Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Mutasyon ve Mutagenler 2022 PDF

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Dönem I MUTASYON ve MUTAJENLER Zeynep YÜCE Tıbbi Biyoloji AD. 2022  Mutasyon Mutasyon, bir canlının genomu içindeki DNA ya da RNA diziliminde meydana gelen kalıcı değişmelerdir....

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Dönem I MUTASYON ve MUTAJENLER Zeynep YÜCE Tıbbi Biyoloji AD. 2022  Mutasyon Mutasyon, bir canlının genomu içindeki DNA ya da RNA diziliminde meydana gelen kalıcı değişmelerdir. Bu tür etkilere neden olan etkenlere mutajen adı verilir. DNA statik bir molekül değildir. Diğer molekül grupları ve proteinler ile ilişki içerisindedir ve bu yüzden mutasyonlara her zaman açıktır. Nedenlerine Göre Mutasyonların Sınıflandırılması Endojen kaynaklı mutasyon nedenleri: Tautomeriizm DNA replikasyon hataları Depurinasyon Depirimidinasyon Deaminasyon Radikal hasarı ……  DNA Replikasyon Hataları  DNA polimerazın replikasyon sürecinde yanlış nükleotid yerleştirme olasılığı 10-5. Ancak 3’5’ ‘proofreading’ özelliği ile bu oran 10- 10’ a düşmektedir.  Replikasyon sırasında kalıp iplikte veya yeni sentezlenen iplikte katlanmalar olur. Bunlar çerçeve kaymasına neden olurlar. DNA Replikasyon Hataları  Serbest Radikaller Hücrenin normal metabolik süreçleri ile açığa çıkarlar. Uzaklaştırılamayanlar DNA ile reaksiyona girererek mutasyonlara neden olabilirler. Serbest radikaller eşleşmemiş elektron barındıran atomlardır ve oldukça reaktiftirler. Oksijen radikalleri biyolojik sistemlerde en sık gözlenendir. Özellikle mitokondri DNA’sında hasara (kırıklar) neden olurlar.  Tautomerizm DNA bazlarındaki H+ atomu pozisyon değiştirebilir. Bu tip kimyasal hareketlenmeye tautomerizm oluşan formlara da tautomerik form adı verilir. keto (standard) G & T enol formları amino (standard) A & C imino formları Tautomerizm  Nedenlerine Göre Mutasyonların Sınıflandırılması Ekzojen mutasyon nedenleri: A)Kimyasal: Baz analogları (ör: BrdU) Alkilleyeci ajanlar (ör: nitrosoüre) DNA adakt oluşturanlar (ör: sisplatin) İnterkalasyon yapan ajanlar (ör: EtBr, talidomide, doksorubisin) Birbiriyle ilişkili 2 molekül arasına bir molekülün ya da moleküler grupların yerleşmesi üç yolla olur: 1-kovalent bağlarla 2-elektrostatik kuvvetlerle 3- interkalasyonla. Molekül büyüklüğü ve kimyasal yapısı baz çiftleri arasına yerleşmeye uygunsa interkalasyon oluşuyor. DNA çapraz bağ oluşumu  Nedenlerine Göre Mutasyonların Sınıflandırılması Ekzojen mutasyon nedenleri (devam): Fiziksel: Radyasyon (iyonizan, UV, X ışını) Radyoaktif yıkım (DNA’daki C14 gibi) Biyolojik: Viral etkenler Hipermutasyon  Ultraviyole 1. SOLAR SPEKTRUMUN UV KISMI 3 DALGABOYU ARALIĞINA BÖLÜNEBİLİR: 320-400NM UVA, 280-320NM UVB, 200-280 UVC. 2. UV IŞINLARI, HÜCRE BÖLÜNMESİNİ DURDURABİLİR, ENZİMLERİ İNAKTİVE EDEBİLİR, MUTASYONLARI İNDÜKLEYEBİLİR, VE ETKİN DOSAJDA HÜCREYİ ÖLDÜREBİLİR. 3. UVB IŞINININ MUTAJENİK ETKİSİ İKİ YOLLA OLABİLİR. a) PRİMİDİN DİMERLERİ OLUŞTURMASI b) SİTOZİNİN SU MOLEKÜLÜ İLE RAKSİYONA GİREREK HİDRATE OLMASI.  PRİMİDİN DİMERLERİ PRİMİDİN DİMERLERİ İKİ KOMŞU PRİMİDİN ARASINDA MEYDANA GELEN KOVALENT BİR BAĞDIR VE BU YAPILANMA DNA POLİMERAZ VE RNA POLİMERAZIN BURADAKİ BU İKİ BAZI OKUYAMAMASINA VE DNA REPLİKASYONUNUN VE TRANSKRİPSİYONUN BLOKLANMASINA NEDEN OLUR. 5’ T T ATG GAAAC TACAACTTTG 3’  İyonize radyasyon YÜKSEK ENERJİLİ RADYASYON DNA'nın ÇEVRESİNDE BULUNAN SU MOLEKÜLLERİNDEKİ ATOMLAR TARAFINDAN ABSORBSİYON SERBEST RADİKALLERİN OLUŞUMU (yüksek derecede reaktif mol.) DNA MOLEKÜLÜ İLE İLİŞKİ MUTASYONLAR DNA‘DA ÇİFT İPLİK VE/VEYA TEK İPLİK KIRIKLARI KROMOZOM KIRIKLARI TRANSLOKASYONLAR DELESYONLAR İNVERSİYONLAR DUBLİKASYONLAR  DNA Yapısı Üzerine Etkisi Açısından Mutasyonların Sınıflandırılması 1- Nokta mutasyonları: Tranzisyon: PürinPürin veya PrimidinPrimidin Transversiyon: PürinPrimidin veya PrimidinPürin  DNA Yapısı Üzerine Etkisi Açısından Mutasyonların Sınıflandırılması (devam) 2- Çerçeve kayması  DNA Yapısı Üzerine Etkisi Açısından Mutasyonların Sınıflandırılması (devam) 3- İnversiyon  DNA Yapısı Üzerine Etkisi Açısından Mutasyonların Sınıflandırılması (devam) 4- İnsersiyon  DNA Yapısı Üzerine Etkisi Açısından Mutasyonların Sınıflandırılması (devam) 5- Delesyon  DNA Yapısı Üzerine Etkisi Açısından Mutasyonların Sınıflandırılması (devam) 6- Translokasyon  DNA Yapısı Üzerine Etkisi Açısından Mutasyonların Sınıflandırılması (devam) 7- Gen amplifikasyonu ve duplikasyonları  DNA Yapısı Üzerine Etkisi Açısından Mutasyonların Sınıflandırılması (devam) Büyük ölçekli kromozomal düzeyde de mutasyonlar var  Fonksiyona Etkisi Açısından Mutasyonların Sınıflandırılması 1- Sessiz mutasyon 2- Missens (yanlış anlamlı) mutasyon 3- Nonsens (anlamsız) mutasyon  Sonuçları Açısından Mutasyonların Sınıflandırılması 1- Letal mutasyon: öldürücü, yaşamla bağdaşmıyor 2- Kondisyonel (koşullu) mutasyon: Fenotipin etkisi sadece belli koşullarda ortaya çıkar. Bu koşullara restriktif (kısıtlayıcı) koşullar denir. Örneğin ısı duyarlı mutasyonlar 3- Fonksiyon kaybı mutasyonlar: Gen aktivitesini ortadan kaldıran ya da önemli ölçüde azaltan mutasyonlardır (null mutasyonlar). Genellikle çekinik (resesif ) etkili. Haploid genomlarda önemli  Sonuçları Açısından Mutasyonların Sınıflandırılması (devam) 4- Dominant negatif mutasyonlar: Fonksiyon kaybı fenotipi oluyor. Genelde resesif geçiş beklerken tek alellin mutasyonu fenotipik olarak ortaya çıkıyor. Mutant gen ürünü normal ürünün işlevini bozuyor (örnek: konneksin gen mutasyonu) 5- Fonksiyon kazanımı mutasyonları: Gen aktivitesini arttırıyor ya da düzenleyeci mekanizmalardan bağımsızlaştırıyor. Dominant etkili. 6- Supressör (baskılayıcı) mutasyon: Başka bir mutasyonun fenotipik etkisini baskılıyor. Sonuçta çift mutant fenotipik olarak normal gözüküyor. Örneğin geri mutasyon, reversiyon.  Adaptasyon/Uyum Açısından Mutasyonların Sınıflandırılması Zararlı/dezavantajlı mutasyonlar: uyum azalır * Yaralı/avantajlı mutasyonlar: uyum artar. * Nötral mutasyonlar: uyum etkilenmiyor. Kalıtımsal Açısından Mutasyonların Sınıflandırılması Kalıtılabilir mutasyonlar Somatik mutasyonlar  Polimorfizm En genel tanım populasyonun en az %1’inde izlenen genetik varyant. Örneğin ABO kan grupları, Rh faktörü gibi. Daha geniş biyolojik açıdan bakarsak polimorfizm çok biçimlilik (form) anlamına gelir. Bu farklı formlar gözle görülebileceği gibi ancak ileri tekniklerle saptanabilen DNA düzeyinde de olabilir. Tanımı bir türün üreyen bir populasyonunda iki veya daha fazla biçimin (formun) bir arada bulunması. İki uç arasında gradient oluşturan özellikler (boy, kilo, göz rengi gibi) polimorfizm değildir. Bunlar gradient halinde bir devamlılık özellik gösterir. Bu devamlılık çevresel faktörlerden etkilenir. Oysa polimorfizm genetiktir. Polimorfizmde ise ara formlar yoktur. Bimodal ya da polimodaldir. Örneğin ABO kan gruplarının ara formları bulunmaz. Ayrıca polimorflar aynı habitatta aynı zamanda bulunmalı.  Polimorfizm Polimorfizmler temelde mutasyonlar sonucu oluşur. Populasyonda sabitlenmesi: 1-Kurucu (Founder) etkisi (populasyon az sayıda bireyle başlamıştır. Örneğin 17yy. Güney Afrikaya giden Boer çiftlerinin birindeki porfirya için mutant allel, bugün 30000 Boere yayılmıştır. 2- Genetik Kayma: Fil fokları 1900’ ların başında avlanma sonucu sadece 20 adet kaldı. Bugün 100000 adet var ancak hepsinin genotipi aynı. Çitalarda da aynı durum var, birbirlerine deri yaması verebiliyorlar 3- Doğal seçilim  Hücrenin Mutasyonlardan Korunma Mekanizmaları a)Diploid genom(bakteriler hariç) b)Kodlayıcı DNA parçalarının genom içerisinde dağınık yerleşimi. c) DNA polimeraz enziminin yüksek doğrulukta çalışması d)DNA polimeraz enziminin 3’-5’ proofreading mekanizması ile yanlış eşleşmiş bazı tanıyıp onarması. e)Kod gevşekliği (CUU-Leu, CUC-Leu, CUG-Leu,CUA-Leu) f) DNA tamir mekanizmaları. Mutasyon Sonrasında....  KAYNAKLAR Cooper, Hücre, Moleküler Yaklaşım Editörler: Robert E. Hausman Geoffrey M. Cooper İzmir Tıp Kitabevi; 2016. Soru ve katkılarınız için [email protected] e-posta adresinden ulaşabilirsiniz