Segnalazione Cellulare: Comunicazione Intracellulare PDF

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Questo documento esplora la segnalazione cellulare, un processo fondamentale per la comunicazione e la coordinazione all'interno degli organismi viventi. Vengono illustrati i principi generali dello scambio di segnali tra cellule e la localizzazione dei recettori. Inoltre, tratta la natura chimica delle molecole segnale e i diversi tipi di risposte indotte dai recettori, fornendo una visione approfondita sui meccanismi alla base della biologia cellulare.

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BIOLOGIA SEGNALAZIONE CELLULARE SBOBINATORI: Alessia Introna, Francesca Fonte; REVISORI: Maria Gallo, Giuseppe Iovino; 18/12/2024 COMUNICAZIONE INTRACELLULARE La comunicazio...

BIOLOGIA SEGNALAZIONE CELLULARE SBOBINATORI: Alessia Introna, Francesca Fonte; REVISORI: Maria Gallo, Giuseppe Iovino; 18/12/2024 COMUNICAZIONE INTRACELLULARE La comunicazione intercellulare coordina le attività dei diversi tipi cellulari, regola lo sviluppo e il differenziamento dei tessuti e controlla la crescita e la divisione cellulare. Le cellule comunicano tramite un’ampia varietà di segnali extracellulari. PRINCIPI GENERALE DELLO SCAMBIO DI SEGNALI TRA CELLULE 1. Sintesi e rilascio di molecole segnale da parte della cellula segnalatrice (per esocitosi, per diffusione o per trasporto attivo); 2. Invio alla cellula bersaglio; 3. Ricezione dell’informazione da parte della cellula bersaglio tramite un recettore specifico proteico (di membrana o intracellulare); 4. Conversione del segnale extracellulare in un segnale intracellulare che modifica il comportamento della cellula (modificazioni del metabolismo, forma, movimento, proliferazione e differenziamento cellulare); A seconda del bersaglio possiamo distinguere tre tipi di segnalazione: Segnalazione a breve distanza: Autocrina, se la cellula invia segnali a sé stessa o a cellule dello stesso tipo (poco comune in condizioni fisiologiche); Paracrina, se il bersaglio è costituito da cellule vicine alla fonte; Segnalazione a lunga distanza: Endocrina, se il bersaglio è lontano dalla fonte del segnale. In questo caso le molecole segnale, anche chiamate ormoni (prodotti dalle cellule del sistema endocrino), sono riversate nel circolo sanguigno; Sinaptica, in questo caso il segnale elettrico viaggia lungo l’assone del neurone e la molecola segnale (neurotrasmettitore) viene secreta a livello della sinapsi; Endocrina Paracrina Autocrina Sinaptica NATURA CHIMICA DELLE MOLECOLE SEGNALE SECRETE Molecole segnale idrofobiche (es. ormoni steroidei, ormoni tiroidei e retinici) Le molecole segnale idrofobiche possono entrare nella cellula; Molecole segnale idrofiliche (proteine, peptidi, aminoacidi, nucleotidi) Le molecole segnale idrolitiche necessitano di un recettore di membrana; IDROFOBICHE IDROFILICHE La comunicazione può anche essere mediata da molecole veicolate da vescicole extracellulari: - microvescicole se sono generate dalla gemmazione della membrana plasmatica; - esosomi (da non confondere con il complesso di lipoproteasi che distrugge le molecole di Rna messaggero) vescicole contenute da un’altra vescicola e quando quest’ultima si fonde con la membrana rilascia le piccole vescicole all’esterno; 1 Attracco alla cellula bersaglio; 2 Fusione diretta con la membrana plasmatica e rilascio nel citosol oppure; 3 endocitosi della vescicola; 4 Fusione della vescicola con la membrana dell’endosoma e rilascio nel citosol; Le vescicole extracellulari sono presenti nei tessuti e nei fluidi corporei e trasportano vari componenti sia a breve che a lunga distanza. Gli esosoni non inglobano il materiale citoplasmatico a caso ma ci sono dei meccanismi di regolazione per cui specifiche molecole entrano all’interno di specifiche vescicole. All’interno degli esosoni e delle vescicole extracellulari sono contenute varie classi di macromolecole biologiche. Possono essere trasportate proteine, Rna… Possiamo dire quindi che la cellula che riceve la vescicola avrà modo di controllare l’espressione genica in maniera dettata dalla cellula segnalatrice. Questi segnali muovendosi in vescicole risultano essere più stabili rispetto a molecole libere. Per tutte le molecole segnale esistono recettori specifici. La capacità di una cellula di rispondere a una molecola segnale dipende dal fatto che possieda o no un recettore per quel segnale. LOCALIZZAZIONE DEI RECETTORI Sulla membrana plasmatica (molecole segnale idrofiliche); All’interno della cellula (molecole segnale idrofobiche); Le molecole segnale idrofiliche presentano dei recettori. Questi ultimi sono in grado di attivare la traduzione del segnale, ossia da un lato riconoscono la molecola segnale, dall’altro hanno una porzione intracellulare che fa attivare una cascata di eventi per controllare l’espressione genica. Per fare ciò però il messaggio deve essere trasferito a intermedi. Differenti vie di segnalazione si integrano tra di loro. Ciò significa che un recettore dopo aver legato un ligando (primo messaggero) può attivare vie multiple. È possibile che una via di segnalazione risponda a segnali diversi ossia che risponda a recettori differenti che legano ligandi diversi. Tutte queste vie possono regolarsi tra loro. Il recettore delle molecole idrofiliche è un recettore di membrana che presenta un sito di legame extracellulare, una porzione transmembrana e un dominio interno (citoplasmatico) che viene attivato quando il recettore riceve il segnale. Quindi: Il segnale —> recettore trans-membrana —> attiva proteine di segnalazione intracellulare —> proteine bersaglio Con risultato finale la modificazione dell’espressione genica. Molte proteine di segnalazione agiscono da interruttori molecolari basati su fosforilazione/defosforilazione ciò implica un cambiamento di conformazione della proteina stessa e quindi anche del suo comportamento. Le proteine possono funzionare o meno in base alla fosforilazione. attivazione per fosforilazione diretta attivazione per scambio GTP/GDP Altrettanto importante dell’accensione è lo spegnimento perché il segnale deve corrispondere a una certa risposta che deve avere una certa durata. Molte vie di segnalazione implicano l’attivazione di proteine chinasi a “cascata” che termina poi sulla molecola bersaglio. Tale cascata implica un amplificazione del segnale. TIPI DI RECETTORI TRANS-MEMBRANA Recettori collegati a proteine G (la maggior parte degli ormoni idrosolubili); Recettori con funzione di canali ionici (molti neurotrasmettitori); Recettori con attività enzimatica (la maggior parte dei fattori di crescita); RECETTORI COLLEGATI A PROTEINE G I recettori collegati a proteine G agiscono indirettamente nella regolazione di proteine bersaglio intracellulari. L’azione è mediata da proteine che legano GTP o GDP, per questo motivo prendono il nome di proteine G. Il sito di legame della molecola segnale è la porzione extracellulare mentre la porzione intracellulare è quella che interagisce con le proteine G, che a loro volta dovranno controllare un effettore che sarà responsabile del controllo dei messaggeri. LA FAMIGLIA DEI RECETTORI COLLEGATI A PROTEINE G (GPCR) Sono più di un migliaio di recettori; Sono molecole segnale quali proteine, peptidi e altre piccole molecole; Hanno numerosissime funzioni biologiche; ESEMPI DI PROCESSI FISIOLOGICI MEDIATI DAI GPCR I GPCR costituiscono il bersaglio del 40-50% dei farmaci utilizzati. La stessa molecola segnale può attivare risposte diverse in tipi cellulari diversi a seconda del bersaglio. La stessa risposta nello stesso tipo cellulare può essere attivata da molecole segnale diverse. Ad esempio la demolizione del glicogeno che nel fegato è anche controllata da glucagone, adrenalina e vasopressina. La varietà delle risposte all’attivazione dei GPCR dipende da: Diversi tipi di recettori Diversi tipi di proteine G Diversi tipi di effettori Diversi tipi di proteine bersaglio intracellulari LE PROTEINE G TRIMERICHE La proteina G trimerica viene chiamata così perché ci sono tre subunità fondamentali che sono alfa, beta e gamma (G perché lega GTP o GDP). Il segnale della proteina G deve andare a finire sull'effettore, che a sua volta segnalerà i secondi messaggeri. In seguito all’attivazione del recettore, la proteina G cambia conformazione, scambia GDP con GTP e si dissocia in subunità α e complesso βγ. La subunità α, o in alcuni casi il complesso βγ, fa partire un segnale intracellulare. A questo punto le subunità della proteina G sono attivate. ​La subunità α della proteina G, dopo aver attivato l’effettore, si auto disattiva con l’idrolisi del GTP. L’effettore attivato a quel punto diventa inattivo. Nei mammiferi ci sono circa 20 tipi di proteine G diverse; ciascuna è attivata da particolari recettori e ciascuna è dedicata all’attivazione di particolari effettori. L’effettore può essere un canale ionico o un enzima. ALCUNE PROTEINE G REGOLANO CANALI IONICI Alcune proteine G vanno a regolare i canali ionici. In figura troviamo l’esempio del canale per il potassio che risponde all’acetilcolina tramite un recettore muscarinico nelle cellule del miocardio. L’acetilcolina lega la porzione extracellulare del recettore e questo porta all’attivazione della proteina G trimerica. La subunità α attivata va a legare il GTP e il canale si apre. L’apertura del canale del potassio è quella che va controllare il battito cardiaco. L’effettore in questo caso è il canale. MOLTE PROTEINE G REGOLANO ENZIMI Spesso l’effettore è un enzima che agisce sul substrato e va a modificare la concentrazione del mediatore intracellulare, cioè un secondo messaggero (il primo messaggero è il segnale), agisce a sua volta alterando il comportamento di altre proteine intracellulari. ALCUNE PROTEINE G ATTIVANO ENZIMI LEGATI ALLA MEMBRANA L’adenilato ciclasi è l’enzima che regola la concentrazione dell’AMP ciclico che è il secondo messaggero e la fosfolipasi C è l’enzima che regola la concentrazione del calcio. Molte proteine G segnalano regolando la concentrazione di AMP ciclico (cAMP). Il cAMP funziona da secondo messaggero Il cAMP attiva una proteina chinasi chiamata Protein chinasi dipendente da cAMP o Protein chinasi A (PKA), che ha una subunità regolativa (R) e una subunità catalitica (C). La PKA ha diverse funzioni sia nucleari che citoplasmatiche. → ESEMPIO DI RISPOSTA NUCLEARE La PKA attivata fosforila il fattore trascrizionale CREB (CRE binding factor) e induce l’espressione di geni che contengono la sequenza regolativa CRE (cAMP responsive element). → ESEMPIO DI RISPOSTA CITOPLASMATICO La PKA attivata fosforila due enzimi coinvolti nel metabolismo del glicogeno, la fosforilasi chinasi e il glicogeno sintetasi cAMP influenza molte altre funzioni cellulari: Per quanto riguarda la via del Ca++, la concentrazione degli ioni Ca2+ viene mantenuta bassa nel citoplasma spostando il Ca2+ verso l’esterno della cellula o in compartimenti intracellulari attraverso altre pompe, in particolare nei mitocondri o nel reticolo endoplasmatico. La fosfolipasi C (effettore) taglia un fosfolipide di membrana, il fosfatidil-inositolo, producendo due messaggeri intracellulari, IP3 e DAG. IP3, legandosi a un canale, promuove il rilascio di ioni Ca2+ dai depositi intracellulari, propagando il segnale. Il Ca2+, a sua volta, attiva altre protein chinasi tramite la proteina calmodulina. Il complesso Ca2+/calmodulina attiva una varietà di proteine bersaglio, incluse le proteina chinasi Ca/calmodulina-dipendenti (CaM-chinasi). DIVERSI TIPI DI RISPOSTE INDOTTE DELL’ORMONE ADRENALINA La varietà delle risposte all’attivazione di uno stesso recettore dipende dall’esistenza di molte varianti delle proteine G trimeriche. Le proteine G trimeriche possono essere attivatrici o inibitrici. Gli effettori e i loro substrati possono essere diversi:

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