Controllo Nervoso del Muscolo Liscio - PDF

CONTROLLO NERVOSO DEL MUSCOLO LISCIO: MECCANISMI, VIE E SOSTANZE COINVOLTE Questa lezione si concentra sui meccanismi, le vie, le proteine di membrana e le vie biochimiche coinvolte nella contrazione e nel rilasciamento del muscolo liscio, con un'attenzione particolare al controllo nervoso e ormonal...

CONTROLLO NERVOSO DEL MUSCOLO LISCIO: MECCANISMI, VIE E SOSTANZE COINVOLTE Questa lezione si concentra sui meccanismi, le vie, le proteine di membrana e le vie biochimiche coinvolte nella contrazione e nel rilasciamento del muscolo liscio, con un'attenzione particolare al controllo nervoso e ormonale della muscolatura liscia vascolare. Esistono molteplici neurotrasmettitori, ormoni e sostanze che influenzano la contrazione/rilasciamento attraverso vie differenti. Vie di Segnalazione e Proteine G Le sostanze agiscono sul muscolo liscio attraverso diverse vie di segnalazione che coinvolgono le proteine G: Proteine Gs: Aumentano la concentrazione di AMPc. Inibiscono la contrazione, causando vasodilatazione. Attivate da: Adrenalina (recettori β) Adenosina (recettori A2) Prostaciclina (recettori IP) Queste sono tutte sostanze vasodilatatorie. Proteine Gi: Riducono la concentrazione di AMPc.  Eccitano la cellula, causando vasocostrizione. Attivate da: Catecolamine (recettori α2) Proteine Gq: Aumentano la concentrazione intracellulare di Ca++ tramite rilascio dal reticolo endoplasmatico tramite Inositolo-Trifosfato. Attivano la via della Rho-chinasi, che inibisce la fosfatasi impedendo la defosforilazione delle catene leggere della miosina, favorendo quindi la contrazione. Attivate da: Catecolamine (recettori α1) Endotelina (recettori ETa) Angiotensina II (recettori AT1) Vasopressina (recettori V1) Ruolo dell'Endotelio L'endotelio, lo strato di cellule che riveste i vasi sanguigni, svolge un ruolo fondamentale nella regolazione del tono vascolare, producendo sia vasodilatatori che vasocostrittori. Canali di Membrana Coinvolti Diversi canali di membrana sono coinvolti nel controllo della contrazione del muscolo liscio: Canali del K+: Voltaggio-dipendenti (nelle cellule eccitabili) Attivati dal Ca++ Rettificatori entranti  Sensibili all'ATP (anche nell'endotelio) Canali del Ca++: Voltaggio-dipendenti Ad apertura meccanica Canali TRP: Rispondono a stimoli termici, chimici e meccanici (come i nocicettori nelle lesioni) Recettori Coinvolti Una vasta gamma di recettori interagisce con diverse molecole per regolare la contrazione del muscolo liscio: Recettori adrenergici (α e β) Recettori muscarinici Recettori dell'istamina (H1 e H2) Recettori dell'endotelina Recettori dell'angiotensina (AT1 e AT2) Recettori della serotonina Recettori colinergici Recettori dell'ATP Recettore del trombossano Recettore B2 (per la bradichinina, vasodilatatore) Recettore della prostaciclina È importante sottolineare che molte di queste sostanze agiscono anche tramite il rilascio di ossido nitrico (NO), che è un potente vasodilatatore. Ligandi e Fattori di Controllo Le sostanze che interagiscono con i recettori includono: Muscarina Endotelina Angiotensina Serotonina Neuropeptide Y Adenosina Alcuni fattori agiscono direttamente nella cellula senza bisogno di recettori, tra cui: Ossido nitrico (NO) Acido arachidonico Radicali liberi dell'ossigeno Perossido di idrogeno Principali Fattori Vasocostrittori e Vasodilatatori Vasocostrittori: Noradrenalina (effetto generalizzato) Vasopressina (effetto generalizzato) Angiotensina (effetto generalizzato) Endotelina (effetto locale) Vasodilatatori: Peptide natriuretico (effetto generalizzato)  Adrenalina (effetto generalizzato) Acetilcolina (effetto generalizzato, in distretti innervati dal parasimpatico) Prostaciclina (effetto locale) Adenosina (effetti diversi a seconda del recettore) Importanza del Tono Simpatico Basale Il muscolo liscio vascolare riceve principalmente innervazione dal sistema nervoso simpatico. Questo sistema ha un tono di scarica basale che mantiene uno stato di contrazione tonica, che corrisponde al raggio e quindi alla normale resistenza periferica. Vasocostrizione: Aumento della frequenza di scarica del simpatico. Vasodilatazione: Riduzione della frequenza di scarica del simpatico (non dovuta principalmente all'aumento del parasimpatico). Anestesia Spinale e Tono Simpatico L'anestesia spinale rimuove i segnali del simpatico, causando vasodilatazione e riduzione della resistenza periferica. L'iniezione di adrenalina, anche in questo stato, può aumentare la resistenza, dimostrando che il sistema simpatico non è l'unico fattore che determina la contrazione del muscolo liscio. Spero che questa rielaborazione ti sia utile per lo studio dei meccanismi di controllo nervoso del muscolo liscio. CONTROLLO DELLA MUSCOLATURA LISCIA VASCOLARE: APPROFONDIMENTO SUL CONTROLLO CHIMICO, ORMONALE E LOCALE Questa lezione si concentra sui meccanismi di controllo della muscolatura liscia vascolare, approfondendo il ruolo di ormoni, metaboliti locali e sostanze paracrine. Controllo Ormonale Il professore presenta una tabella riassuntiva degli ormoni che abbiamo visto finora, sottolineando la loro importanza nella regolazione del sistema cardiovascolare. Controllo Locale: Metabolico e Paracrino 1. Controllo Paracrino: Sostanze rilasciate localmente nel tessuto che influenzano la contrazione o la dilatazione dei vasi sanguigni. Generalmente non finalizzato alla regolazione del flusso locale, ma alla risposta a stati infiammatori o allergici. 2. Controllo Locale Metabolico: Fattori rilasciati in risposta all'attività metabolica tissutale. Importanti per la regolazione del flusso sanguigno in base alle necessità del tessuto. Fattori Metabolici Chiave e Distretti di Importanza pCO2 e ioni H+: Vasodilatatori potenti nel circolo cerebrale. Adenosina: Vasodilatatore importante nel circolo coronarico. Potassio (K+) e Fosfati inorganici: Vasodilatatori importanti nel distretto muscolare durante l'attività fisica. Meccanismi di Vasodilatazione Indotta da Fattori Metabolici 1. Riduzione della pO2: Causata dall'aumentato consumo di ossigeno durante l'attività metabolica. La ridotta pO2 provoca una contrazione meno efficace della cellula muscolare liscia e alla fine una sua inibizione. Promuove il rilascio di Adenosina, Prostaciclina e Ossido Nitrico (NO), tutti vasodilatatori. L'Ossido Nitrico NO è il fattore predominante in questa risposta. 2. Aumento della pCO2 e ioni H+ (Riduzione del pH): L'aumento della pCO2 aumenta la concentrazione di ioni H+, che riduce il pH locale. La riduzione del pH, causata anche dall'aumento di acido lattico, induce vasodilatazione. 3. Aumento della Concentrazione Esterna di K+: Provoca vasodilatazione attraverso due meccanismi: Chiusura dei canali del Ca++ voltaggio-dipendenti (riduzione della contrazione). Apertura dei canali del K+ (iperpolarizzazione della cellula). 4. Riduzione dell'ATP: Apre i canali del K+, causando iperpolarizzazione e vasodilatazione. 5. Aumento dell'ADP  Aumenta la vasodilatazione 6. Adenosina: Agisce attraverso i suoi recettori specifici. Microcircolo: Struttura e Regolazione Il modello arteriola-capillare-venula è semplificato. La reale struttura del microcircolo è una rete di capillari che si dipartono dalle arteriole. In condizioni di riposo, alcuni capillari sono chiusi da sfinteri precapillari. La vasodilatazione comporta non solo un aumento del calibro delle arteriole, ma anche l'apertura di sfinteri precapillari, aumentando il numero di capillari pervi. Influenza del Consumo di Ossigeno sulla Perfusione Il flusso sanguigno aumenta in risposta all'aumentato consumo di ossigeno e alla riduzione di pO2, come dimostrato da studi sia nel circolo coronarico che in altri muscoli. Meccanismo Proposto per la Vasodilatazione da Ioni H+ 1. Le cellule in attività producono metaboliti acidi, aumentando la concentrazione di ioni H+. 2. Gli ioni H+ attivano i nocicettori locali. 3. I nocicettori inviano segnali al sistema nervoso centrale. 4. Il sistema nervoso centrale attiva neuroni efferenti che rilasciano CGRP (calcitonin gene-related  peptide). 5. Il CGRP interagisce con recettori sull'endotelio, stimolando la produzione di NO, il vasodilatatore. Vasodilatazione da Potassio (K+): Un Meccanismo Bifasico L'aumento della concentrazione locale di K+ inizialmente depolarizza la cellula muscolare liscia, rendendola più eccitabile e causando una contrazione iniziale. Successivamente, l'aumento di K+ induce vasodilatazione attraverso: Chiusura dei canali del Ca++ voltaggio-dipendenti. Apertura dei canali del K+, che iperpolarizza la cellula, prevenendo la contrazione e quindi il rilascio. I canali K più importanti coinvolti sono i Kir2 (canali rettificatori entranti) e quelli del Ca++ dipendenti. Evidenza Sperimentale dell'Effetto del Potassio (K+) sulla Vasodilatazione Esperimenti dimostrano che l'aumento della concentrazione di potassio (K+) aumenta il flusso e la conduttanza idraulica dei vasi. Il blocco dei canali del K+ con Bario (Ba) inibisce la vasodilatazione indotta dal K+, confermando che il meccanismo principale è l'apertura dei canali K+. Gradiente di Concentrazione del Potassio (K+) È fondamentale ricordare che, nonostante l'aumento della concentrazione extracellulare di K+ da 4 a 10- 11 mMol/L, il gradiente di concentrazione tra interno ed esterno della cellula muscolare liscia rimane elevato (150 mMol/L all'interno). Spero che questa rielaborazione ti sia utile per approfondire i meccanismi di controllo del sistema vascolare. IPEREMIA REATTIVA: AUMENTO DEL FLUSSO SANGUIGNO DOPO OCCLUSIONE Questa lezione si concentra sul fenomeno dell'iperemia reattiva, che si manifesta con un aumento del flusso sanguigno in un tessuto dopo un periodo di occlusione, e sul ruolo chiave dell'endotelio nella regolazione del tono vascolare. L'Esperimento della Occlusione con Laccio Emostatico L'iperemia reattiva può essere osservata in un braccio dopo un periodo di occlusione indotta da un laccio emostatico: 1. Occlusione: Il laccio viene stretto per bloccare il flusso venoso, e se stretto ulteriormente, blocca anche il flusso arterioso. La porzione distale del braccio diventa ischemica (mancanza di afflusso di sangue e quindi di ossigeno). 2. Rimozione dell'Occlusione: Il flusso sanguigno riprende, ma in modo maggiore rispetto al flusso a riposo. Tanto più lunga è stata l'occlusione, tanto maggiore sarà il picco di flusso dopo la rimozione del laccio, per poi gradualmente tornare alla normalità. Meccanismo dell'Iperemia Reattiva Accumulo di Fattori Metabolici: Durante l'occlusione, nel tessuto ischemico si accumulano:  Potassio (K+) Anidride carbonica (CO2) Ioni idrogeno (H+) Riduzione di ossigeno. Vasodilatazione: Questi fattori metabolici causano vasodilatazione a livello locale, i vasi si dilatano. Ripristino del Flusso: Quando il laccio viene rimosso, il sangue trova vasi più dilatati e quindi il flusso è maggiore, nonostante la pressione non sia cambiata. L'iperemia reattiva è quindi dovuta all'azione vasodilatatrice di vari metaboliti locali, con il potassio come principale responsabile, ma con il contributo anche degli altri fattori. Controllo Endoteliale: Il Ruolo dell'Ossido Nitrico (NO) Questo esperimento, in cui si studia l'effetto dell'acetilcolina sul tono vascolare, ha dimostrato l'esistenza del controllo endoteliale e il ruolo cruciale dell'ossido nitrico (NO) come mediatore della vasodilatazione. Effetto dell'Acetilcolina sulla Muscolatura Liscia Vascolare 1. Vasi Intatti: L'aumento della concentrazione di acetilcolina induce vasodilatazione e riduzione della tensione della parete del vaso. 2. Vasi Senza Endotelio: Se l'endotelio viene rimosso (con sostanze chimiche), l'acetilcolina provoca una contrazione del vaso (e quindi aumento della tensione della parete), anziché vasodilatazione. Ruolo dell'Endotelio Questi risultati dimostrano che l'endotelio è essenziale per la risposta vasodilatatrice all'acetilcolina. Il fattore endoteliale che media questa risposta è l'Ossido Nitrico NO. Effetto della Prostaciclina La prostaciclina, al contrario, causa sempre rilascio della muscolatura liscia, anche in assenza di endotelio. Conclusione L'endotelio riveste un ruolo fondamentale nella regolazione della vasomotricità, modulando la risposta dei vasi sanguigni a diversi stimoli. L'ossido nitrico (NO) è un mediatore chiave della vasodilatazione indotta da molte sostanze, tra cui l'acetilcolina. Spero che questa rielaborazione sia utile per lo studio di questi importanti meccanismi di controllo vascolare. OSSIDO NITRICO (NO): IL MEDIATORE CHIAVE DELLA VASODILATAZIONE Questa lezione si concentra sul ruolo dell'ossido nitrico (NO) come potente mediatore della vasodilatazione, esplorando i meccanismi di produzione e gli effetti sul muscolo liscio vascolare. Dimostrazione Sperimentale della Vasodilatazione Mediata da NO Un esperimento chiave dimostra come l'ossido nitrico (NO) sia essenziale per la vasodilatazione: 1. Arteriola Isolata: Un'arteriola isolata viene perfusa con una soluzione. 2. Aumento della Pressione di Perfusione: L'aumento della pressione di perfusione induce un aumento del flusso sanguigno nel vaso. 3. Vasodilatazione Flusso-Dipendente: Il vaso si dilata in risposta all'aumento del flusso, non all'aumento della pressione (la pressione transmurale rimane costante). 4. Ruolo dell'Endotelio: Se l'endotelio viene rimosso, la dilatazione flusso-dipendente viene abolita. Ciò significa che la vasodilatazione è mediata da fattori endoteliali, in particolare l'ossido nitrico (NO). In Sintesi Endotelio Presente: Il vaso si dilata in risposta all'aumento del flusso. Endotelio Rimosso: Il vaso non si dilata in risposta all'aumento del flusso. Stimoli per la Produzione e il Rilascio di Ossido Nitrico (NO) Diversi fattori stimolano la produzione e il rilascio di NO dall'endotelio: Acetilcolina: Come visto nell'esperimento precedente, stimola il rilascio di NO che induce la vasodilatazione. Flusso: L'aumento del flusso sanguigno crea stress tangenziale sulla superficie endoteliale, stimolando il rilascio di NO.  ATP Istamina Bradichinina Altri Fattori Meccanismo d'Azione dell'Ossido Nitrico (NO) 1. Sintesi di NO: L'endotelio sintetizza NO in risposta agli stimoli. 2. Diffusione nel Muscolo Liscio: L'NO prodotto diffonde nella cellula muscolare liscia. 3. Attivazione della Guanilato Ciclasi (GC): L'NO attiva la guanilato ciclasi (GC) nel muscolo liscio, enzima che catalizza la formazione di GMP ciclico (cGMP). 4. Vasodilatazione tramite cGMP: Il cGMP causa vasodilatazione attraverso vari meccanismi. 5. Degradazione di cGMP: L'effetto del cGMP cessa quando viene degradato a 5'-GMP dalla fosfodiesterasi PDE-5. Interazione tra Controllo Metabolico ed Endoteliale Aumento dell'Attività Muscolare: Il muscolo lavora di più, consuma più ossigeno e produce più fattori metabolici vasodilatatori (es. K+, CO2, H+). Vasodilatazione: I fattori metabolici promuovono la vasodilatazione dei vasi locali. Aumento del Flusso: La vasodilatazione causa un aumento del flusso sanguigno. Stress Tangenziale: L'aumento del flusso causa stress tangenziale sull'endotelio. Rilascio di NO: L'endotelio rilascia più ossido nitrico (NO) in risposta allo stress tangenziale. Amplificazione della Vasodilatazione: L'NO amplifica e rafforza la vasodilatazione locale,  producendo un feedback positivo che adatta il flusso sanguigno alle esigenze metaboliche del tessuto. In sintesi, c'è una stretta interazione tra il controllo metabolico (mediato dai fattori rilasciati dal muscolo) e il controllo endoteliale (mediato dall'NO), che garantisce una fine regolazione del flusso sanguigno in base alle necessità locali. Spero che questa rielaborazione sia utile per lo studio del ruolo dell'ossido nitrico nella regolazione vascolare.