Hemostaza in trombociti: vprašanja

Tromboza in Hemoragična Diateza

• Hemoragična diateza in tromboza nastaneta, ko je proces hemostaze iztirjen.
• Mikro-travme in poškodbe zahtevajo hemostazo za preprečitev izgube krvi.
• Hemostaza je uspešna, razen pri raztrganinah velikih žil; velike krvavitve so obravnavane pri šoku.
• To poglavje pojasnjuje normalno hemostazo in zaplete, kot so hemoragična diateza in tromboza.
• Hemoragična diateza (nagnjenost h krvavitvam) je redka, pogostejša pa med zdravljenjem z antikoagulanti.
• Hemoragično diatezo lahko zaznamo s testi in meritvami faktorjev koagulacije.
• Tromboza je pogosta, vendar je napovedna vrednost rutinskih testov zanjo majhna.

Mehanizem Hemostaze

• Odkrije žilno poškodbo ali poškodbo endotelija, kar izpostavi subendotelij.
• Ločimo primarno in sekundarno hemostazo po hitrosti reakcije.
• Primarna hemostaza vključuje žilno in trombocitno fazo.
• Sekundarna hemostaza vključuje koagulacijo in fibrinolizo.

Primarna Hemostaza

• Je hiter način zaustavljanja krvavitve.
• Vključuje vazokonstrikcijo (gladke mišice žilne stene) in aktivacijo trombocitov (adhezija in agregacija).
• Motnje primarne hemostaze so zabeležene s testi krvavitve, ki ne določajo natančne lokacije motnje.

Vazokonstrikcija

• Po poškodbi se zaradi izločanja vazokonstriktorjev iz živčnih končičev in endotelija pojavlja vazokonstrikcija.
• Kontrakcija zaustavi krvavitev in podpira hemostazo.

Trombociti

• Trombociti se adherirajo in aktivirajo na subendoteliju (kolagen) in poškodovanih endotelijskih celicah.
• Aktivirani trombociti sprožijo agregacijo in druge dogodke.
• Adhezija je odvisna od vezave glikoproteinskega receptorja trombocitov s kolagenom, kar aktivira trombocite.
• Novi adhezijski receptorji so integrini (di- ali trimerni glikoproteini).
• Aktivacija trombocitov se zgodi s trombinom, ki deluje prek aktivacije proteolitičnih receptorjev, znanih kot PAR (proteazno aktivirani receptorji), in z adenozin difosfatom (ADP), ki se veže na specifične purinergične receptorje.
• Glikoproteini (GP) tvorijo receptorje za druge molekule na endoteliju in v krvi.
• GP-Ib/IX/V kompleks je receptor za von Willebrandov faktor (vWF) na endoteliju.
• vWF prenaša faktor VIII in pospešuje adhezijo trombocitov na poškodovano žilno steno.
• Relokalizacija negativnih fosfolipidov na zunanjo stran trombocitov, kar je del koagulacije.
• Fosfolipaza C (PLC) tvori diacilglicerol (DAG) in IP3 za sproščanje Ca2+ in aktivacijo proteinske kinaze C (PKC).
• Fosfolipaza A 2 (PLA 2 ) odcepi arahidonsko kislino za tvorbo tromboksana (TXA 2 ), aktivatorja trombocitov.
• Degranulacija sprosti faktorje za aktivacijo, agregacijo, koagulacijo in reparacijo (npr. tromboglobulin, TGF -β, PDGF, faktorji V, XIII, trombocitni faktor 4-TF4, vWF, fibrinogen).
• Heterodimerizacija drugih GP povzroča agregacijo.
• Agregacija vodi v "lepljenje" trombocitov s fibrinogenom, vWF in drugimi molekulami (fibronektin, vitronektin, trombospondin).
• Ustvarijo trombocitni čep s kontrakcijo, ki je odvisna od Ca2+ in elementov membrane trombocita.

Sekundarna Hemostaza

• Zagotavlja učvrstitev zapore na mestu poškodbe s fibrinskim čepom.
• Fibrinoliza razgradi čep za ponoven pretok krvi.
• Vključuje zaporedne encimske reakcije, kar povzroči zaostanek za primarno hemostazo.
• Pozitivne povratne zanke med primarno in sekundarno hemostazo se medsebojno pospešujejo.
• Negativne povratne zanke preprečujejo razširjanje hemostaze.
• Zdrave endotelijske celice in sestavine krvi zaustavljajo proces hemostaze.
• Koagulacija poteka po notranji in zunanji poti, pospešujejo pa jo trombociti in fosfolipidi.
• Proteini (encimi) vključujejo faktorje II, VII, IX, X, XI, XII, protein C in S (odvisni od vitamina K).
• Kofaktorji vključujejo V, VIII in tkivni faktor (TF).
• Fosfolipidi z negativnim nabojem in kalcijevimi ioni so potrebni za aktivacijo.
• vWF prenaša faktor VIII.
• Aktiviran faktor, kofaktor in kalcijevi ioni sprožijo aktivacijo profaktorja na površini fosfolipidov.

Ekstrinzična Pot Koagulacije

• Tkivni faktor (TF) se veže na aktiviran faktor VIIa, ta pa aktivira faktor X v Xa.
• Faktor VIIa lahko cepi tudi faktor IX IXa.
• Xa je skupno mesto delovanja poti in vodi v skupno pot.

Skupna Pot Koagulacije

• Xa se združuje s faktorjem II (protrombin), faktorjem Va, Ca2+ in fosfolipidi.
• Trombin (faktor IIa) nastane iz protrombina.
• Trombin aktivira faktorje V, VIII, XI, XIII in pretvarja fibrinogen v fibrin.
• XIIIa učvrsti polimere fibrina.

Intrinzična Pot Koagulacije

• Se začne z razkritjem površine – subendotelija.
• Reakcija med faktorjem XII, kininogenom z veliko molsko maso (HMWK) in prekalikreinom aktivira faktor XIIa.
• XIIa neposredno ne aktivira faktorja XI, ampak ga aktivira trombin.
• Faktor XIa s fosfolipidi in Ca2+ cepi faktor IX IXa.
• IXa s faktorjem X in VIIIa ob prisotnosti Ca2+ cepi faktor X, kar nadaljuje proces po skupni poti.
• Hemofilija (pomanjkanje faktorja VIII ali IX) povzroči hudo hemoragično diatezo, ker se aktivira intrinzična pot.

Regulacija Koagulacijskih Poti

• Inhibitor tkivnega faktorja (TFPI) zavira ekstrinzično pot koagulacije.
• Pozitivne povratne zanke se zaustavijo z negativnimi povratnimi zankami, ki se pojavljajo na endotelijskih celicah.
• Intaktne endotelijske celice ustvarijo heparan-proteoglikane, antitrombin, TFPI in trombomodulin.
• Sproščajo se snovi, ki sprožijo fibrinolizo: npr. tkivni aktivator plazminogena (tPA) in urokinaza.

Antitrombin III (AT III)

• AT III se aktivira s heparansulfatom (1000x s heparinom).
• AT III tvori komplekse 1:1 s serinskimi proteazami.

Trombomodulin

• Je proteoglikan na zdravih endotelijskih celicah.
• Veže trombin, kar aktivira protein C.
• Aktivirani protein C in protein S inaktivirata Va in VIIIa.

Fibrinoliza

• tPA in urokinaza pretvorita plazminogen v plazmin.
• Plazmin razgrajuje fibrinsko mrežo v produkte.
• Zaviralci aktivatorjev plazminogena in a2-antiplazmin zavirajo fibrinolizo.

Testiranje Hemostaze

• Testi primarne hemostaze merijo delovanje žilne faze in trombocitov.
• Testi koagulacije in fibrinolize merijo motnje sekundarne hemostaze.

Testiranje Primarne Hemostaze

• Pri normalnem številu trombocitov lahko zdravila ali motnje povzročijo hemoragično diatezo.
• Sodobni testi funkcije trombocitov niso vedno občutljivejši od merjenja časa krvavitve.

Čas Krvavitve

• Vbodemo ušesno mečico in popivnamo kri v intervalih.
• Izračunamo število madežev pomnoženo s časovno enoto.
• Standardizirano rezilo se uporablja za natančnost.
• Podaljšan pri motnjah žil in trombocitov.

Število Trombocitov

• Trombociti nastajajo iz megakariocitov, koncentracija je med 150-450 × 10⁹/l.
• Motnje se pojavijo pod 50 × 10⁹/l, resnejše pa pod 20 × 10⁹/l.
• Za delovanje žilne stene je potrebno najmanj 5-10 × 10⁹/l

Agregacija Trombocitov

• Agregometri aktivirajo trombocite v plazmi z agonisti.
• Za standardizacijo se uporablja ristocetin.
• Aktivatorji vključujejo tudi druge agoniste, vendar variabilnost otežuje standardizacijo.

Sekrecijske Motnje Trombocitov

• Številne snovi vplivajo na te teste.
• Manjše motnje ne morejo zagotoviti motnje krvavitve.

Testiranje Sekundarne Hemostaze

• Ugotavljajo se motnje notranje, zunanje in skupne poti koagulacije.
• Ugotavljajo potek koagulacije pri trombozah npr. z merjenjem razgradnih produktov fibrina.

PTČ (PTT)

• Parcialni tromboplastinski čas ali dvostopenjski Quickov test.
• Plazma se pomeša s kaolinom, počaka ustrezno dolgo in doda fosfolipede (cefalin).
• Nastane fibrin v nekaj 10 s.
• Odkrivajo se motnje INTRINZIČNE POTI koagulacije.
• PTT je podaljšan zaradi napake enega izmed naslednjih faktorjev koagulacije:HMWK, XII, prekalikrein, XI, X, IX, VIII, V, II in I (faktorji intrinzične in skupne poti).

PČ (PT)

• Protrombinski čas ali enostopenjski Quickov testMerijo motnje v ekstrinzični poti koagulacije.
• Plazmi se doda tkivni faktor in nastane fibrin v 9-10 s.
• Ugotavljajo se motnje v EKSTRINZIČNI POTI Koaulacije.
• Preiskava primarno ugotavlja napake na faktorjih I, II, V, VII ali X.
• Ugotavlja se motnja pretežno na faktorju II ali V, ali drugih.

Trombinski Čas

• Lahko je podaljšan zlasti ob prisotnosti inhibitorjev trombina v plazmi, ki jih lažje ugotovimo s ponavljanjem testa ob redčenju plazme.
• Preiskava se ponavljamo ob redčenju plazme.

Reptilazni Čas

• Reptilazni čas meri prisotnost inhibitorjev trombina v krvi.
• Je čas, ko encim reptilaze začne strjevati plazmo.
• Trombinski čas pa je podaljšan.
• Reptilazni čas je normalen tudi v primeru motenj koagulacije zaradi prisotnosti heparina.

Merjenje Koncentracije Specifičnih Faktorjev Koagulacije

• Test uporabljamo zelo redko.

Ugotavljanje Prisotnosti Antifosfolipidnih Protiteles

• Pri nekaterih avtoimunskih boleznih, npr. pri sistemskem eritematoznem lupusu (SLE), antifosfolipidna protitelesa motijo koagulacijo.

Ugotavljanje Protrombotičnih Stanj

• Za zdaj je malo zanesljivih testov, ki temeljijo na meritvah razpadnih produktov fibrina (D-dimer), meritvah aktivnosti nekaterih faktorjev koagulacije, meritvah koncentracije in aktivnosti antikoagulacijskih faktorjev proteina C, proteina S in antitrombina (AT III).
• Leidenska mutacija faktorja V (mutirani faktor Va je odporen proti razgradnji s proteinom C).

Hemoragična Diateza in Tromboza

• Znaki motenj hemostaze so lahko opazni na bolniku in so značilni bodisi za motnje primarne bodisi sekundarne hemostaze – koagulacije.
• Za motnje primarne hemostaze so pri hemoragični diatezi značilne krvavitve v kožo in sluznice:
  • Petehije (majhne)
  • Purpura.(obsežna področja petehij) -Ekhimoze (krvave lise)
• Za coagulopatije so značilni hematomi, ki izstopajo iz okolice.
• Potem so krvavitve v sklepe, notranje organe in votline.

Motnje Primarne Hemostaze

• Motnje žilne stene so lahko prirojene (npr. dedne teleangiektazije) ali pridobljene
• Pri prirojenih motnjah so žile bolj fragilne
• Pri pridobljenih motnjah vpletenost imunskih procesov ali pa pridobljene motnje v sintezi kolagena.

Motnje Trombocitov

• Hujša hemoragična diateza se pri trombocitopeniji pojavi šele pri desetkratnem zmanjšanju normalne koncentracije trombocitov v krvi.
• Redka je dedna nagnjenost k TTP, pogosteje pa nastane kot posledica protiteles proti encimoma, ki iz polimera vWF cepita manjše fragmente vWF.
• Tromboza in hemoragična diateza (primer trombotične trombocitopenične purpure).

Trombotična Trombocitopenična Purpura (Ttp)

• Smrtnost je taksna se danes v primeru, da se zapleta ne prepoznamo dovolj hitore, sicer pa se je ob ustreznem zdravljenju zmanjšana na 10 do 30%
• Normalno v krvi cirkulirajo manjši multimeri vWF, pri okvarah enega od obeh encimov pa so zato v krvi prisotni večji fragmenti multimerov wWF
• Večji fragmenti pospesujejo adhezijo trombocitov kar povzroči med TTP.

Motnje Funkcije Trombocitov

• Motena funkcija je zaradi aspirina, dodatki karni.dedne morue itd
• Aspirin umiri Cikloo-Genazo ki zmanjša aktivacijo trombotično.

Motnje Koagulacije

• Pmanjkanje većins fektorjen kan poveča naguenst h krvitvam.
• Preladuje prevesen genotsken okvare tektorjev Vin,IX thendic
• Motena ja itranicua put kanualiape, čas krvatiye in 19 podlišan Pč je norm.

Hemalilija a

• Je odsoten ali pa manj aktiven laklar.
• Motene je intriniha part kawlacin Čas krvavitv
• Ni podaljšan podaljšan pa je PTČ.
• Pri Von willermbrandova bolezni patolōzko podaljšana cas krartutve hot PĪC, PE pu pa normalon.

Bolezni Jeter in Žolčedov

• Sinteza većing faktorjer kavulaciie. prantični veih procentov, potek.
• Pini resnih okvar jeter zato pride do njihore pomarnjeline. Sinitze in sten do hemoragiere diateze.
• Primanjkaje vitamin R.

Preverite svoje znanje o hemostazi in trombocitih. Vprašanja zajemajo adhezijo, aktivacijo, koagulacijo in laboratorijske teste. Spoznajte vlogo trombocitov v procesu hemostaze.