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Comunicazione Intracellulare

• La comunicazione intercellulare coordina attività cellulari, regola sviluppo e differenziamento tessutale, e controlla crescita e divisione cellulare.
• Le cellule comunicano usando diversi segnali extracellulari.

Principi Generali dello Scambio dei Segnali tra Cellule

• Sintesi e rilascio di molecole segnale da parte della cellula segnalatrice, tramite esocitosi, diffusione o trasporto attivo.
• Invio del segnale alla cellula bersaglio.
• Ricezione dell'informazione da parte della cellula bersaglio attraverso un recettore specifico proteico, situato sulla membrana o all'interno della cellula.
• Conversione del segnale extracellulare in un segnale intracellulare, modificando il comportamento della cellula, come metabolismo, forma, movimento, proliferazione e differenziamento.

Tipi di Segnalazione in Base al Bersaglio

• Segnalazione a breve distanza:
  • Autocrina: la cellula invia segnali a sé stessa o a cellule dello stesso tipo (raro in condizioni fisiologiche).
  • Paracrina: il bersaglio è costituito da cellule vicine alla fonte del segnale.
• Segnalazione a lunga distanza:
  • Endocrina: il bersaglio è lontano dalla fonte del segnale; le molecole segnale, chiamate ormoni, sono rilasciate nel circolo sanguigno.
  • Sinaptica: un segnale elettrico viaggia lungo l'assone del neurone e la molecola segnale (neurotrasmettitore) viene secreta a livello della sinapsi.

Natura Chimica delle Molecole Segnale Secrete

• Molecole segnale idrofobiche (ormoni steroidei, tiroidei e retinoidi): possono entrare nella cellula.
• Molecole segnale idrofiliche (proteine, peptidi, aminoacidi, nucleotidi): necessitano di un recettore di membrana.

Comunicazione Mediata da Vescicole Extracellulari

• Microvescicole: generate dalla gemmazione della membrana plasmatica.
• Esosomi: vescicole contenute in un'altra vescicola, rilasciate all'esterno quando quest'ultima si fonde con la membrana.
• Processo:
  • Attracco alla cellula bersaglio.
  • Fusione diretta con la membrana plasmatica e rilascio nel citosol oppure, endocitosi della vescicola.
  • Fusione della vescicola con la membrana dell'endosoma e rilascio nel citosol.
• Le vescicole extracellulari trasportano vari componenti sia a breve che a lunga distanza ed esistono meccanismi di regolazione delle molecole che entrano nelle vescicole
• All'interno degli esosomi e vescicole sono contenute macromolecole biologiche come proteine e RNA.
• Questi segnali, che viaggiano in vescicole, sono più stabili rispetto alle molecole libere.

Localizzazione dei Recettori

• Sulla membrana plasmatica per molecole segnale idrofiliche.
• All'interno della cellula per molecole segnale idrofobiche.
• Le molecole segnale idrofiliche attivano la traduzione del segnale, con una porzione intracellulare che attiva una cascata di eventi per controllare l'espressione genica; diverse vie si integrano e si regolano tra loro.
• Il recettore delle molecole idrofiliche presenta un sito di legame extracellulare, una porzione transmembrana e un dominio interno (citoplasmatico) che si attiva quando riceve il segnale.
• Il segnale attiva il recettore trans-membrana che attiva proteine di segnalazione intracellulare, modificando l'espressione genica e alterando il comportamento delle proteine.

Proteine di Segnalazione come Interruttori Molecolari

• Molte proteine di segnalazione agiscono come interruttori molecolari basati su fosforilazione/defosforilazione.
• Questo implica un cambiamento di conformazione e comportamento della proteina.

Tipi di Recettori Trans-membrana

• Recettori collegati a proteine G (la maggior parte degli ormoni idrosolubili).
• Recettori con funzione di canali ionici (molti neurotrasmettitori).
• Recettori con attività enzimatica (la maggior parte dei fattori di crescita).
• Importante è lo spegnimento del segnale per una risposta appropriata.
• Molte vie di segnalazione implicano l'attivazione di proteine chinasi a cascata, amplificando il segnale.

Recettori Collegati a Proteine G

• Agiscono indirettamente nella regolazione di proteine bersaglio intracellulari, tramite proteine che legano GTP o GDP (proteine G).
• La porzione extracellulare lega la molecola segnale, mentre la porzione intracellulare interagisce con le proteine G, che controllano un effettore responsabile dei messaggeri.
• La famiglia dei recettori collegati a proteine G (GPCR) comprende più di un migliaio di recettori, con diverse funzioni biologiche e che recepiscono proteine, peptidi e altre piccole molecole

Esempi di Processi Fisiologici Mediati dai GPCR

• I GPCR sono il bersaglio del 40-50% dei farmaci utilizzati.
• La stessa molecola segnale può attivare risposte diverse in tipi cellulari diversi, a seconda del bersaglio.
• Varietà delle risposte dipende da:
  • Diversi tipi di recettori.
  • Diversi tipi di proteine G.
  • Diversi tipi di effettori.
  • Diversi tipi di proteine bersaglio intracellulari.

Proteine G Trimeriche

• Chiamate così per le tre subunità fondamentali: alfa, beta e gamma (G lega GTP o GDP).
• Il segnale della proteina G deve raggiungere l'effettore, che segnala i secondi messaggeri.
• Dopo l'attivazione del recettore, la proteina G cambia conformazione, scambia GDP con GTP e si dissocia in subunità alfa e complesso beta-gamma.
• La subunità alfa, o in alcuni casi il complesso beta-gamma, avvia un segnale intracellulare attivando le subunità della proteina G.
• La subunità alfa della proteina G si auto disattiva con l'idrolisi del GTP, rendendo l'effettore inattivo.
• Nei mammiferi ci sono circa 20 tipi di proteine G diverse, attivate da particolari recettori e dedicate all'attivazione di specifici effettori (canale ionico o enzima).

Proteine G e Canali Ionici

• Alcune proteine G regolano i canali ionici.
• L'acetilcolina si lega al recettore muscarinico nelle cellule del miocardio, attivando la proteina G trimerica.
• La subunità alfa legata al GTP apre il canale del potassio, controllando il battito cardiaco.
• Le proteine G agiscono sull'effettore (enzima) modulando la concentrazione del mediatore intracellulare o secondo messaggero.

Proteine G e Enzimi

• L'adenilato ciclasi regola la concentrazione dell'AMP ciclico (secondo messaggero).
• La fosfolipasi C regola la concentrazione del calcio.
• CAMP influenza molte altre funzioni cellulari.
• La concentrazione di ioni Ca2+ è mantenuta bassa nel citoplasma spostando il Ca2+ verso l'esterno della cellula o in compartimenti intracellulari (mitocondri o reticolo endoplasmatico).
• Fosfolipasi C (effettore) taglia un fosfolipide di membrana, fosfatidil-inositolo (IP3 e DAG).
• IP3, legandosi a un canale, promuove il rilascio di ioni Ca2+ dai depositi intracellulari, propagando il segnale.
• Il Ca2+, attiva altre protein chinasi tramite la proteina calmodulina e vari tipi di proteine bersaglio.

CAMP e Proteine Chinasi

• Il cAMP attiva una proteina chinasi (Protein chinasi A o PKA), con subunità regolativa (R) e catalitica (C), con funzioni sia nucleari che citoplasmatiche.
• La PKA attivata fosforila il fattore trascrizionale CREB, inducendo l'espressione di geni con la sequenza regolativa CRE.
• Nelle cellule del muscolo scheletrico l'ormone adrenalina attiva la PKA che interviene sulla mobilizzazione del glucosio
• La PKA (nel citoplasma) fosforila la glicogeno fosforilasi (degradazione del glicogeno) e inattiva la glicogeno sintetasi (blocco della sintesi del glicogeno)

Tipi di Risposte Indotte dall'Ormone Adrenalina

• Diversi tipi di recettori ma stesse proteine intracellulari
• Recettori diversi e risposte cellulari diverse

Proteine G Trimeriche, Effettori e Substrati

• La varietà delle risposte dipende da varianti delle proteine G trimeriche (attivatrici o inibitrici) e dalla diversità di effettori e substrati.
• cAMP, IP3, DAG e ioni Ca2+ sono definiti secondi messaggeri.