcı etkinliği güçlü az sayıdaki maddeler ufak dozda sadece malformasyon yaparlar, doz arttığında malformasyona büyüme rötardasyonu da eşlik eder. ii) Diğer bazı maddelerin fetalitesi güçlüdür, embriyo ve fötusu öldürürler ve ölenlerde ayrıca malformasyon ve rötardasyon da yapmışlardır, iii) Üçüncü bir teratojen madde grubunda malformasyon yapıcı etki yoktur, fakat rötardasyon yapıcı ve letal etki vardır.  Fötus, ilaçların ve kimyasal etkenlerin teratojenik etkisine özellikle gebeliğin ilk trimestrinde duyarlıdır; daha sonraki trimestirlerde duyarlık azalmıştır.  Doğuma yakın günlerde veya doğum eylemi sırasında uygulanan ilaçlar gebe kadında ve/veya fötusta bazı fonksiyonel bozukluklara neden olurlar: sonuçta bebek bu fonksiyonel bozukluklarla doğabilir.  İlaçların fötus üzerindeki bu tür etkileri geçicidir ve teratojenik etki sayılmaz.  Örneğin bu süre içinde morfin ve benzeri narkotik analjeziklerin gebeye uygulanması bebeğin solunum depresyonu ile doğmasına neden olur.  Aynı süre içinde aspirin kullanılması doğum eylemini uzatabilir, doğum sırasında kan kaybını artırabilir ve ölü doğum insidensini artırır.  Gebeliğin sonuna doğru (ayrıca tüm gebelik süresi boyunca) kullanılabilecek güvenilir ağrı kesici bir ilaç asetaminofen'dir.  DOĞUMSAL MALFORMASYONLAR Teratogens Multifactorial 10% 42% Monogenic 8% Unknown 37% Chromosomal 3%  İnsanlarda Teratojenik Etkisi Olan İlaçlar 1) Antineoplastik ilaçlar 2) Fenitoin, trimetadion, valproik asid, karbamazepin vefenobarbital gibi antiepileptik ilaçlar 3) Psikotrop ilaçlar (lityum) 4) Bazı seks hormonları 5) Tiyoüre türevi antitroid ilaçlar ve iyodür 6) Varfarin ve diğer kumarin türevi antikoagülan ilaç 7) Streptomisin ve diğer aminoglikozidler, tetrasiklinler, kinin, trimetoprim, mebendazol., 8) Yüksek dozda A vitamini 9) Alkol ve sigara , kokain. 10)Gebeliğin erken döneminde aspirin alınmasının, fötusta Fallot tetralojisi ve aorta koarktasyonu dahil çeşitli kalp ve büyük damar bozukluğu insidensini yaklaşık iki kez artırdığı bildirilmiştir.  İnsanlarda Teratojenik Etkinin Önlenmesi  Yeni ilaçların gebelerde kullanılmasından mümkün olduğu kadar kaçınmak gerekir.  İlacın yarar/zarar oranı gebelerde diğer kişilerde olduğundan farklı olarak değerlendirilmelidir; çünkü ilacın zararı bir kişide değil, iki kişide birden meydana gelebilir ve fötustaki etki kalıcı olabilir.  Önemli bir nokta, teratojenik etkiye en fazla duyarlı olunan periyodun, kadının gebe olduğunu kesinlikle bilemeyeceği periyod ile çakışmasıdır.  Onun için yeni ilaçları ve teratojenik etki olasılığı bulunan ilaçlan, sadece gebelerde değil, doğurganlık çağında olan ve durumu itibariyle gebe kalma olanağı bulunan bütün kadınlarda kullanırken de hekimin daima dikkatli olması gerekir.