Mechanizmy działania toksycznego substancji chemicznych | 2024/2025 | Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu | PDF

Przedmiot: TOKSYKOLOGIA Temat: Mechanizmy działania toksycznego substancji chemicznych. Interakcje toksykologiczne ksenobiotyków. Induktory i inhibitory procesów biotransformacji. Rok akademicki 2024/2025 Nini...

Przedmiot: TOKSYKOLOGIA Temat: Mechanizmy działania toksycznego substancji chemicznych. Interakcje toksykologiczne ksenobiotyków. Induktory i inhibitory procesów biotransformacji. Rok akademicki 2024/2025 Niniejsze materiały edukacyjne są chronione zgodnie z ustawą z dnia 4 lutego 1994 r. o prawie autorskim i prawach pokrewnych. Ich rozpowszechnianie i użytek inny niż do celów edukacyjnych studentów Wrocławskiego Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu jest zabroniony. Wydział: Farmaceutyczny Tytuł naukowy/zawodowy: prof. dr hab. n. farm. Kierunek: farmacja Imię, nazwisko osoby prowadzącej zajęcia: Agnieszka Piwowar Poziom studiów: jedn. mgr. Stanowisko osoby prowadzącej zajęcia: profesor Forma studiów: stacjonarne,niestacjonarne Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu Rok studiów: IV Copyright ©  MECHANIZMY TOKSYCZNEGO DZIAŁANIA KSENOBIOTYKÓW  MECHANIZM DZIAŁANIA KSENOBIOTYKÓW RECEPTOROWY POZARECEPTOROWY toksyczność zależna od: związania ksenob. właściwości fiz/chem ze swoistym receptorem ksenobiotyku MECHANIZMY RECEPTOROWE  MECHANIZM RECEPTOROWY ❑ toksyczność ksenobiotyku zależy głównie od: ▪ typu wiązania z receptorem ▪ siły wiązania z receptorem ▪ rodzaju receptora ▪ indukowania sygnału ❑ rodzaje receptorów: ▪ wewnątrzkomórkowe ▪ błonowe: − jonotropowe − receptory sprzężone z białkiem G − receptor kinazy tyrozynowej ❑ Typ wiązania z receptorem ▪ najgroźniejsze z punktu widzenia toksykologicznego - wiązania kowalencyjne ksenobiotyków z receptorami - wiązania trwałe, nieodwracalne ▪ najczęściej łączą się metabolity, a nie macierzyste ksenobiotyki ▪ powinowactwo ksenobiotyku do receptora → istotny czynnik modulujący efekt/działanie ksenobiotyku PRZYKŁAD metabolity iperytu azotowego → wiązanie z DNA, lipidami, enzymami aktywne metabolity chloroacetofenonu lub CCl4 → jw. aflatoksyna, WWA → kancerogeneza niektóre związki elektrofilowe i metabolity benzopirenu → wiązanie kowalencyjne z białkami ❑ Powinowactwo ksenobiotyku do receptora ▪ ksenobiotyk oddziaływuje z receptorem jako: agonista - pobudza receptor antagonista - blokuje receptor ▪ może zmieniać budowę przestrzenną receptora → efekt allosteryczny: ułatwiać oddziaływanie - aktywacja allosteryczna utrudnić oddziaływanie hamowanie allosteryczne PRZYKŁAD morfina - receptory opioidowe benzodiazepiny - receptor benzodiazepinowy ❑ Powinowactwo ksenobiotyku do receptora cd. ▪ główne znaczenie dla utrzymania czynności fizjologicznych komórki ma „odzyskanie” receptora enzymatycznego (recyrkulacja) ważna jest także jego synteza de novo „ciche receptory” – „magazynowanie” substancji toksycznej, która w pewnych warunkach ulega uwolnieniu dając objawy zatrucia PRZYKŁAD kości - dla jonów ołowiu krwinki - dla jonów chromu tkanka tłuszczowa – dla insektycydów ciche receptory dla substancji rakotwórczych (np. WWA, dioksyny); rec. endokrynne dla endokrynnych zaburzaczy (np. bisfenol A (BPA), ftalany)  MECHANIZMY POZARECEPTOROWE  GŁÓWNE MECHANIZMY POZARECEPTOROWEGO DZIAŁANIA KSENOBIOTYKÓW ❑ wpływ na działanie enzymów ❑ niedotlenienie tkanek lub nieprawidłowe wykorzystanie energii ❑ wpływ na przewodzenie bodźców w układzie nerwowym ❑ tworzenie wiązań kowalencyjnych przez aktywne metabolity ❑ działanie wolnych rodników ❑ kancerogeneza chemiczna ❑ działanie na układ immunologiczny  WPŁYW NA DZIAŁANIE ENZYMÓW  INHIBICJA KOMPETYCYJNA INHIBICJA AKOMPETYCYJNA INHIBICJA NIEKOMPETYCYJNA INHIBICJA NIEODWRACALNA ❑ INHIBICJA KOMPETYCYJNA inhibitor i substrat (ksenobiotyk) współzawodniczą o miejsce aktywne (centrum katalityczne) enzymu ▪ zbliżone strukturalnie (kształtem) do właściwego substratu i dopasowanie do centrum katalitycznego enzymu ▪ wiązanie czasowe, nie uszkadza trwale enzymu ▪ możliwość cofnięcia przez odpow. duże stężenia substratu PRZYKŁAD leczenie zatrucia glikolem etylenowym wlewem dożylnym etanolu  zablokowanie przez etanol dehydrogenazy alkoholowej ❑ INHIBICJA AKOMPETYCYJNA inhibitor wiąże się jedynie do kompleksu enzym-substrat ▪ miejsce wiązania powstaje tylko podczas oddziaływania enzymu i substratu ▪ brak możliwości cofnięcia przez duże stężenia substratu PRZYKŁAD ▪ działanie herbicydu Roundap - zawiera glifosfat, który przyłącza się do kompleksu substrat (fosforan) – enzym (syntaza EPSP) → hamowanie enzymu → zahamowanie syntezy aminokwasów aromatycznych  zahamowanie wzrostu roślin  ❑ INHIBICJA NIEKOMPETYCYJNA inhibitor i substrat mogą jednocześnie wiązać się z cząsteczką enzymu w różnych miejscach wiążących ▪ unieczynnienie enzymu → modyfikowanie kształtu jego cząsteczki → centrum aktywne przestaje być dostępne dla substratów ▪ hamowanie   wydajności enzymu (liczby obrotów), a nie liczby cząstek en. wiążących substrat ▪ nie można odwrócić nadmiarem substratu PRZYKŁAD ▪ odwracalne wiązanie jonów metali z grupami SH reszt cysteinowych enzymów (np. dehydrogenazy bursztynianowej i jony Hg2+)  zlokalizowane poza centrum aktywnym enzymu  ❑ INHIBICJA NIEODWRACALNA inhibitor łączy się nieodwracalnie (wiązania kowalencyjne) z enzymem → trwałe unieczynnienie enzymu ▪ 3 GRUPY ksenobiotyków - inhibitory nieodwracalne: 1. inhibitory łączące się ze specyficznymi grupami 2. reaktywne analogii substratów (znaczniki powinowactwa) 3. inhibitory powodujące „śmierć” enzymu / wpływają na mechanizm reakcji 1. inhibitory reagujące ze specyficznymi grupami - ksenobiotyki mogą oddziaływać ze specyficznymi łańcuchami bocznymi aminokwasów PRZYKŁAD - DIPF (diizopropylofluorofosforan) - inhibitor esterazy acetylocholinowej - modyfikuje tylko jedną grupę z 28 reszt serynowych, najbardziej reaktywną (w chymotrypsynie, acetylocholinesterazie) → zahamowanie AChE - związki As3+ (np. tlenek arsenu(III)) – zdolność wiązania grup SH enzymów i koenzymów - luizyt – silny środek bojowy 2. reaktywne analogii substratów (znaczniki powinowactwa) ▪ ksenobiotyki strukturalnie przypominają substrat enzymu i wiążą się kowalencyjnie do reszt w miejscu aktywnym enzymu ▪ ksenobiotyki takie są bardziej specyficzne do miejsca aktywnego enzymu niż związki reagujące ze specyficznymi grupami ▪ SYNTEZA LETALNA - podobieństwo strukturalne ksenobiotyku do substancji endogennej - aktywacja in vivo związku nietoksycznego in vitro  SYNTEZA LETALNA PRZYKŁAD ▪ kwas fluorooctowy - podobieństwo do kwasu octowego wchodzi w cykl przemian kwasów trikarboksylowych → blokuje dehydratazę cis-akonitową (przemiana kwasu cytrynowego w cis- akonitowy) → nagromadzenie cytrynianów trudno wydalanych z moczem → działanie nefrotoksyczne i rozwój zatrucia kwas fluorooctowy występujący w afrykańskiej roślinie Dichapetalum cymosum (powoduje padanie bydła na pastwiskach); silny pestycyd – składnik rodentycydów  SYNTEZA LETALNA cd. ▪ niektóre związki nietoksyczne w badaniach "in vitro” po wniknięciu do organizmu mogą zostać włączone w cykle metaboliczne  podobieństwo do związku naturalnego → przekształcenie się w związki toksyczne PRZYKŁAD 5-bromouracyl - podobieństwo do tymidyny → powstaje zmodyfikowane bromem DNA - bardziej podatne na mutacje, o wzmożonej fragmentacji chromosomów 3. inhibicja wywołująca „śmierć” enzymu ▪ ksenobiotyki stanowiące zmodyfikowane substraty → umożliwiają najbardziej specyficzną modyfikację miejsca aktywnego enzymu ▪ ksenobiotyk wiąże się do enzymu podobnie jak substrat (początkowo wg. normalnego mechanizmu katalitycznego), potem → tworzy się aktywny chemicznie hamujący enzym – grupa enzymu zmodyfikowana kowalencyjnie jest aktywna katalitycznie  enzym uczestniczy we własnej nieodwracalnej inhibicji PRZYKŁAD paralityczno-drgawkowe bojowe środki trujące i podobne strukturalnie pestycydy (np. paration i paraokson) → „śmierć” AChE ▪ wpływ na aktywność enzymów cd. ▪ głównie zahamowanie aktywności enzymów PRZYKŁAD insektycydy fosforoorganiczne - hamują aktywność cholinoesteraz (niezbędne dla prawidłowego funkcjonowania układu nerwowego), szczególnie AChE → nagromadzenia ACh → zaburzenia funkcjonowaniu mięśni i ich paraliż hamują również AChE znajdującą sie w osoczu krwi, narządach wewnętrznych i zwojach nerwowych inne: - amanityna → RNA polimeraza - Pb → syntetaza ALA - warfaryna → reduktaza 2,3-epoksydowa wit. K  ▪ wpływ na aktywność enzymów cd. ▪ przez  wzrost aktywności enzymów PRZYKŁAD polichlorowane bifenyle - wywołują zaburzenia biochemiczne związane m.in. ze  aktywności enzymów mikrosomalnych (indukcja np. oksydazy) mogą indukować porfirię wątrobową u zwierząt doświadczalnych → wzmożone wydalanie koproporfiryn i uroporfiryn z moczem, protoporfiryn z kałem wpływają na procesy rozwojowe poprzez  aktywności enzymów cyklu przemiany steroidów NIEDOTLENIENIE TKANEK LUB ZŁE WYKORZYSTANIE ENERGII ❑ NIEDOTLENIENIE TKANEK LUB NIEPRAWIDŁOWE WYKORZYSTANIE ENERGII ▪ toksyczna niedokrwistość - hipoksja: 1. hemoliza krwinek czerwonych 2. zahamowanie etapów biosyntezy Hb 3. uszkodzenie szpiku kostnego ▪ unieczynnienie Hb ▪ zablokowanie oddychania tlenowego ▪ rozprężenie fosforylacji oksydacyjnej ❑ toksyczna niedokrwistość - hipoksja - wpływ na stęż. Hb ▪ związki wywołujące hemolizę krwinek czerwonych np. arsenowodór, chloronitrobenzen, fenylohydrazyna ▪ hamowanie etapu/ów biosyntezy Hb np. Pb (gł. zatrucie ostre) ▪ uszkodzenie szpiku np. benzen, cytostatyki (gł. zatrucie przewlekłe) ▪ bezpośrednie unieczynnienie lub zablokowanie Hb np. CO → karboksyhemoglobina (HbCO) →  ilości tlenu dostarczanego do tkanek; CO wiąże się też z cytochromami lub oksydazą cytochromową ▪ utlenianie Hb przez substancje utleniające → methemoglobinemia np. azotany(III) sodu, aminy i nitrozwiązki aromatyczne (gł. zatrucia ostre i podostre) ❑ wpływ na łańcuch oddechowy – zablokowanie oddychania tkankowego ▪ blokowanie układu enzymatycznego oksydazy cytochromowej w mitochondriach → śmierć w wyniku zahamowania utleniania np. CO, siarkowodór, cyjanki, azydki ▪ HCN, cyjanki - blokowanie oksydazy cytochromowej → połączenie z enzymem → wiązanie odwracalne - wykorzystywane w leczeniu zatruć (wersenian dikobaltowy) ▪ niedotlenienie tkanek, szczególnie tkanki nerwowej – ośrodek oddechowy → śmierć  WPŁYW NA PRZEWODZENIE BODŹCÓW W UKŁ. NEROWYM ❑ WPŁYW NA PRZWODZENIE BODŹCÓW W UKŁADZIE NEROWYWM – depolaryzacja błon komórkowych OUN i wpływ na neuroprzekaźniki 1. agoniści receptora cholinergicznego subst. działające analogicznie do ACh – mogą łączyć się z AChR np. muskaryna, nikotyna 2. subst. blokujące rec. cholinergiczny – antagoniści AChR mogą się nieodwracalnie wiązać z receptorem → kompleks nie ma zdolności do depolaryzowania bł. postsynaptycznej → wstrzymanie przenoszenie bodźców nerwowych np. tubokuraryna, bungarotoksyna ❑ WPŁYW NA PRZWODZENIE BODŹCÓW W UKŁADZIE NEROWYWM cd. 3. subst. blokujące uwalnianie ACh ksenobiot. może się trwale związać z błoną presynaptyczną → blokowanie kanałów uwalniających ACh do przestrzeni synaptycznej → objawy jak dla całkowitego braku unerwienia np. toksyna botulinowa 4. subst. wpływające na migrację jonów Na+ przez błonę neuronu - bezpośrednie działanie ksenobiot. na kanały sodowo- potasowe przez blokowanie pozareceptorowe → śmierć – porażenie mięśni szkieletowych np. tetrodotoksyna - nadmierna depolaryzacja bł. neuronu – napływ jonów Na+ nawet w stanie spoczynku nerwów np. batrachotoksyna ❑ WPŁYW NA PRZWODZENIE BODŹCÓW W UKŁADZIE NEROWYWM cd. np. insektycydy polichlorowane (DDT, chlordekon) silnie neurotoksyczne - objawy w zatruciu przewlekłym - drżenia, drgawki - objawy w zatruciu ostrym - niedowłady, przykurcze oddziałują bezpośrednio na włókna nerwów czuciowych w korze mózgu naruszają równowagę amin katecholowych i GABA hamują aktywność pirofosfataz ATP ośrodkowej tkanki nerwowej niektóre (np. DDT) są inhibitorami enzymów cyklu oddechowego i przemiany węglowodanowo-fosforanowej TOKSYCZNE DZIAŁANIE WOLNYCH RODNIKÓW ❑ główne rodzaje toksykacji rodnikowej: ▪ wytwarzanie wolnych rodników ▪ wytwarzanie cząstek elektrofilowych ▪ wytwarzanie cząstek nukleofilowych ▪ wytwarzanie aktywnych form redoks ❑ czynniki egzogenne - ksenobiotyki rodnikotwórcze: promieniowanie UV i rentgenowskie dym tytoniowy i zanieczyszczenia powietrza środki spożywcze niektóre leki ❑ Wytwarzanie wolnych rodników cd. WR mają dużą reaktywność i aktywność utleniającą; indukują stres oksydacyjny mogą to być: - rodniki pierwotne (np. rodnik nitroniowy NO2+) - rodniki wtórne (tj. produkty autooksydacji w obecności tlenu - np. rodnik nadtlenkowy, hydroksylowy) wchodzą w reakcje z lipidami i białkami (gł. błon komórkowych) → peroksydacji lipidów i utleniania białek → uszkodzenie błon komórkowych, lizosomów, mitochondiów, DNA → śmierć komórki PRZYKŁAD kadm, ołów, parakwat, aromatyczne disiarczki, składniki smogu, dymu tytoniowego, barwniki azowe  TWORZENIE WIĄZAŃ KOWALENCYJNYCH PRZEZ AKTYWNE METABOLITY ❑ NIEODWRACALNE HAMOWANIE Cyt P-450 uwalniane reaktywne metabolity pośrednie z proc. biotransformacji w mikrosomach  nieodwracalne wiązanie z miejscem aktywnym CYP - nieodwracalna modyfikacja grupy hemowej → nieodwracalne hamowanie CYP - nieodwracalna modyfikacja części białkowej → utrata aktywności katalitycznej (gdy wiązanie dotyczy aminokwasów kluczowych dla aktywności) - nieodwracalna modyfikacja obu naraz ▪ ALKILACJA HEMU - najczęściej ksenob. o charakterze nienasyconym (alkeny/alkiny) → utleniane przez CYP do aktywnych metabolitów o charakterze rodnikowym  nieodwracalne wiązanie z atomem azotu w hemie Cyt P450  nieodwracalna inhibicja CYP PRZYKŁAD - etynyloestradiol (doustny lek antykoncepcyjny) → substrat dla CYP3A4  równocześnie powoduje inhibicję enzymu przez nieodwracalne wiązanie z częścią hemową - pochodne dihydropirydyny ▪ WIĄZANIE KOWALENCYJNE Z CZĘŚCIĄ BIAŁKOWĄ PRZYKŁAD - paracetamol – utlenianie do reaktywnych pochodnych chinonowych (NAPQI i benzochinon)  monoksygenazy z udziałem cyt. P450 - chloramfenikol – metabolity aktywne hamują np. CY2B1, CYP2C6, CYP2C11 - kwas tienylowy - utlenianie ksenob. zawierających siarkę → aktywne metabolity siarki - sulfotlenek tiofenu - cyklopropyloamina - utl. zw. zawierających azot → reaktywne metabolity hamują CYP  INDUKOWANIE KANCEROGENEZY CHEMICZNEJ  ❑ KANCEROGENEZA CHEMICZNA ▪ kancerogeny chemiczne – mogą wywoływać zmiany metabolizmu i procesu różnicowania komórek ▪ działają: - geneotoksycznie – reagują z DNA - epigenetycznie – bez bezpośredniej ingerencji w DNA ▪ zróżnicowana grupa związków  WPŁYW NA UKŁAD IMMUNOLOGICZNY podział zw. toksycznych w odniesieniu do oddziaływań immunologicznych BIAŁKOWE MAŁOCZĄSTECZKOWE ANTYGENY HAPTENY NIECZYNNE np. ugrupowania: IMMUNOLOGICZNIE np. jady - diazoniowe - tiolowe - sulfonowe - aldehydowe - chinonowe np. leki: - antybiotyki z gr. penicylin - środki zwiotczające (suksametonium) - narkotyczne leki p/bólowe ❑ działanie związane z układem immunologicznym immunotoksyczność immunosupresja ksenobiotyki immunomodulujące nadwrażliwość reakcje alergiczne ❑ działanie związane z układem immunologicznym ▪ immunotoksyczność: − tłumienie odporności →  zmniejszenie odporności na infekcje − upośledzenie „nadzoru immunologicznego” nad nowotworami − niewłaściwa stymulacja immunologiczna → przewlekłe zapalenia, choroby alergiczne, autoimmunizacja ▪ leki immunosupresyjne PRZYKŁADY glikokortykosteroidy; leki p/nowotworowe (tiopuryny); antymetabolity (azatiopryna, metotreksat); leki alkilujące (cyklofosfamid, chlorambucil) antybiotyki makrolidowe (rapamycyna); kalcyneuryna; mykofenolan ▪ ksenobiotyki immunomodulujące PRZYKŁADY WWA (np. benzo(a)piren); dibenzo-p-dioksyny (2,3,7,8-TCDD) ▪ polichlorobifenyle (PBC) ▪ pestycydy karbaminianowe ▪ metale ciężkie (ołów, rtęć) ❑ działanie związane z układem immunologicznym ▪ nadwrażliwość − reakcje typu A – działania niepożądane, interakcje leków  farmakolog. lub toksyczne wł. leków − reakcje typu B – różne typy (rzadko): I-nadwrażl. na lek zależna od IgE; np. penicyliny, cefalosporyny II-cytotoksyczność zależna od IgE; np. metyldopa, heparyna III-kompleksy immunologiczne; np. b-laktamy chinidyna, IV-nadwrażl. na lek zależna od limfocytów T) – rzadkie, np. sulfonamidy, b-laktamy ▪ nadwrażliwość na metale – alergie skórne na Ni, Co, Cr → odpowiedz immunolog. → uszkodzenie tkanek i wystąpienie objawów związanych z nadwrażliwością na metale ❑ działanie związane z układem immunologicznym cd. ▪ alergiczne działanie leków − poprzedni kontakt z substancją czynną leku nie zawsze warunkuje wystąpienie reakcji alergicznej na ksenobiot. – prawdopodobnie wynik reakcji krzyżowych – udział IgE, IgG i limfocytów T  INTERAKCJE TOKSYKOLOGICZNE  INTERAKCJE LEKÓW/KSENOBIOTYKÓW FARMAKOKINETYCZNE FARMAKODYNAMICZNE zmiany we wchłanianiu, zmiany w miejscu dystrybucji, biotransformacji, działania leków/ksenobiot. wydalaniu leków/ksenobiot. (addycyjne i synergistyczne, antagonistyczne)  INTERAKCJE KSENOBIOTYKÓW: - ILOŚCIOWE i JAKOŚCIOWE - SYNERGIZM ANTAGONIZM  działania  działania ksenobiotyków (efekt na organizm)  INTERAKCJE TOKSYKOLOGICZNE WYNIK  SUMA WYNIK działania jest ilościowo lub jakościowo RÓŻNY od SUMY przewidywanych łącznych wyników jednostkowych podanie dwóch lub większej ilości leków → działanie większe lub mniejsze niż suma działań poszczególnych leków ❑ SKUTKI ŁĄCZNEGO DZIAŁANIA KSENOBIOTYKÓW synergizm addycyjny potencjalizacja potencjacja antagonizm ❑ DZIAŁANIE ADDYTYWNE (synergizm addycyjny) 2+3=5 ▪ efekt końcowy równy = sumie działań składników działanie addytywne nie jest interakcją ▪ ten sam mechanizm działania i taki sam lub bardzo podobny punkt uchwytu PRZYKŁADY - morfina/skopolamina - fizostygmina/insekt. fosforg. - fizostygmina/prostygmina - epinefryna/norepinefryna ▪ efekt działania identyczny, ale różne punkty uchwytu PRZYKŁADY - propranolol/werapamil ❑ SYNERGIZM (potencjalizacja) 2+3=7 ▪ dwa lub więcej ksenobiotyków nasila wzajemnie swoje działanie → efekt  większy od spodziewanego PRZYKŁADY - etanol i barbiturany - kodeina i paracetamol ❑ POTENCJACJA 0 + 3 = 10 ▪ substancja nie wywołująca efektów toksycznych nasila działanie substancji toksycznych PRZYKŁADY - haloalkany – chloroform + heksan-2-on → potencjacja hepato- i neurotoksyczna - izopropanol + CCl4 → dział. hepatotoksyczne ❑ ANTAGONIZM 2+3=4 ▪ dwa lub więcej ksenobiotyków osłabia swoje działanie → osłabienie lub zniesienie efektu 1. Funkcjonalny 2. Chemiczny 3. Dyspozycyjny 4. Receptorowy ❑ ANTAGONIZM cd. 1. Funkcjonalny (czynnościowy) ▪ działanie przeciwstawne na tę samą czynność (bez znaczenia mechanizm i punkt uchwytu) PRZYKŁADY - amfetamina ( OUN) i fenobarbital ( OUN) - barbiturany ( ciśn.) i noradrenalina ( ciśn.) 2. Chemiczny ▪ oddziaływanie 2 związków → produkt nietoksyczny ▪ leczenie zatruć (ksenobiotyk – odtrutka) PRZYKŁADY - zatrucie solami baru – siarczan sodu (odtrutka) ❑ ANTAGONIZM cd. 3. Dyspozycyjny ▪ wzajemny wpływ na metabolizm (hamowanie) wchłaniania (np. węgiel i subst. toks.) dystrybucji (np. MtHb i cyjanki) biotransformacji (np. metanol i etanol) wydalania (np. benzen i toluen) 4. Receptorowy ▪ konkurencyjny o to samo miejsce wiążące (np. morfina i nalokson) ▪ niekonkurencyjny w innym punkcie wiązania receptora (np. prostygmina i papaweryna – jej miejsce wiązania leży poza receptorem cholinergicznym w cytopalzmie)  3 RODZAJE INTERAKCJI zależnie od fazy metabolizmu ❑ w fazie ekspozycji (narażenia) np. kancerogenne nitrozoaminy z azotanów (III) z żywności + aminy II rz. (np. leki) w kwaśnym pH żołądka ❑ w fazie kinetycznej (toksykokinetyczne) (wszystkie etapy procesów kinetycznych) np. rozpuszczalniki (skóra) + pestycydy →  toksyczności ostrej podskórnej ❑ w fazie dynamicznej (toksykodynamiczne) np. dichlorodifenylotrichloroetan (DDT) pobudza układ nerwowy + barbiturany osłabiają (odtrutka) PRZYKŁADY: INTERAKCJI KSENOBIOTYKÓW izopropanol + CCl4 →  hepatotoksyczności acetazolamid + aspiryna →  przenikanie do OUN i  upośledzone wydalanie asp. m-ksylen + aspiryna →  eliminacji i  działania neurotoksycznego ksylenu Trimetoprim + anilina →  wydalania leku CHCl3 + 2-heksanon →  nefrotoksyczności (przyśp. biotr. CHCl3 → COCl2) aceton + acetonitryl →  wzrost uwalniania CN- ▪ WAŻNA KOLEJNOŚĆ ekspozycji i interakcje: trichloroetylen i CCl4 - hepatotoksyczność CCl4 i trichloroetylen - NIE  INDUKTORY I INHIBITORY BIOTRANSFORMACJI KSENOBIOTYKÓW  WPŁYW NA BIOTRANSFORMACJĘ - JAKOŚCIOWY i ILOŚCIOWY - INDUKTORY INHIBITORY  biosyntezę  biosyntezę ENZYMÓW BIOTRANSFORMACJI (zwłaszcza monooksygenaz)  INDUKTORY ENZYMÓW MIKROSOMALNYCH ▪ INDUKTOR:  pobudzenie bisyntezy  ilości i aktywności enz. mikros.  biotransformacji  metabolizmu  stężenia ksenobiotyku w org. ▪ SUBSTANCJA - kilkaset substancji o różnej budowie chemicznej ▪ WSPÓLNA CECHA - dobra rozpuszczalność w lipidach i stosunkowo długi okres biologicznego półtrwania w organizmie ▪ BRAK WPŁYWU - na enzymy konstytutywne o stałej ekspresji ▪ SILNY WPŁYW - na enzymy „pojawiające” się w wyniku ekspresji indukowanej  PODZIAŁ INDUKTORÓW BUDOWA CHEMICZNA IZOFORMA CYTOCHROMU REAKCJA Z RECEPTOREM 5 GRUP: 1. typ węglowodorowy 2. typ fenobarbitalowy (barbituranowy) 3. typ steroidowy 4. typ izoniazydowo-etanolowy 5. typ proliferatorów peroksysomów wątroby  PODZIAŁ INDUKTORÓW cd. 1. WĘGLOWODOROWY ▪ INDUKUJE: izoenzymy CYP: 1A1, 1A2 i 1B1 ▪ MNIEJSZY wpływ na reduktazy ▪ ODDZIAŁYWANIE przez cytozolowy receptor AhR (rec. węglowodorów aromatycznych) ▪ pobudzają głównie procesy hydroksylacji aromatycznej ▪ ZWIĄZKI: WWA (benz(a)opiren), dioksyny (TCDD), polichlorowane bifenyle (PCB) i dibenzeny, furany, aminy aromatyczne, fenacetyna, kofeina, dym tytoniowy, grilowane mięsa, rośliny z rodziny kapustowatych  PODZIAŁ INDUKTORÓW c.d. 2. FENOBARBITALOWY (BARBITURANOWY) ▪ INDUKUJE: CYP: 2A1, 2C6 i 3A2 i inne enzymy mikrosomalne (red. NADPH-cytochromu P-450, hydrolazę epoksydową, ALDH, GST, UGT) ▪ ODDZIAŁYWANIE przez receptor CAR (konstytutywny rec. androstanu) ▪  proliferację siateczki śródplazmatycznej i masę wątroby (hiperplazja i hipertrofia) ▪ ZWIĄZKI: fenobarbital, glimid, fenytoina, chloropromazyna, fenotiazyna, insektycydy polichlorowe (DTT), polichlorowane bifenyle, butyrylohydroksytoluen (BHT)  PODZIAŁ INDUKTORÓW c.d. 3. STEROIDOWY ▪ INDUKUJE: CYP: 3A1 i 3A2 ▪ ODDZIAŁYWANIE przez receptor glukokortykoidowy (rec. GR) ▪ ZWIĄZKI: steroidy, spironolakton, makrolidy, związki imidazolowe  PODZIAŁ INDUKTORÓW c.d. 4. IZONIAZYDOWO-ETANOLOWY ▪ INDUKUJE: CYP 2E1 ▪ ODDZIAŁYWANIE - regulacja posttranskrypcyjna →  stabilności mRNA ▪ ZWIĄZKI: izoniazyd, pirazol, pirydyna, acetaminofen etanol, aceton, benzen, CCl4, alkilonitrozoaminy, stan głodzenie, nieleczona cukrzyca  PODZIAŁ INDUKTORÓW c.d. 5. PROLIFERATORY PEROKSYSOMÓW WĄTROBY ▪ INDUKUJE: CYP 4A ▪ ODDZIAŁYWANIE przez receptory PPAR ▪ ZWIĄZKI: proliferatory peroksysomów wątroby, leki hipolipidemiczne (klofibrat), estry kwasu ftalowego pochodne kwasu acetylosalicylowego i inne NLPZ INHIBITORY ENZYMÓW MIKROSOMALNYCH INHIBITOR  zahamowanie bisyntezy  ilości i aktywności enz. mikros.  biotransformacji  metabolizmu  stężenia ksenobiotyku w org. działanie toksyczne ▪ często zachodzi już pod wpływem pojedynczej dawki ksenobiotyku  PODZIAŁ INHIBITORÓW: MECHANIZM DZIAŁANIA 6 GRUP: 1. Tworzenie trwałych kompleksów z miejscem katalitycznym enzymu 2. Inhibicja kompetycyjna 3. Zniszczenie/unieczynnienie enzymu 4. Hamowanie syntezy lub zwiększenie rozpadu enzymu 5. Wiązanie z atomem żelaza w cytochromie P-450 6. Czynniki biologiczne INHIBITORY ENZYMÓW MIKROSOMALNYCH c.d. 1. TWORZENIE TRWAŁYCH KOMPLEKÓW Z MIEJSCEM KATALITYCZNYM ENZYMU ▪ powinowactwo do receptora → powstawanie trwałego kompleksu z miejscem katalitycznym enzymu ▪ ZWIĄZKI inhibicja typu cymetydyny - cymetydyna, amfetamina, metyrapon  INHIBITORY ENZYMÓW MIKROSOMALNYCH c.d. 2. INHIBICJA KOMPETYCYJNA ▪ podobieństwo strukturalne do substratu → wiązanie w miejscu aktywnym enzymu ▪ ZWIĄZKI: dichlorobifenyl (można cofnąć dużą ilością substratu) INHIBITORY ENZYMÓW MIKROSOMALNYCH c.d. 3. DESTRUKCJA/ZNISZCZENIE ENZYMU ▪ zniszczenie SER lub związanie się z cyt. P-450 ▪ ZWIĄZKI: CCl4 → rodnik trichlorometylowy - wiązanie kowalencyjnie z pierścieniem porfirynowym cytochromu P-450 →  jego stężenie halogenowe alkany, hydrazyny, alkeny, alkiny (niszczą ich reaktywne metabolity) INHIBITORY ENZYMÓW MIKROSOMALNYCH c.d. 4. HAMOWANIE SYNTEZY LUB ZWIĘKSZENIE ROZPADU ENYMU ▪ ZWIĄZKI: Co - hamuje syntezę ALA (syntaza aminolewulinianu) i  rozpad hemu (stymulacja oksygenazy hemowej) INHIBITORY ENZYMÓW MIKROSOMALNYCH c.d. 5. WIĄZANIE Z ATOMEM ŻELAZA W CYT. P-450 ▪ ZWIĄZEK: CO – wiąże się z atomem Fe pierścienia protoprfirynowego cytochromu P-450 inne: kobalt, cymetydyna, zw. fosforoorganiczne, CCl4, Disulfiram INHIBITORY ENZYMÓW MIKROSOMALNYCH c.d. 6. CZYNNIKI BIOLOGICZNE okres płodowy okres noworodkowy choroby wątroby niedobory dietetyczne (białko, Ca, Cu, wit. C)  Dziękuję za uwagę W celu uzyskania szczegółowych informacji na temat prezentowanych treści proszę o przesłanie wiadomości na adres mailowy: [email protected]