Fizyopatoloji Ders Notları (PDF)

FİZYOPATOLOJİ 1.Fizyopatolojiye Giriş ve Homeostaz 2.Hücre Hasarı Dr. Öğr. Üyesi Duygu Yaman Gram  Fizyopatoloji (Pathophsiology) nedir? Fizyopatoloji veya fonksiyonel patoloji, vücudun fonksiyonel bozukluklarını inceleyen bir disiplindir Fizyopatoloji teriminin...

FİZYOPATOLOJİ 1.Fizyopatolojiye Giriş ve Homeostaz 2.Hücre Hasarı Dr. Öğr. Üyesi Duygu Yaman Gram  Fizyopatoloji (Pathophsiology) nedir? Fizyopatoloji veya fonksiyonel patoloji, vücudun fonksiyonel bozukluklarını inceleyen bir disiplindir Fizyopatoloji teriminin etimolojisi; pathos: hastalık, physis: doğa, logos: bilim (Yunanca) “Fizyopatoloji” terimi ilk olarak Yunan hekim Claudius Galenus (129-199) tarafından kullanılmıştır “Patoloji “ terimi tıbbi sözlüğe 16. yy’da girmiş ve Francois Fernel tarafından Tıp Antlaşmasında tanıtılmıştır.  Altta yatan anormallikler ve fizyolojik bozukluklarla ilişkili olarak hastalığın biyolojik ve fiziksel belirtilerinin incelenmesi olarak da tanımlanır. Fizyopatoloji doğrudan hastalıkların tedavisiyle ilgilenmez ancak vücutta hastalığın belirti ve semptomlarıyla sonuçlanan süreçleri açıklar. Kısaca fizyopatoloji anatomi ve fizyolojinin ötesinde bir çalışma alanıdır organizmadaki hastalıklar, enfeksiyonlar ve fonksiyon bozukluklarının incelenmesiyle ilgilidir.  Fizyopatoloji dersinde neler öğreneceğiz; 1. Genel fizyopatoloji: a. Genel nozoloji: hastalığın genel özelliklerini inceler (hastalığın genel nedenleri (genel etiyoloji), hastalıkların ortaya çıkışı ve evriminin genel mekanizmaları, iyileşmenin genel mekanizmaları ile ilişkilidir. b. Genel patolojik reaksiyonlar: hasar sonrası görülen başlıca lokal reaksiyonları inceler (ağrı, ateş, yangı, periferik kan akımı bozuklukları, hücre çoğalma bozuklukları, sıvı ve elektrolit denge bozuklukları) 2. Fonksiyonel sistemlerin fizyopatolojisi: Sindirim, dolaşım, sinir, nöromüsküler, kan, endokrin, boşaltım vb. sistemlerde normal işleyişini değiştiren patojenik mekanizmaları inceler  Homeostaz Değişen dış ortama rağmen istikrarlı iç koşulları sürdürme yeteneği. Hücre, normal fizyolojik gereksinimlerini karşılayarak “homeostaz” adı verilen kararlı denge durumu ile fonksiyonunu sürdürür. Vücudun hücresel ihtiyaçları yeterince karşılandığında ve fonksiyonel aktiviteler sorunsuz bir şekilde gerçekleştiğinde, vücudun homeostazda olduğu söylenir. Hemen hemen her organ sistemi iç ortamın korunmasında rol oynar.  Hücreler değişen çevre şartlarına adaptasyon ile uyum sağlar. Atrofi Hipertrofi Hiperplazi Metaplazi Displazi Hücreler stres etkenlerine adaptasyon sağlayamazlarsa ne olur? Vücut bundan nasıl etkilenir?  Normal hücre homeostazında stres varlığında devreye giren adaptasyon mekanizmaları yetersiz kaldığında hücre hasarı; Strese kronik maruziyette ise geri dönüşümsüz hücre hasarı ve ölümü meydana gelir. Homeostatik düzenleyici mekanizma 5 bölümden oluşur: 1. Reseptör: Bir uyarıya yanıt verir. Giriş bilgisini duyusal reseptör aracılığıyla kontrol merkezine gönderir. 2. Duyu reseptörü: Alıcıdan bilgi alır ve girdi mesajlarını kontrol merkezine gönderir. 3. Kontrol merkezi: Gelen mesajları analiz eder ve yanıtı motor reseptörü aracılığıyla gönderir. (Beyin ve omurilik) 4. Motor reseptörü: Kontrol merkezinden gelen cevabı efektöre gönderir. 5. Efektör, kontrol merkezinin çıkış komutuna göre motor reseptörü aracılığıyla tepki veren hücre veya organdır.  Feedback sistemi Reseptörler, duyu nöronları, kontrol sistemi, motor reseptörü ve efektör temel olarak iki tür geri bildirim mekanizmasını oluşturur 1. Negatif feedback 2. Pozitif feedback Negatif feedback Efektörlerin cevabı ana uyarana karşı çıktığında buna negatif geri besleme denir çünkü uyarıyı boşa çıkarır. Olumsuz geri bildirime evinizdeki klimalar örnek olarak verilebilir. Sıcaklık sensörleri, hava sıcaklığını belirli, sınırlı bir aralıkta tutmak için klimayı kapatıp açarlar. Aynı şekilde beyin de negatif geri bildirimle normal vücut sıcaklığı homeostazisini kontrol eder.  Bazı uyaranlar (Stres) vücut sıcaklığının artmasıyla homeostazı bozar. Bu duruma bağlı olarak ciltte ve beyinde bulunan termoreseptörler (sıcaklığa duyarlı reseptörler) aktive olur ve sinir uyarıları yoluyla kontrol merkezine girdi mesajı gönderir. Kontrol merkezi giriş mesajını analiz eder ve çıkış mesajını efektörlere (deri) gönderir. Efektörler kontrol merkezinin çıkış mesajına göre ter bezlerinden terlemeyi arttırır buharlaşma yoluyla ısı kaybının artmasına neden olur. Son olarak tepki şeklinde sıcaklığı düşürür ve vücut ısısını normalleştirir  Pozitif feedback Efektör, başlangıçtaki uyarıyı olumsuzlamak yerine ona katkıda bulunarak süreci hızlandırır. Doğum kasılması olumlu geri bildirim sistemine örnektir Doğum kasılmaları bebeğin başını veya vücudunu doğum kanalına zorlar. Rahim ağzındaki gerilme reseptörlerini aktive eder ve duyusal sinir impulsu yoluyla giriş mesajını kontrol merkezine gönderir. Kontrol merkezi hipotalamus ve hipofiz bezini harekete geçirerek kandaki oksitosin salgısını artıracak çıktı mesajını gönderir. Oksitosin, efektöre (rahim ağzı) etki ederek rahim ağzının normalden fazla genişlemesine ve bebeğin doğum kanalına daha fazla itilmesine neden olur Bebeğin doğumu rahim ağzındaki açılmayı azaltır ve olumlu geri bildirim döngüsünü kesintiye uğratır  Hücre hasarı ve mekanizmaları Hücre hasarı, fiziksel, kimyasal veya biyolojik etkilerin bir sonucu veya hayati önem taşıyan substrat eksikliğinin bir sonucu olarak meydana gelir. Hücre hasarı terimi, fizyolojik adaptasyon kapasitesinin aşıldığı durumları belirtmek için kullanılır. Adaptasyon kapasitesi ve farklı hasar türlerine duyarlılık, hücre tipine göre değişir (örn; miyokardiyal hücreler ve nöronlar iskemik hasara karşı oldukça duyarlı iken; hepatositler iskemik hasardan ziyade kimyasallara daha duyarlıdır).  Hücre hasarı geri döndürülebilir, reversible, (öldürücü olmayan hasar, genellikle uyarının ortadan kaldırılmasıyla düzeltilebilmektedir) veya geri döndürülemez, irreversible, (öldürücü hasar) olabilir. Genetik bozukluklar, beslenme faktörlerindeki anormallikler, immun reaksiyonlar, fiziksel veya kimyasal ajanlar hücre hasarına neden olabilirler. Genellikle iskemi ve hipoksi hücre hasarının en sık görülen şeklidir. Geri dönüşümlü (reversible) hücre hasarı: Hipoksik veya iskemik etki kısa süreli ise, bu etki vasküler dolaşım tarafından onarıldığı için geri dönüşümlü hücre hasarına neden olur. Örn: Koroner arterlerin tıkanması, miyokardiyal kontraktilite vb Geri dönüşümlü hücre hasarında sıralı olarak şekillenen biyokimyasal ve ultrastrüktürel değişikliklerden bazıları şunlardır: 1. ATP'nin tükenmesi 2. Hücre içi laktik asidoz ve nükleer kümelenme (clumping) 3. Plazma zarı üzerindeki etkisi ; Na⁺/K⁺-ATPaz pompasındaki bozukluklar Ca++ pompasında bozukluklar 4. Protein sentezinde azalma 1. ATP'nin tükenmesi ATP lipit, protein vb. sentezi için birincil gereksinimdir. İnsan vücudunda ATP, aerobik ve anaerobik süreçle üretilir. Aerobik işlem mitokondri tarafından gerçekleştirilir ve anaerobik ATP, glikoz/glikojen tarafından üretilir. İskemi durumunda hem oksijen hem de glikoz tedariği etkilenir. Yani ATP üretimini azalır. Bu etki nedeniyle protein sentezi, hücre zarı oluşumu, lipit sentezi süreci etkilenir ve hücre hasarına yol açar. Oksijen kaynağının yetersizliği nedeniyle RBC bozuklukları, kalp ve akciğer hastalıkları oluşur. Genellikle anaerobik hücre hasarı, aerobik hücre hasarından daha az şiddetlidir.  2. Hücre içi laktik asidoz ve nükleer kümelenme (clumping) Düşük oksijen nedeniyle aerobik ATP üretim süreci etkilenir ve mitokondri görevini yapamaz. Böylece anaerobik glikolitik yolak (pathway) ATP üretmeye başlar. Bu, glikojenin hızla tükenmesine ve laktik asit birikmesine neden olur. Hücre içi asidoza bağlı olarak hücre içi pH azalır ve nükleer kromatinin kümelenmesine neden olur. Bu etki lizozomları serbest bırakır ve hücresel sindirimi sağlar. 3. Plazma zarı üzerindeki etkisi Plazma zarı onarım için fosfolipitlere ihtiyaç duymaktadır ancak ATP eksikliğinden dolayı yağ asitleri fosfolipitleri oluşturamaz ve Bu etkilerden dolayı plazma membran pompaları etkilenir ve kalsiyum, sodyum ve potasyumun düzenlenmesi etkilenir.  Na⁺/K⁺-ATPaz pompasındaki bozukluklar Na⁺/K⁺-ATPaz pompası, Na+'nın hücre içinden dışına ve K+'nın da dışarıdan içeriye değişimi için kullanılır. Düşük ATP seviyesi bu pompanın aktivitesini etkiler ve Na+ hücre içinde, potasyum ise hücre dışında birikir. Hücre içerisinde Na+ birikmesi suyu tutarak hücre içi su seviyesini arttırır ve osmatik basıncın bozulmasına bağlı olarak hidropik dejenerasyon meydana gelir.   Ca++ pompasında bozukluklar Hücre içinde Na+ birikimi hücre içi Ca++ düzeyini etkiler. Aşırı Ca++ hücre içi ve mitokondride birikir ve geri döndürülebilir hücre hasarına yol açar.  4. Protein sentezinde azalma Oksijen eksikliği, hücre içi osmatik dengeyi bozarak endoplazmik retikulum ve golgi aparatında şişmeye neden olur. Böylece ribozom, granüler endoplazmik retikulumdan ayrılır ve etkisiz hale gelir. Böylece protein sentezini azalır. Geri dönüşümsüz (irreversible) hücre hasarı: Uzun süreli/kalıcı iskemik veya hipoksik etki, hücre ölümüne veya geri dönüşü olmayan hasara neden olur. Hücre, mitokondriyal fonksiyonu tersine çeviremezse hücre zarı fonksiyonundaki bozukluk, geri dönüşü olmayan hücre hasarına neden olur. 1. Ca+ akışı hücreye eksitotoksisite üretir Hücre içi fazla miktardaki Ca++ üretimi mitokondriyal hücre duvarında hasar oluşturmanın yanı sıra eksitotoksisiteye de (fosfolipaz, endonükleaz, proteaz vb. birçok enzimin aktivasyonu) neden olur. Bu etki hücre iskeleti bileşenleri, plazma zarı, DNA vb. gibi hücre yapılarına zarar verir. a) Aktive edilmiş fosfolipazın etkisi: Aktive edilmiş fosfolipaz, plazma membranının ana bileşenleri olan membran fosfolipidlerini parçalar. Ayrıca ATP üretiminin yetersizliğinden dolayı yeni fosfolipid oluşamayacaktır. b) Aktive edilmiş proteazın etkisi: Aktive edilmiş proteaz, geri dönüşü olmayan hücre hasarına yol açan hücre zarına zarar verir c) Aktive edilmiş endonükleazın etkisi: Aktive edilmiş endonükleaz, aşağıdaki sürece göre nükleoproteine zarar verir - Çekirdekte kümelenme (clumps) - Çekirdekte fragmantasyon - Çekirdekte nükleozomal birimlere parçalanma (dissolve)…………APOPTOZ 2. Hücredeki düşük pH , lizozomal hidrolitik enzimleri aktive eder ve serbest bırakır Oksijen eksikliği hücre içi pH'ı azaltır ve laktik dehidrojenaz (LDH), Kreatin kinaz (CK), hidrolaz, RNAaz, DNAz, glikosidaz, fosfataz, lipaz, amilaz, katepsin vb. gibi lizozomal hidrolitik enzimlerin aktivasyonunu veya salınımını sağlar. Bu enzimlerin aktivasyonu fagositik etkilerle hücresel bileşenleri sindirir ve geri dönüşü olmayan hücre hasarına neden olur. Hücre hasar çeşitleri  HÜCRE HASARININ NEDENLERİ Tip Örnekler Genetik Gen kusurları, kromozomal anomaliler Beslenme Diyetle alınan maddelerinin eksikliği veya fazlalığı, örn. demir, vitaminler Bağışıklık Bağışıklık sistemi biyolojik ajanlara karşı savunmada görevlidir ancak bazen bağışıklık reaksiyonları hücre hasarına neden olabilir. Örn: 1) yabancı bir proteine veya ilaca karşı anafilaktik reaksiyon 2) otoimmün hastalıklarda endojen antijenler hücreye zarar vermekten sorumludur Endokrin Eksik veya aşırı hormon aktivitesi Fiziksel ajanlar Mekanik travma, termal hasar, radyasyon (UV ve iyonizasyon) Kimyasal ajanlar Hücre ve doku hasarına neden olabilecek kimyasalların listesi ; -arsenik, siyanür, cıva tuzları vb.ile zehirlenmeler -hava kirleticileri -insektisitler ve herbisitler -alkol, uyuşturucu maddeler Kimyasallar iki ana mekanizmadan biriyle hücre hasarına neden olur: 1.Bazı kimyasallar, bazı kritik moleküller veya hücresel organellerle kimyasal bağlanarak doğrudan etki gösterir. örneğin: GİS ve böbrekte cıva klorür zehirlenmesi (cıva hücre zarındaki sülfidril gruplarına doğrudan bağlanır) veya antikanser ilaçları ve bazı antibiyotik ilaçları da doğrudan sitotoksik etkilerle hücre hasarına neden olur. 2. Diğer kimyasallar biyolojik olarak aktif olmayıp reaktif toksik metabolitlerine dönüşmektedir (serbest radikallerin rolü ve Reaktif oksijen Türleri) Bulaşıcı Virüsler, bakteriler, parazitler, mantarlar ve diğer organizmaların neden olduğu enfeksiyon İskemi (hipoksi) Kan akışının yavaşlaması veya doğrudan oksijen eksikliği Hücre Hasarının Fizyopatolojisi ve Mekanizmaları 1. ATP tükenmesi veya Hipoksi 2. Kalsiyum homeostazisinin kaybı 3. Oksidatif stres (Reaktif Oksijen Türlerinin fazlalığı) 4. Mitokondri hasarı ve membran geçirgenliğinin artması 1. ATP tükenmesi veya Hipoksi Hipoksi öncelikle mitokondride fosforilasyon kaybına neden olur ve enerji kaynağı olan ATP üretiminin azalmasına neden olur Bir enerji kaynağı olan ATP kaybının hücredeki birçok sistem üzerinde yaygın etkileri vardır. Örn: İskemik hasarın bir sonucu olarak ortaya çıkan ATP azalması nedeniyle nöronlar ve kalp miyositleri hızla hasara uğrar. Hasarın önemli bir bileşeni, ATP'ye bağımlı iyon pompalarının azalmış aktivitesinin neden olduğu membran geçirgenliğinin değişmesidir  ATP'nin azalması, anaerobik glikolizin artmasına, laktik asit birikmesine ve dolayısıyla hücre içi pH'ın düşmesine neden olur. Azalan ATP, hücre zarlarındaki Na+ / K+ pompalarının etkisinin azalmasına neden olur, bu da hücre içinde Na+ ve suyun artmasına (hücre şişmesi) yol açar. 2. Kalsiyum homeostazisinin kaybından kaynaklanan hasar Sitosolik serbest kalsiyum, hücre dışı seviyelerden en az 10 kat daha düşük konsantrasyonlarda tutulur. Mitokondri ve endoplazmik retikulum hücre içi kalsiyumu kontrol altında tutar. Hücre içi kalsiyum düzeyi yükseldiğinde; Glutamat salınımı artar Proteaz ve lipazların aktivasyonu, membran hasarına neden olur. Oksidatif stresi artıran ve hücreye zarar veren Nitrik oksit ve Reaktif oksijen türlerini aktive eder. 3. Oksidatif stres (Reaktif Oksijen Türlerinin fazlalığı) Hücreler, moleküler oksijeni suya indirgeyen metabolik reaksiyonların yan ürünleri olarak reaktif oksijen formları üretir. Reaktif oksijen türleri olarak adlandırılan bu reaktif formlar lipitlere, proteinlere ve DNA'ya zarar verebilir. 4. Mitokondri hasarı ve membran geçirgenliğinin artması Mitokondri, hücre hasarına neden olan çoğu ajan için önemli birincil veya ikincil hedeftir. Mitokondriyal membran geçirgenliğindeki değişiklikler genellikle apoptoza yol açar. Mitokondri fonksiyon bozukluklarında; ATP sentezi azalır, böylece hücresel aktivite için enerji oluşumu da azalmış olur.  Endoplazmik retikulumda hücre içi kalsiyum birikimini artar Reaktif oksijen türlerinin oluşumu da artar  Tüm bu mekanizmalar hücresel hasara neden olur HÜCRE HASARININ MORFOLOJİSİ Ultrastrüktürel değişiklikler şunları içerir: Hücresel şişme: ATP'nin azalması, hücre zarlarındaki Na+ / K+ pompalarının etkisinin azalmasına neden olur, bu da hücre içinde Na+ ve suyun artmasına (hücre şişmesi) yol açar. Mitokondriyal değişiklikler: iskemik hasarda çok hızlı meydana gelirken bazı kimyasal hasar türlerinde gecikir. İskemiden hemen sonra, mitokondrilerde şişme görülür  Endoplazmik retikulum: İyon ve su regülasyonundaki değişikliklere bağlı olarak hasardan hemen sonra meydana gelen ER değişiklikleri, ribozomların ayrılmasına ve polisomların ayrışmasına neden olarak protein sentezinin azalmasına neden olur. Hücre hasarında lizozom değişiklikleri: Geç dönemde ortaya çıkar ve ölümcül hasarın başlamasından sonra lizozomlar yırtılır ve bu olay lizozomal enzimlerin sızmasına neden olur, bu aşamada geri dönüşü olmayan hücre hasarı ortaya çıkar.  Heterofaji: Dış ortamdan maddelerin fagositoz yoluyla alınmasıdır. Örn: Bakterilerin lökositler tarafından fagositozu ve parçalanması, nekrotik kalıntıların makrofajlar tarafından uzaklaştırılması Otofaji: Mitokondri ve endoplazmik retikulum dahil olmak üzere hücre içi organellerin bozulmasına neden olan hücrelerin lizozomlar tarafından fagositozudur. Otofaji özellikle atrofiye uğrayan hücrelerde belirgindir. Sindirilmemiş kalıntılara sahip lizozomlara otofajik vakuoller adı verilir ve hücreler içinde kalıntı cisimler halinde kalabilir veya hücreden dışarı atılabilir. 2. Işık mikroskobik değişiklikler Reversibl hasarda gözlenen değişiklikler Hücresel şişme:  Hücre iyon ve su homeostazisini sürdüremediğinde ortaya çıkar. Yağ metabolizması ile ilgili değişiklikler (fatty change):  Daha çok hepatosit gibi yağ metabolizmasında görev alan hücrelerde görülür.  Yağlı değişiklikler en sık karaciğer, kalp, kas vb. bölgelerde görülür. İrreversibl hasarda gözlenen değişiklikler (Hücre Ölümü): Hücre ölümü geri dönüşü olmayan bir değişikliktir. Hücre ölümü morfolojik veya biyokimyasal olarak çeşitli belirteçler ile tanımlanabilir. Fizyolojik ve patolojik durumlarda görünüşü ve işleyişi birbirinden farklı olan iki ana hücre ölüm yolu vardır. Bunlar; 1) Apoptoz ve 2) Nekrozdur. Apoptoz Tanım: “Fizyolojik Durumlarda Apoptoz, embriyogenez sırasında hücrenin programlanmış yıkımı.” Apoptoz fizyolojik veya patolojik (bazı hücre hasarlarında patolojik sürece de dahil olabilir) ve sıklıkla anormal veya "istenmeyen" hücrelerin ortadan kaldırılmasıyla sonuçlanır. Bütün apoptotik ölümlerin ortak noktası kaspaz (C) aktivasyonudur. Kaspazlar (caspase: cysteine aspartyl protease), proteinleri aspartik rezidülerinin ardından parçalayan sistein proteazlardır.  Normal insanda hücre çoğalması ve hücre yıkımı süreci pozitif ve negatif düzenlemeyle kontrol edilir. Pozitif kontrolde iki protein ailesi; siklin ve sikline bağımlı kinazlar (cdk'ler) önemli bir role sahiptir. Her cdk, bir sikline bağlanana kadar aktif değildir; bağlanma, cdk'nin hücre döngüsündeki belirli bir adım için gerekli protein(ler)i fosforile etmesini sağlar. Fosforilasyon gerçekleştikten sonra siklin, ubikuitin/proteaz sistemi tarafından parçalanır.  Siklinlerin sekiz grubu vardır. Hücre döngüsünün kontrolünde önemli olanlar siklinler A, B, D ve E'dir. Her siklin belirli cdk(ler) ile ilişkilidir ve onu aktive eder. Siklin A, cdk 1 ve 2'yi aktive eder; siklin B, cdk 1'i aktive eder; siklin D, cdk 4 ve 6'yı aktive eder; siklin E, cdk 2'yi aktive eder.  Negatif regülasyonda mediyatörler ya hücre döngüsünü durdurur ya da hücre ölümü meydana getirir, bu da apoptoz anlamına gelir. Farklı mediyatörler, hipofosforile olurken döngüyü Go fazında tutan Rb proteinidir. Diğer iki aile inhibitörü, biri CIP ailesidir (cdk inhibitör proteinleri, aynı zamanda KIP veya kinaz inhibitör proteinler olarak da adlandırılır) - p21, p27 ve p57. Diğeri ise Ink ailesidir (kinaz inhibitörü) – p16, p19 ve p15.  Aşağıdaki şekilde normal hücre döngüsü gösterilmektedir; S (sentez) fazı, M (mitoz) fazı, G1 (Hücrenin, haberci RNA'ların ve DNA replikasyonu için ihtiyaç duyduğu proteinlerin sentezi yoluyla S fazına hazırlandığı M ve S fazı arasındaki kontrol noktası 1) , G2 (kromozom sayısının iki katı olduğu S ve M fazı arasındaki 2. kontrol noktası), Go, hücrenin sürekli bölünmediği hareketsiz fazdır, burada Rb proteini hipofosporile edilir. DNA veya hücre hasar görmüşse, hücrenin onarımı ya kontrol noktası 1'de ya da kontrol noktası 2'de gerçekleşir onarım başarısız olursa hücre apoptoza girer. Apoptoz temel olarak iki pathway (yol, yolak) ile açıklanmaktadır. 1. Ölüm reseptörü yolağı (ekstrinsik) 2. Mitokondriyal yolak (intrinsik) Günümüzde kaspaz aktivasyonuyla sonuçlanan mitokondriyal yolak (intrinsik) ile ölüm reseptörü yolağının (ekstrinsik) birbirleriyle bağlantılı olduğu, bir yolaktaki molekülün diğer yolu etkileyebildiği gösterilmiştir. Ölüm reseptörü yolağı Plazma zarımız, ölüm reseptörü olarak bilinen tümörnekrotik faktör reseptör (TNFR) ailesinden oluşur. Her ölüm reseptörü sitoplazmaya bakan ölüm alanından (death domain-DD) oluşur. TNF veya Fas Ligand gibi ölüm ligandları TNFR bağlandığında ölüm reseptör yolu aktive olur. TNFR aktivasyonu veya uyarılması, sitozoldeki ölüm alanını aktive eder. Ölüm alanının aktivasyonu prokaspaz 8'in, başlangıç kaspazı olarak bilinen kaspaz 8'e uyarılması anlamına gelir. Kaspaz 8, prokaspaz 3'ü, efektör kaspaz olarak bilinen kaspaz 3'e aktive eder ve son olarak aktif kaspaz 3, hücresel enzimlerin inaktivasyonuna, DNA'nın parçalanmasına ve hücre ölümüne veya apoptoza yol açar. Mitokondriyal yolak DNA hasarı ve onarılamadığı durumlarda gerçekleşir Bu durum p21 proteinini kontrol eden p53 genini aktive eder ve böylece p21 aktive olur p21, proapoptotik Bh3 ailesini (Bad, Bax, Bak) aktive eder ve sitokrom-C’nin serbest kalmasına neden olan mitokondriyal hücre duvarı hasarına neden olur. Sitokrom-C, prokaspaz 9'u aktive eden APAf-1'i (apoptotik proteaz aktive edici faktör-1) aktive eder. Sitokrom-C, APAf-1 ve prokaspaz 9’un kombinasyonu apoptozom olarak bilinir ve kaspaz 9'un aktivasyonunu sağlar. Son olarak efektör kaspaz 3'ü aktive ederek ölüm reseptör yolundaki ortak yolu takip ederek hücre ölümüne yol açar (apoptoz).  Apoptosis Necrosis Histology Single cell affected Groups of cells; disruptionof tissue structure Cytology Shrunken cells Generally swollen, enlarged cells Cell fragmentation (apoptotic bodies) Pyknotic or fragmented nuclei Chromatin condensed in the periphery of Dilated ER; high amplitude swelling of nuclei mitochondria Generally morphologically intact Outline of the cell initially maintained mitochondria Effects on No inflammation Disrupted membrane permeability; leakage of cellular Tissue Phagocytosis by adjacent cells products into the blood Acute inflammatory response Possible scar formation Mechanism Gene activation, endonuclease or ATP depletion, membrane injury, mitochondrial pathway free radical damage Inflammatory Absent Present Response