Základy farmakologie - farmakokinetika a farmakodynamika PDF

Obecná farmakologie Základy farmakokinetiky farmakodynamiky MUDr. Lukáš Handl Farmakologie a toxikologie Obor Zdravotnické záchranářství, FBMI ČVUT Kladno  Základní pojmy a definice Základní pojmy...

Obecná farmakologie Základy farmakokinetiky farmakodynamiky MUDr. Lukáš Handl Farmakologie a toxikologie Obor Zdravotnické záchranářství, FBMI ČVUT Kladno  Základní pojmy a definice Základní pojmy § farmakologie Farmakokinetika § vědní disciplína, zabývající se účinky léčiv na živý organismus Základní principy § pharmacon (léčivo) a logos (věda) Absorpce § léčivo … chemická látka o známé struktuře, po podání člověku vykazuje Distribuce biologický účinek Metabolizmus § složení, struktura a vlastnosti léčiv Eliminace § účinky léčiv zamýšlené i nežádoucí Farmakodynamika § mechanismy účinků léčiv, osud účinných látek v organismu Mech. účinku § úzká spolupráce s toxikologií, biochemie, molekulární biologie, genetika, … Regulace účinku § farmakoterapie § využití léčiv v léčbě onemocnění  Základní pojmy a definice Základní pojmy § farmakologie obecná Farmakokinetika § farmakokinetika Základní principy § farmakodynamika Absorpce § vývoj nových léků Distribuce Metabolizmus § farmakologie speciální Eliminace § jednotlivé orgánové systémy Farmakodynamika Mech. účinku Regulace účinku  Farmakokinetika, farmakodynamika Základní pojmy § farmakokinetika Farmakokinetika § co se děje s léčivou látkou od vstupu do organizmu po její eliminaci Základní principy § časový průběh koncentrací léčiva a jeho metabolitů v tělních tekutinách Absorpce a tkáních § závislost na dávkování léčiva Distribuce Metabolizmus § farmakodynamika Eliminace § vědní obor studující účinky léčiv na organizmus Farmakodynamika § „Jak léčivo působí na organizmus?“ Mech. účinku § výzkum mechanizmů působení léčiv Regulace účinku § farmakologické účinky - biologické změny v organizmu po podání léčiva § kvantitativní hodnocení - nástup, intenzita a trvání účinku ve vztahu k dávkování a cestě podání léčiva  Základní pojmy a definice Základní pojmy § léčivá látka Farmakokinetika § látka přírodního nebo syntetického původu Základní principy § určená k podání do organizmu § léčba či prevence choroby nebo stanovení diagnózy Absorpce Distribuce § léčivý přípravek Metabolizmus § výsledek postupu farmaceutické technologie Eliminace § jedna nebo více léčivých látek spolu s pomocnými látkami § zpracováno do lékové formy a řádně označeno Farmakodynamika Mech. účinku § léčivo Regulace účinku § léčivá látka, směs léčivých látek nebo léčivý přípravek § k podávání lidem nebo zvířatům (veterinární léčiva) § příznivého ovlivnění zdravotního stavu.  Názvy léčiv diazepam, -azepam benzodiazepiny flunitrazepam trimekain, lidokain, Základní pojmy § generický název = INN -cain lokální anestetika bupivakain Farmakokinetika § INN … International Nonproprietary Name -coxib COX2 inhibitory celekoxib, rofecoxib Základní principy § každá fyzikálně a chemicky definovaná účinná látka § mezinárodní názvoslovná komise, -vir přesná antivirotika pravidla aciklovir, molnupiravir Absorpce § použití ve všech lékopisech, SPC, PIL, … erythromycin, -mycin makrolidová ATB Distribuce § ucelená skupina látek – stejný kmen či koncovka klarithromycin Metabolizmus cef- cefalosporiny cefalexin, ceftriaxon Eliminace § obchodní názvy -mab MAb infliximab, secukinumab § podle jednotlivých výrobců Farmakodynamika -olol betablokátor metoprolol, bisoprolol Mech. účinku § látka acetaminofen (N-(4-hydroxyfenyl)acetamid) -pril ACE inhibitory ramipril, trandolapril Regulace účinku § léčivo paracetamol -sartan inhibitory AT1R losartan, valsartan § léčivý přípravek Paralen, Paramax, Panadol, Ataralgin, Coldrex, Korylan, atorvastatin, -vastatin statiny Perfalgan, Paracetamol Kabi, Paracetamol B Braun, … rosuvastatin dihydropyridinové -dipin amlodipin, nifedipin kalciové blokátory  Léčivé přípravky tbl tablety Základní pojmy § výsledek postupu farmaceutické technologie cps § magistraliter (vyrábí lékárník dle přesného receptu kapsle lékaře) Farmakokinetika Základní principy § HVLP (hromadně vyráběné léčivé přípravky,drg farmaceutické firmy) dražé Absorpce § složení léčivého přípravku sir sirup Distribuce § jedna či více účinných látek (remedium basis) sol roztok Metabolizmus § pomocné látky (remedia adiuvantia) ung mast Eliminace § konzervanty, aditiva, vehikulum Farmakodynamika empl náplast § léková forma Mech. účinku gtt kapky § způsob podání (tablety, masti, kapky, roztoky, …) Regulace účinku § šarže (1 výrobní cyklus, homogennost) supp čípky § adekvátní označení (obchodní název, INN, dávka, amp forma, šarže, exspirace) ampule § barevný obal, PIL lag lahve  Farmakokinetika Základní pojmy § farmakokinetika Farmakokinetika § jeden ze základních podoborů farmakologie Základní principy § pharmacon (léčivo) a kinetikos (pohybovat se, uvést do pohybu) § osud léčiva v organizmu - „Co se děje s léčivou látkou v organizmu?“ Absorpce § děje ovlivňující přítomnost léčiva v organizmu od vstupu do exkrece Distribuce Metabolizmus § náplň farmakokinetiky § časový průběh koncentrací léčiva a metabolitů v tělních tekutinách a tkáních Eliminace § závislost na dávkování léčiva Farmakodynamika § vliv koncentrace léčiva na reakce organizmu Mech. účinku Regulace účinku § ADME Absorpce, Distribuce, Metabolizmus, Exkrece § (L)ADME Liberation (uvolnění z lékové formy), …  Pohyb léčiva v organizmu Absorpce Základní pojmy receptor Farmakokinetika volné léčivo volné léčivo volné léčivo Základní principy depotní vazba léčivo vázané na plazmatické Absorpce biotransform. bílkoviny nebo krevní buňky Distribuce orgány receptor Metabolizmus Eliminace volný metabolit volný metabolit volný metabolit depotní Farmakodynamika vazba metabolit vázaný na plazmatické Mech. účinku bílkoviny nebo krevní buňky Regulace účinku TKÁNĚ KREVNÍ OBĚH VYLUČOVACÍ ORGÁNY Exkrece  Pohyb léčiva v organizmu Základní pojmy § vyvolání biologického účinku léčiva Farmakokinetika § průnik léčiva do organizmu Základní principy § dosažení cílového orgánu / tkáně aktivní léčivou látkou Absorpce § dostatečná koncentrace aktivní léčivé látky v místě molekulárního cíle Distribuce § pohyb léčiva v organizmu Metabolizmus § velké vzdálenosti Eliminace § různá prostředí, oddělená biomembránami Farmakodynamika § fyzikálně-chemické zákonitosti Mech. účinku § konvektivní transport (unášení tělesnými tekutinami) Regulace účinku § volná difuze ve vodném prostředí § překonávání biomembránam  Průnik léčiva přes biomembrány Biologické membrány Základní pojmy tloušťka membrány Farmakokinetika klíčové vlastnosti integrita membrány a těsnost mezibuněčných spojů Základní principy přítomnost pórů, kanálů a výskyt membránových transportérů Absorpce kůže a epitel – slizniční výstelka dutých orgánů druhy membrán cévní endotel, cévní endotel s bariérovou funkcí (hematoencefalická bariéra) Distribuce cytoplazmatická membrána Metabolizmus Typy průniku léčiva přes biologickou membránu Eliminace léčiva rozpustná ve vodě Farmakodynamika filtrace transport spolu s vodou přes póry membrány, ne velké molekuly zejména v ledvinách Mech. účinku lipofilní léčiva Regulace účinku pasivní volná difuze přímo přes biomembránu a prostřednictvím kanálů podle koncentračního gradientu transportér – protein v biomembráně nosičový transport vzniká komplex léčivo-transportér, kterým je léčivo přeneseno přes membránu pasivní (koncentrační gradient) / aktivní (proti koncentraci, spotřeba energie)  Vazba léčiva v organizmu Základní pojmy § vazba léčiva vyvolávající cílový účinek Farmakokinetika § specifická vazba aktivní látky na cílovou molekulární strukturu Základní principy § protein – receptor, enzym Absorpce Distribuce § další vazby léčiva v organizmu § málo nespecifické vazby Metabolizmus § na jiné než cílové proteiny či na jiné molekuly v plazmě či tkáních Eliminace § kvantitativně významné Farmakodynamika § vliv na farmakokinetiku léčiva, podklad lékových interakcí Mech. účinku Regulace účinku  Vazba léčiva v organizmu Základní pojmy § vazba na proteiny v krevní plazmě Farmakokinetika § nespecifická, reverzibilní, slabé vazebné síly Základní principy § dynamická, kompetitivní Absorpce § podmíněno fyzikálně-chemickými vlastnostmi léčiva Distribuce § hydrofilní kyselá a neutrální léčiva na albuminy Metabolizmus § hydrofilní bazická a neutrální léčiva na alfa-1-glykoprotein Eliminace § lipofilní léčiva na lipoproteiny Farmakodynamika Nízká vazba (< 10 %) Střední vazba (10 - 90 %) Vysoká vazba (> 90 %) Mech. účinku § f volná frakce léčiva … podíl nevázané složky léčiva fU > 90u % 10 % ≤ fU ≤ 90 % fU < 10 % Regulace účinku [ ] [ ] warfarin, statiny, ibuprofen, f = × 100 %fenytoin, aminoglykosidy, flukonazol, U = [ ] karbamazepin, × 100% diklofenak, furosemid, [ ] +[ ] metformin, kodein, metoprolol, hydrochlothiazid, paracetamol, amiodaron, diazepam, lithium, … kys. acetylosalicylová, … midazolam, losartan, ketokonazol, …  Vazba léčiva v organizmu Základní pojmy § vazba na proteiny v krevní plazmě Farmakokinetika § nespecifická, reverzibilní, slabé vazebné síly Základní principy § dynamická, kompetitivní Absorpce § podmíněno fyzikálně-chemickými vlastnostmi léčiva Distribuce § hydrofilní kyselá a neutrální léčiva na albuminy Metabolizmus § hydrofilní bazická a neutrální léčiva na alfa-1-glykoprotein Eliminace § lipofilní léčiva na lipoproteiny Farmakodynamika Mech. účinku § farmakokinetický a farmakodynamický význam Regulace účinku § oddálení nástupu účinku a snížení účinku léčiva vzhledem k dávce § zpomalení eliminace léčiva § možné interakce mezi léčivy při této vazbě  Vazba léčiva v organizmu Základní pojmy § vazba na erytrocyty Farmakokinetika § průnik do erytrocytů - některá lipofilní léčiva Základní principy § vazba ve vysokých koncentracích Absorpce § vzniká zásoba léčiva a zpomaluje se jeho eliminace Distribuce § depotní vazba v tkáních Metabolizmus § reverzibilní vazba na bílkoviny, lipidy, méně často DNA, … Eliminace § vzniká zásoba, ze které se léčivo uvolňuje Farmakodynamika § nejčastěji játra a ledviny Mech. účinku § ireverzibilní vazba Regulace účinku § obvykle až po metabolické přeměně léčiva § schopnost pevné kovalentní vazby § dlouhodobé ukládání léčiv v tkáních - závažné nežádoucí účinky  Podání = aplikace léčiva Základní pojmy § způsob podání léčiva Farmakokinetika § dle účelu farmakoterapie – indikace a cílová oblast působení v organizmu Základní principy Absorpce § aplikační cesta § je dána fyzikálně-chemickými vlastnostmi léčiva Distribuce § adekvátní léková forma (1 či více účinných látek + pomocné látky) Metabolizmus Eliminace § lokální aplikace Farmakodynamika § zamýšlen pouze místní účinek Mech. účinku § absorpce léčiva do krevního oběhu nezamýšlená, může vést k nežádoucím účinkům Regulace účinku § dermatologie, oční, ORL, plicní, … § masti, krémy, kapky, aerosoly, …  Podání = aplikace léčiva Základní pojmy § způsob podání léčiva Farmakokinetika § dle účelu farmakoterapie – indikace a cílová oblast působení v organizmu Základní principy Absorpce § aplikační cesta § je dána Enterální fyzikálně-chemickými extravaskulární vlastnostmi perorální (p.o.) léčiva Distribuce § adekvátní léková forma (1rektální či více(p.r.) účinných látek + pomocné látky) Metabolizmus intragastrické, intrajejunální Eliminace systémováintravaskulární §Parenterální aplikace intravenózní (i.v.) intraarteriální (i.a.) Farmakodynamika § vstup do krevního oběhu, transport krví do místa účinku, ale i jinam Mech. účinku (nežádoucíextravaskulární účinky…) injekční intramuskulární (i.m.) subkutánní (s.c.) § intravaskulární – přímo do krevního oběhu intraartikulární, intraoseální (i.o.), epidurální Regulace účinku § extravaskulární – po podání nutná absorpce neinjekční látky do krevního oběhu intraperitoneální inhalační, intranazální sublingvální, bukální, transdermální  Uvolnění léčiva z lékové formy Základní pojmy § L = Liberation Farmakokinetika Základní principy § léková forma uzpůsobena cestě podání Absorpce § léková forma ovlivňuje rychlost vstupu léčiva do organizmu Distribuce § i.v. aplikace = přímý vstup bez nutnosti uvolnění Metabolizmus § náplast – řízená rychlost uvolňování léčiva k transdermální absorpci Eliminace § tbl. / cps. / drg. – rychlost uvolnění, úroveň vstřebávání v GIT Farmakodynamika Mech. účinku Regulace účinku  Absorpce Základní pojmy § průnik léčiva z místa podání do systémové krevní cirkulace Farmakokinetika § rozsah a rychlost absorpce … rychlostní konstanta absorpce Ka Základní principy Faktory ovlivňující absorpci na straně léčiva Absorpce chemické faktory lipofilita, velikost molekuly, pKa Distribuce Metabolizmus fyzikální faktory velikost částic, polymorfizmus částic Eliminace faktory formulace léková forma, přídatné látky Farmakodynamika Faktory ovlivňující absorpci na straně organizmu Mech. účinku cesta aplikace p.o., i.m., s.c., intraartikulárně, … Regulace účinku motilita GIT, plocha, funkce a prokrvení střevního epitelu, … fyziologické faktory stav prokrvení podkoží, množství tukové tkáně, … lékové interakce antacida, léky ovlivňující střevní motilitu potrava vliv na pH v žaludku a střevě, interakce specifických složek potravy s léčivy  Absorpce Základní pojmy § biologická dostupnost Farmakokinetika § poměr množství léčiva, které proniklo ve farmakologicky účinné formě do Základní principy krevního oběhu vůči podané dávce léčiva Absorpce § ztráty dány Distribuce § při resorpci ze střevního lumen Metabolizmus § metabolizmus enterocytu Eliminace § first-pass efekt v játrech Farmakodynamika Mech. účinku § sublinguální a rektální podání § přímé vstřebávání do krve Regulace účinku 20% 18% 26% 36%  Distribuce Základní pojmy § obousměrný transport léčiva krevní řečiště orgány/tkáně Farmakokinetika § charakter distribuce (do kterých orgánů či tkání léčivo proniklo) Základní principy § rozsah distribuce (kolik léčiva proniklo do daného kompartmentu § rychlost distribuce Absorpce Distribuce § faktory ovlivňující distribuci Metabolizmus § fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva Eliminace § velikost molekuly, hydro/lipofilita, schopnost ionizace dle pH Farmakodynamika § vazba na bílkoviny, vazba v tkáních Mech. účinku § vlastnosti biomembrán oddělujících jednotlivé kompartmenty Regulace účinku § perfuze tkání a orgánů § distribuční objem § poměr množství léčiva v organizmu a koncentrace v plazmě  Metabolizmus Základní pojmy § souhrn biochemických reakcí, jimiž jsou endogenní i exogenní látky Farmakokinetika přeměňovány na metabolity Základní principy Absorpce § biodegradace – první krok v eliminaci léčiva z organizmu Distribuce § bioaktivace – podaná látka je neúčinná (pro-drug, proléčivo) Metabolizmus až v organizmu metabolizována na aktivní metabolit Eliminace § metabolizmus probíhá v játrech, GIT, ve všech tkáních Farmakodynamika Mech. účinku § presystémová eliminace Regulace účinku § biodegradace ve střevním epitelu § first-pass efekt při 1. průchodu játry  Metabolizmus Základní pojmy § reakce I. fáze Farmakokinetika § oxidace a redukce, vzniká volná polární skupina ve struktuře látky (-OH, - SH, -COOH, …) Základní principy § hydrolázy, esterázy, dehydrogenázy, dehydrogenázy, amińooxidázy Absorpce § krevní plazma, lyzozomy buněk Distribuce § Cytochrom P450 (CYP) – mikrozomy buněk Metabolizmus § reakce II. fáze Eliminace § navazuje na reakce I. fáze § konjugace metabolitu léčiva s kys. glukuronovou, sulfátem, glutathionem Farmakodynamika § UDP glukuronosyltransferázy, sulfotransferázy, glutathion S-transferázy Mech. účinku Regulace účinku § výsledné konjugáty § vylučovány do krve s následnou exkrecí v ledvinách § vylučovány do žluče s následnou exkrecí stolicí  Cytochrom P450 Základní pojmy § rozsáhlá rodina enzymů Farmakokinetika § v jaterním endoplazmatickém retikulu a mikrozomech Základní principy § obsahují hemové jádro (Fe), proto název cytochrom § aktivace molekulárního kyslíku – monooxydace, hydroxylace Absorpce Distribuce § katalýza cca 75% všech biotransformačních metabolických Metabolizmus procesů !! Eliminace § enzym CYP3A4 (až 50% všech reakcí) Farmakodynamika § enzym CYP2C9 (metabolizmus mnoha léčiv) Mech. účinku § lékové interakce - aktivace nebo inhibice těchto enzymů Regulace účinku § jiným léčivem či potravinou (grapefruitový džus …) § zvýšené odbourávání - zeslabení účinku léčiva § zpomalený metabolizmus – kumulace léčiva, zesílení účinku až intoxikace  Exkrece Základní pojmy § nevratné děje ukončující přítomnost léčiva a metabolitů v organizmu Farmakokinetika § účinky léčiva v organizmu mohou přetrvávat ! Základní principy Absorpce § exkrece ledvinná § hydrofilní látky, hydrofilní metabolity lipofilních léčiv Distribuce § glomerulární filtrace + tubulární sekrece – tubulární reabsorpce Metabolizmus § funkce ledvin, perfuze ledvin, pH moči (ionizovatelné látky), … Eliminace Farmakodynamika § exkrece jaterní (hepatální, hepatobiliární) § jaterní buňka vylučuje konjugované léčivo do žluči do střeva stolice Mech. účinku § enterohepatální cyklus – částečná recirkulace léčiva zpět do krevního oběhu Regulace účinku § funkce jater, průchodnost žlučových cest, funkce GIT, … § exkrece plícemi, potem, do mateřského mléka  Eliminace Základní pojmy § eliminace = metabolizmus léčiva (biodegradace) & exkrece Farmakokinetika Základní principy § clearance léčiva § poměr rychlosti eliminace léčiva všemi eliminačními cestami a jeho Absorpce koncentrací v krevní plazmě Distribuce § z jakého objemu plazmy je léčivo odstraněno ( jaký objem je úplně Metabolizmus očištěn) za jednotku času Eliminace § kinetika prvního řádu (lineární) Farmakodynamika § rychlost eliminace v každém okamžitu stejná, úměrná koncentraci Mech. účinku § kinetika nultého řádu (nelineární) Regulace účinku § rychlost eliminace saturovatelná, při vyšší koncentraci se zpomaluje  Eliminace Základní pojmy Farmakokinetika rychlost eliminace kinetika I. řádu Základní principy Absorpce Distribuce Metabolizmus Eliminace kinetika 0. řádu Farmakodynamika Mech. účinku Regulace účinku koncentrace léčiva v plazmě  Hlavní farmakokinetické parametry Základní pojmy Symbol Parametr Význam Farmakokinetika rozsah absorpce a presystémové Základní principy F biologická dostupnost eliminace Absorpce Distribuce kd rychlostní konstanta absorpce 1/čas rychlost absorpce Metabolizmus Vd distribuční objem objem rozsah distribuce Eliminace Farmakodynamika fu volná frakce léčiva v plazmě rozsah vazby na proteiny plazny Mech. účinku rychlost očiěťování objemu od Cl celková clearance objem/čas léčiva Regulace účinku ke rychlostní konstanta eliminace 1/čas rychlost změny koncentrace čas poklesu koncetrance na t1/2 biologický poločas eliminace čas polovinu  AUC – Area Under Curve Základní pojmy Farmakokinetika Základní principy Absorpce Distribuce Metabolizmus Eliminace Farmakodynamika Mech. účinku Regulace účinku  Farmakodynamika Základní pojmy § farmakodynamika Farmakokinetika § vědní obor studující účinky léčiv na organizmus Základní principy § „Jak léčivá látka působí na organizmus?“ § farmakologické účinky léčiva na jednotlivé orgány/tkáně Absorpce Distribuce § výzkum mechanizmů působení léčiv Metabolizmus § identifikace a poznání struktury molekulárního cíle pro dané léčivo Eliminace § popis dějů probíhajících po vazbě léčiva na cílovou strukturu § první poznatky o mechanizmech přelom 19. a 20. století Farmakodynamika Mech. účinku § hodnocení účinků léčiv z kvantitativního hlediska Regulace účinku § nástup, intenzita a trvání účinku § ve vztahu k dávkování a cestě podání léčiva  Farmakodynamika Základní pojmy § reakce organizmu na podání léčiva Farmakokinetika § farmakologické účinky léčiva Základní principy § kompenzační homeostatické děje Absorpce § farmakologické účinky léčiva Distribuce § změny biologických funkcí v organizmu po podání léčiva Metabolizmus § zásah léčiva do biochemických a fyziologických procesů (zdraví i nemoc) Eliminace § rozvíjejí se v různých orgánech a tkáních Farmakodynamika Mech. účinku Změna funkce organizmu ve fyziologických mezích nad fyziologickou mez Regulace účinku zvýšení stimulace excitace snížení inhibice paralýza  Mechanizmy účinků léčiv Základní pojmy § nespecifické účinky Farmakokinetika § obecné fyzikálně-chemické vlastnosti, není nutná specifická Základní principy struktura Absorpce § osmóza (diuretika, projímadla) Distribuce § adsorpce (aktivní uhlí) Metabolizmus § změny pH (žaludeční antacida) Eliminace § oxidoredukční vlastnosti (dezinfekční prostředky) Farmakodynamika Mech. účinku Regulace účinku  Mechanizmy účinků léčiv Základní pojmy § specifické účinky Farmakokinetika § specifická vazba na cílové struktury organizmu (95% proteiny) Základní principy § molekulární cíle Absorpce § receptory (membránové a intracelulární) Distribuce § iontové kanály Metabolizmus § enzymy Eliminace § transportní proteiny (membránové přenašeče) Farmakodynamika Mech. účinku § jiné proteiny (cytokiny, interleukiny, růstové faktory, faktory krevního srážení, strukturní proteiny aj.) Regulace účinku § neproteinové struktury (např. nukleové kyseliny)  Mechanizmy účinků léčiv Základní pojmy Farmakokinetika Základní principy Absorpce Distribuce Metabolizmus Eliminace Farmakodynamika Mech. účinku Regulace účinku  Účinky zprostředkované receptory Základní pojmy § léčivo je ligand, váže se na receptor Farmakokinetika § receptor je protein v buněčné membráně, event. intracelulárně Základní principy Absorpce § posloupnost efektu léčiva Distribuce § vazba ligandu na receptor Metabolizmus § aktivace receptoru Eliminace § receptor zprostředkovává přenos signálu Farmakodynamika § ovlivnění efektoru Mech. účinku Regulace účinku § změna buněčné funkce  Účinky zprostředkované receptory Základní pojmy § léčivo je ligand, váže se na receptor Farmakokinetika § receptor je protein v buněčné membráně, event. intracelulárně Základní principy Absorpce § typy receptorů dle vyvolaného efektu Distribuce ionotropní receptory ligandem řízené iontové kanály Metabolizmus G-proteiny, regulující metabolizmus buněk Eliminace metabotropní receptory spřežené s druhými posly (cAMP, cGMP, inozitolfosfát IP, Farmakodynamika Ca2+, diacylglycerol DAG, fosfatidylinozitoly, NO, CO) Mech. účinku receptory s membránové receptor pro hormony Regulace účinku proteinkinázovou aktivitou intracelulárně enzymatická aktivita – tyrozinkinázy, … ligandem řízení transkripční faktory intracelulární receptory po navázání ligandu mění transkripci DNA  Účinky zprostředkované receptory Základní pojmy Farmakokinetika Základní principy Absorpce Distribuce Metabolizmus Eliminace Farmakodynamika Mech. účinku Regulace účinku  Účinky zprostředkované receptory Základní pojmy § léčivo je ligand, váže se na receptor Farmakokinetika § receptor je protein v buněčné membráně, event. intracelulárně Základní principy Absorpce § druhy interakce léčivo - receptor Distribuce Metabolizmus agonismus vazba léčiva na receptor vznik signálu a reakce Eliminace vazba léčiva na receptor signál a reakce nevzniká antagonismus Farmakodynamika receptor obsazen léčivem nemůže dojít k vazbě agonisty Mech. účinku vazba samotného léčiva zvýšení vzniku signálu a reakce parciální agonismus léčivo + silnější agonista zeslabení vzniku signálu a reakce Regulace účinku vazba léčiva na receptor v inaktivní konfiguraci inverzní agonismus zeslabení signalizace a vzniku reakce  Receptorové interakce Základní pojmy § farmakodynamický antagonismus Farmakokinetika § interakce 2 léčiv / léčiva a tělu vlastní látky na receptoru Základní principy A a AN soutěží o stejné vazebné místo receptoru Absorpce kompetitivní reverzibilní A i AN disociují z vazby na receptor stejně rychle antagonismus výsledek závisí na koncentraci obou léčiv Distribuce Metabolizmus A a AN soutěží o stejné vazebné místo receptoru kompetitivní ireverzibilní AN nedisociuje z vazby na receptor Eliminace antagonismus AN postupně vytlačí A z vazby, klesá až mizí účinek A Farmakodynamika A a AN se váží každý na jiné vazebné místo Mech. účinku nekompetitivní alosterický vazba AN změní vazebné místo pro A antagonismus tím znemožní vazbu A Regulace účinku vazba AN nemá vliv na vazbu A na receptor nekompetitivní pravý vazba AN ovlivňuje post-receptorové děje a signalizaci, antagonismus AN zeslabuje účinky A  Receptorové interakce Základní pojmy § fyziologický antagonismus Farmakokinetika § agonista působí na receptor 1 – biologický efekt 1 Základní principy § antagonista působí na receptor 2 – biologický efekt 2 Absorpce § efekty 1 a 2 se vyruší Distribuce § chemický antagonismus Metabolizmus § chemická reakce, neutralizace či vyvázání účinné látky léčiva Eliminace § produkt reakce nemá farmakologický efekt původní účinné látky Farmakodynamika Mech. účinku § farmakokinetický antagonismus Regulace účinku § antagonista ovlivňuje farmakokinetiku léčiva § pokles koncentrace účinné látky v cílovém místě § zeslabení efektu léčiva  Další specifické účinky Základní pojmy změna alosterické struktury, kanál blokován / otevřen iontové kanály výsledný efekt je změna toku iontů přes membránu Farmakokinetika lokální anestetika, antiepileptika, antiarytmika, blokátory Ca kanálů Základní principy kompetitivní reverzibilní inhibice Absorpce - soutěž léčiva s endogenním enzymem o vazbu se substrátem Distribuce nekompetitivní reverzibilní inhibice Metabolizmus - léčivo alostericky mění vazebné místo enzymu pro substrát enzymy ireverzibilní inhibice Eliminace - endogenní enzym léčivem trvale inaktivován Farmakodynamika - návrat funkce až syntézou nového enzymu aktivace enzymu léčivem Mech. účinku Regulace účinku inhibice membránových transportérů pro endogenní látky transportní ovlivnění koncentrace endogenní látky na obou stranách membrány proteiny CNS - antidepresiva, ledviny - gliflozinová antidiabetika  Regulace receptorové odpovědi Základní pojmy § regulace receptory zprostředkovaných účinků léčiv Farmakokinetika Základní principy § receptorové heterogenita Absorpce § více podtypů daného receptoru Distribuce § odlišná interakce léčiva s jednotlivými podtypy § interakce různých léčiv s jednotlivými podtypy Metabolizmus § zvýšení specificity účinku léčiva, snížení nežádoucích účinků Eliminace Farmakodynamika § genové mutace Mech. účinku § mutace genů kódujících receptory Regulace účinku § zvýšená interindividuální variabilita reakcí spouštěných danými receptory § např. variabilita účinku warfarinu  Selektivita účinku léčiv Základní pojmy § chemická struktura léčiva Farmakokinetika § primární, sekundární, terciární, izomery Základní principy Absorpce § různé podtypy receptoru § odlišné zastoupení v jednotlivých orgánech Distribuce § odlišné biologické funkce Metabolizmus Eliminace adrenalin α1, α2, β1, β2 α1 periferní vazokonstrikce Farmakodynamika α1, α2, β1 >> noradrenalin α2 periferní vazokonstrikce Mech. účinku β2 dobutamin β1 >> β2 zvýšená kontraktilita myokardu Regulace účinku β1 tachykardie salbutamol β2 >> β1 β2 bronchodilatace vilanterol β2 >>> β1  Snížení účinku léčiva v čase Základní pojmy § tachyfylaxe Farmakokinetika § rychlé (během minut) snížení až vymizení účinku léčiva při jeho Základní principy opakovaném podávání v krátkých intervalech Absorpce § rychlé opětovné obnovení účinku Distribuce § tolerance Metabolizmus § pomalé, postupné snižování účinků při opakovaném nebo kontinuálním podávání léčiva v delším časovém období (dny, týdny) Eliminace § nemusí postihnout celé spektrum účinků látky Farmakodynamika § farmakokinetické mechanizmy Mech. účinku § snížená absorpce, zrychlená eliminace, snížená distribuce k místu účinku Regulace účinku § farmakodynamické mechanizmy § desenzitizace – stejná koncentrace agonisty vyvolá nižší účinek § down-regulace exprese receptorů, internalizace receptorů, …  Zvýšení účinku léčiva v čase Základní pojmy § hypersenzitivita receptorů - senzitizace Farmakokinetika § dlouhodobější úbytek ligandu Základní principy § zvýšená syntéza a/nebo externalizace receptorů Absorpce § humorální kumulace Distribuce § zvyšování koncentrace a účinku léčiva při opakovaném podávání Metabolizmus § následující dávka podána před úplnou eliminací dávky předchozí Eliminace § snížená funkce eliminačních orgánů Farmakodynamika § interakce s léčivy, která zpomalují metabolizmus nebo exkreci léčiva Mech. účinku § funkční kumulace Regulace účinku § nezměněná dávka léčiva § změna cílové tkáně či orgánu, zvyšující senzitivitu k léčivu DĚKUJI ZA POZORNOST !