Tromboza in Hemoragična Diateza PDF

TROMBOZA IN HEMORAGIČNA DIATEZA Dušan Šuput Tromboza in hemoragična diateza Adhezija trombocitov Hemoragična diateza in tromboza se razvijeta, k...

TROMBOZA IN HEMORAGIČNA DIATEZA Dušan Šuput Tromboza in hemoragična diateza Adhezija trombocitov Hemoragična diateza in tromboza se razvijeta, kadar pride do Za adhezijo je sprva pomembna vezava trombocitnega glikopro- iztirjenja normalnih procesov hemostaze. Zaradi mikrotravm, teinskega receptorja za kolagen s kolagenom, kar sproži aktiva- predvsem pa ob večjih poškodbah, je za preživetje organizma cijo trombocitov. Pri tem se v membrani pojavijo novi receptorji, nujno, da se prepreči iztekanje krvi iz poškodovanih žil. Proces prek katerih se adhezija učvrsti. Ti receptorji so praviloma sestav- hemostaze je običajno uspešen, razen v primerih raztrganja ljeni iz posameznih di- ali trimernih glikoproteinov (GP) – integri- večjih žil. Posledice velike krvavitve obravnavamo posebej pri nov, ki so podenote receptorjev. poglavju Šok. V tem poglavju so predstavljeni procesi normalne hemostaze in patofiziološki procesi, ki vodijo bodisi v hemoragič- Aktivacija trombocitov no diatezo, trombozo ali pa hkraten potek obeh zapletov. Poleg vezave na kolagen aktivira trombocite tudi trombin prek PAR (protease-activated receptor – trombocitnega receptorja, ki Hemoragična diateza (nagnjenost h krvavitvam) je razmeroma ga aktivira proteaza) in ADP (prek purinergičnih receptorjev na redko bolezensko stanje, pogosteje nastopi ob zdravljenju (tipič- trombocitu). Sprva pride do heterodimerizacije ali trimerizacije no: antikoagulantno zdravljenje). Motnje hemostaze v smeri posameznih glikoproteinov (GP), ki s tem postanejo receptorji hemoragične diateze lahko dokaj natančno ugotavljamo s števil- oz. vezavna mesta za druge molekule na endotelijskih celicah in nimi rutinskimi testi in z meritvami koncentracije faktorjev koa- v krvi. gulacije v krvi. Nasprotno pa je tromboza zelo pogosta, rutinskih Vezavno mesto oziroma receptor za von Willebrandov faktor testov z veliko napovedno vrednostjo pa je malo. (vWF) je kompleks GP-Ib/IX/V. vWF nastaja v endotelijskih celi- cah in se sprošča v kri, kjer deluje kot prenašalec faktorja VIII, ki 1 Uvod: normalna hemostaza je vpleten v koagulacijske procese. Pri primarni hemostazi pa je Proces hemostaze običajno sproži poškodba žile – poškodba pomembno to, da je vWF usidran tudi na površini endotelijskih endotelijskih celic in razgaljenje subendotelija. V osnovi ločimo celic, zato povezava vWF s svojim receptorjem na površini trom- dva procesa, ki se ob poškodbi žile sprožita hkrati, potekata pa bocita učvrsti adhezijo trombocitov na žilno steno. različno hitro: primarna in sekundarna hemostaza. Primarno Aktivacija trombocitov je skupek kompleksnih procesov, med hemostazo lahko (umetno) razdelimo na žilno in trombocitno katerimi so pomembnejši naslednji: fazo, sekundarno hemostazo pa na proces koagulacije in proces relokalizacija/prenos negativno nabitih fosfolipidov (fosfati- razgradnje fibrina – fibrinolize. dilserin, fosfatidiletanolamin) na zunanjo stran membrane, ki s tem postane sestavni del procesa koagulacije (glej sekun- 1.1 Primarna hemostaza darno hemostazo); Primarna hemostaza je najhitrejši način zaustavitve krvavitve. aktivacija fosfolipaze C (PLC), tako da iz membranskih fosfoli- Udeleženi sta predvsem dve komponenti: gladke mišične celi- pidov nastaneta diacilglicerol (DAG) in IP3; IP3 povzroči sproš­ ce žilne stene, ki povzroče vazokonstrikcijo, in trombociti, ki se čanje intracelularnih zalog Ca2+, DAG pa aktivira proteinsko po lepljenju na žilno steno (adhezija) aktivirajo in prično "lepiti" kinazo C (PKC), ta fosforilira lipokortin in s tem omogoči delo- tudi med seboj (agregacija). Morebitne motnje primarne hemo- vanje fosfolipaze A2 (PLA2); PLA2 odcepi arahidonsko kislino staze lahko najpreprosteje ugotovimo s testom krvavitve, vendar iz membranskih fosfolipidov; arahidonska kislina je substrat z njim ne moremo ugotoviti, ali je motnja v žilni steni ali pri delo- ciklooksigenaze, v encimski reakciji nastajajo ciklični endo- vanju trombocitov. peroksidi v trombocitih, npr. tromboksan (TXA2), ki je močan aktivator trombocitov (ena od pozitivnih povratnih zank); 1.1.1 Vazokonstrikcija po poškodbi degranulacija trombocitov (vloga IP3): iz α-granul se sprostijo Takoj po poškodbi pride do izločanja vazokonstriktornih sno- številni faktorji, ki sodelujejo v nadaljnji aktivaciji in agregaciji vi tako iz živčnih končičev kot iz endotelijskih celic. Kontrakcija trombocitov, koagulaciji in reparaciji (npr. tromboglobulin, gladkih mišičnih celic lahko začasno zaustavi krvavitev in s tem TGF-β, PDGF – rastni faktor iz trombocitov, faktorja V in XIII, podpre druge procese hemostaze. trombocitni faktor 4-TF4, vWF, fibrinogen, itd.), iz gostih gra- nul pa ADP, ATP, kalcijevi ioni in serotonin; 1.1.2 Trombociti heterodimerizacija še drugih GP, ki omogočijo agregacijo Na subendotelij (kolagen!) in na poškodovane endotelijske celice trombocitov. (pomen adhezijskih molekul, von Willebrandovega faktorja itd.) se adherirajo trombociti in se pri tem aktivirajo, kar sproži kaska- Agregacija trombocitov do dogodkov, med katere sodi tudi agregacija trombocitov. Heterodimerizacija GP IIb in GP IIIa v GP-IIb/IIIa, ki je membranski receptor za fibrinogen, pa tudi za vWF in nekatere druge mole- kule (fibronektin, vitronektin, trombospondin), omogoči medse- 161 060 2019 Farmacija.indd 161 20.9.2019 10:48:43  Tro mboza in hem o ra gičn a d iateza bojno "lepljenje" trombocitov: agregacijo. S tem lahko nastane nastane aktivni faktor (encim) Xa. Poleg tega VIIa lahko cepi tudi trombocitni čep, ki se nato zaradi procesov aktivacije tromboci- IX→IXa. Xa je že skupno mesto delovanja ekstrinzične in intrinzič- tov skrči, v kar so vpleteni Ca2+ in kontraktilni elementi v bližini ne poti koagulacije; od tu dalje poteka proces po eni, skupni poti. membrane trombocita. 1.2.2 Skupna pot koagulacije 1.2 Sekundarna hemostaza – koagulacija krvi in fibrinoliza Xa vstopa v kompleks s faktorjem II (protrombin), faktorjem Va, Sekundarna hemostaza je proces koagulacije, ki z nastankom Ca2+ in fosfolipidi. Po proteolizi iz protrombina nastane trombin, fibrinskega čepa zagotovi učvrstitev zapore na mestu poškod- t.j. faktor IIa. be, po zacelitvi poškodbe pa fibrinoliza razgradi fibrinski čep in s tem omogoči ponoven pretok krvi. Trombin je proteaza, ki cepi številne molekule in jih s tem aktivira: faktor V→Va, VIII→VIIIa, XI→XIa, XIII→XIIIa. Za zaustavitev krvavi- Čeprav se koagulacija sproži hkrati s primarno hemostazo, pa tve je ključna cepitev faktorja I, fibrinogena, v fibrin. Monomeri celoten proces za njo nekoliko zaostaja, saj so v koagulacijo vple- fibrina polimerizirajo, z amidnimi vezmi pa polimere učvrsti fak- teni številni elementi in kaskada zaporednih encimskih reakcij, ki tor XIIIa (transamidaza). vodijo v strjevanje krvi. Tako primarna kot sekundarna hemosta- za sta pozitivni povratni zanki, ki se tudi medsebojno pospešu- 1.2.3 Intrinzična pot koagulacije jeta. Že koagulacija, sprožena v enem mililitru krvi, bi lahko ob Intrinzična pot koagulacije se prične z razkritjem močeče povr- odsotnosti negativnih povratnih zank strdila vso kri v organizmu šine – subendotelija. V prvi stopnji v reakciji med Hagemanovim v manj kot eni minuti. Za negativne povratne zanke so odgovor- faktorjem (XII), kininogenom z veliko molsko maso (HMWK) in ne zdrave endotelijske celice v nepoškodovanih delih cirkulacije prekalikreinom pride do aktivacije Hagemanovega faktorja – XIIa. in sestavine krvi, ki hemostazo zaustavljajo in so na koncu odgo- Ta stopnja je enaka začetku nastajanja kininov pri vnetju. vorne tudi za razgradnjo nastalega fibrina. Zdrave endotelijske celice namreč z izločanjem prostaciklina in dušikovega oksida Po klasični razlagi, temelječi predvsem na poskusih in vitro, v intri- (NO) ter z molekulami na svoji površini, ki aktivirajo antikoagula- nzični poti koagulacije XIIa aktivira faktor XI → XIa, vendar pa se cijske poti, preprečijo širjenje procesa hemostaze v neprizadeta je izkazalo, da je za aktivacijo XI odgovoren predvsem trom- področja cirkulacije. bin, torej je intrinzična pot predvsem pospeševalec z ekstrinzič- no potjo začete koagulacije. Faktor XIa ob prisotnosti fosfolipidov Koagulacija (strjevanje krvi) poteka po intrinzični in ekstrinzični in Ca2+ cepi faktor IX → IXa. IXa v kompleksu s faktorjem X in VIIIa poti, v obeh pa imajo pospeševalno vlogo trombociti s snovmi, ki na fosfolipidih ob prisotnosti Ca2+ cepi faktor X in ga s tem aktivira jih izločajo iz svojih granul in s fosfolipidi, na katerih se odvija več → Xa in proces se nato nadaljuje po skupni poti koagulacije. sklopljenih encimskih procesov v koagulacijski kaskadi. Faktorje koagulacije lahko razdelimo v naslednje skupine: Hemofilija je tako znana bolezen, da sodi že v splošno izobraz- (pro)encimi – serinske proteinaze: II, VII, IX, X, XI, XII in prote- bo – gre za pomanjkanje faktorja VIII (hemofilija A) ali faktorja IX ina C, S, ki nastajajo v jetrih. Pomembni so predvsem faktorji (hemofilija B). Kako si lahko razložimo, da je hemoragična diateza II, VII, IX in X ter proteina C in S, pri hemofiliji tako zelo huda, ob tem da nobeden od obeh vplete- kofaktorji: V, VIII, TF (tkivni faktor), nih faktorjev ne nastopa v ekstrinzični poti koagulacije, ki ravno fosfolipidi z negativno nabito površino, tako pripelje do tvorbe fibrinskega čepa? kalcijevi ioni, V plazmi se nahaja inhibitor tkivnega faktorja oz. kompleksa TF, fibrinogen, VIIa in X (TFPI – tissue factor pathway inhibitor). Po nekaterih dom- vloga von Willebrandovega faktorja v koagulaciji je le prenos nevah naj bi proteaze, nastale v skupni poti koagulacije, aktivira- (ko)faktorja VIII po krvi. le TFPI in tako zaustavile ekstrinzično pot koagulacije, kar lahko razloži pomen intrinzične poti. Zaenkrat vpletenost nobenega od Aktivacija vsakega izmed profaktorjev (proencimov) poteka na faktorjev še ni nedvomno potrjena, vemo pa, da je TFPI vezan na površini fosfolipidov ob prisotnosti aktiviranega faktorja (enci- lipoproteine, in da ga heparin lahko sprosti tudi iz endotelijskih ma), kofaktorja in kalcijevih ionov. Profaktorji II, VII, IX, X in pro- celic in iz trombocitov. teina C, S pa ne morejo vstopati v proces koagulacije, dokler ne pride do njihove karboksilacije, za kar pa je potreben vitamin 1.2.4 Poti, odgovorne za zaustavitev koagulacije – negativne povratne zanke K (glej sliko 1). Karboksilacija je namreč potrebna, da pozitivno Koagulacija je skupek pozitivnih povratnih zank. Zaustavijo jo nabiti kalcijevi ioni lahko učvrste povezavo med skupino COO– na lahko negativne povratne zanke in stičišče večine izmed njih je teh faktorjih in negativno nabitimi fosfolipidi ter s tem omogo- na endotelijskih celicah, ki ne preprečujejo le adhezije in aktiva- čijo tvorbo kompleksov med posameznimi elementi koagulaci- cije trombocitov (vloga NO, prostaciklina, ekto-ADPaze itd.), tem- je. Kadarkoli so v procesu aktivacije potrebni kalcijevi ioni, so v več proizvajajo tudi heparan-proteoglikane, antitrombin, TFPI in reakcijo vpleteni karboksilirani faktorji in kofaktorji koagulacije trombomodulin. Poleg tega intaktne endotelijske celice izločajo na površini fosfolipidov. tudi snovi, ki sprožijo fibrinolizo: npr. tkivni aktivator plazminoge- na (tPA) in urokinazo. 1.2.1 Ekstrinzična pot koagulacije je odgovorna za začetek procesa Pri poškodbi tkiva se sprosti tkivni faktor (TF), ki se veže na aktiv- Vloga antitrombina III (AT III) ni faktor VIIa. Ta kompleks reagira s proencimom X in ga aktivira, AT III se aktivira ob prisotnosti heparansulfata oz. heparan-prote- 162 060 2019 Farmacija.indd 162 20.9.2019 10:48:43  Tro mboz a i n h e moragi č na d i atez a Slika 1. Karboksilacija profaktorjev koagulacije. Prekurzorji profaktorjev morajo biti karboksilirani, da se lahko prek kalcijevih ionov povežejo s fosfolipidi in tako vstopijo v reakcije z drugimi faktorji in kofaktorji koagulacije. oglikanov, še močneje (približno 1000 x) pa ob prisotnosti hepari- 2.1.1 Čas krvavitve na. AT III z vsemi proteaznimi faktorji koagulacije tvori komplekse Test krvavitve: vbodemo ušesno mečico in v enakih časovnih v razmerju1:1 in jih s tem inaktivira. intervalih (npr. 5 s) popivnamo kri. Ko krvavitev preneha, prešte- jemo število madežev, pomnožimo s časovno enoto in dobimo Vloga trombomodulina ter proteinov C in S čas krvavitve. Zaradi standardizacije uporabimo rezilo s standar- Trombomodulin je proteoglikan, prisoten na površini zdravih dno globino in dolžino. Čas krvavitve je podaljšan pri žilnih mot- endotelijskih celic. Ob vezavi na trombomodulin pride trombin njah in pri motnjah trombocitov. v bližino proteina C, ki je vezan na svoj receptor na membrani endotelijskih celic. Trombin nato cepi protein C ter ga s tem akti- 2.1.2 Število trombocitov vira → Ca. Sproščeni in aktivirani protein Ca ob prisotnosti protei- Trombociti nastajajo iz megakariocitov. Njihova normalna na S cepi Va in VIIIa ter ju tako inaktivira. koncentracija v krvi obsega velik razpon med 150–450 × 109/l (150.000 do 450.000/µl). Število trombocitov v krvi je, tako kot Fibrinoliza večina merljivih količin v organizmu, v dinamičnem ravnovesju tPA in urokinaza cepita plazminogen na plazmin in delček, ki je med nenehnim nastajanjem in propadanjem. podoben epitelijskemu rastnemu faktorju (EGF). Plazmin cepi fibrinsko mrežo, pri tem čemer nastajajo razgradni produkti, ki Število trombocitov se zato lahko zmanjša zaradi zmanjšanega jih lahko merimo za oceno neželene koagulacije pri trombozah. nastajanja (bolezni kostnega mozga, nekatera zdravila, ionizira- Fibrinolizo zaustavljajo zaviralci aktivatorjev plazminogena in joča sevanja) ali povečane porabe/propadanja. Pri trombocito- α2-antiplazmin, ki neposredno zavira plazmin. peniji pride do motenj šele, ko pade koncentracija trombocitov v krvi pod 50 × 109/l (50.000/µl), resnejše motnje pa nastanejo 2 Testi hemostaze pri koncentracijah pod 20 × 109/l (20.000/µl). Za vzdrževanje vsaj S testi primarne hemostaze merimo bodisi delovanje žilne faze delne integritete žilne stene je potrebno najmanj 5−10 × 109/l in trombocitov (čas krvavitve), ali pa motnje delovanja tromboci- (5.000 do 10.000/µl) trombocitov v krvi. tov, s testi koagulacije in fibrinolize pa nagnjenost k povečani ali Trombocitopenijo torej ugotovimo, kadar koncentracija trombo- zmanjšani koagulaciji krvi, torej motnje sekundarne hemostaze. citov upade pod 150 × 109/l (150.000/µl) krvi. 2.1 Testi primarne hemostaze 2.1.3 Merjenje hitrosti agregacije trombocitov Ob normalnem številu trombocitov v krvi lahko pride do hemo- Funkcijo agregacije testiramo z agregometrom, v katerem aktivi- ragične diateze bodisi zaradi zdravil (npr. ob jemanju aspirina!), ramo trombocite v s trombociti obogateni plazmi z enim od ago- ali pa dednih in pridobljenih motenj. Kljub temu da obstaja več nistov agregacije. Zaradi standardizacije meritev se kot agonist sodobnih testov funkcije trombocitov (npr. motenj adhezije zara- uporablja antibiotik ristocetin. Ob uporabi tega testa izrazimo di pomanjkanja vWF, motenj od trombocitov odvisne koagulaci- agregabilnost trombocitov s koncentracijo ristocetina, ki povzro- je), pa ti testi še niso bolj občutljivi od merjenja časa krvavitve, ki či agregacijo 30 % trombocitov. Za aktivacijo in agregacijo trom- pa tudi ni najprimernejši napovedni test za nevarnost krvavitve bocitov lahko uporabimo tudi druge agoniste, vendar je zaradi npr. pri operacijah. njihove variabilne aktivnosti rezultate težje standardizirati. 163 060 2019 Farmacija.indd 163 20.9.2019 10:48:43  Tro mboza in hem o ra gičn a d iateza 2.1.4 Sekrecijske motnje trombocitov 2.2.6 Ugotavljanje prisotnosti antifosfolipidnih protiteles Ugotavljamo lahko tudi sekrecijske motnje, vendar na te teste Pri nekaterih avtoimunskih boleznih, npr. pri sistemskem erite- vplivajo številne snovi, vključno z zdravili. Zato manjših sekrecij- matoznem lupusu (SLE), antifosfolipidna protitelesa motijo koa- skih motenj ne moremo zagotovo povezati z motnjami krvavitve. gulacijo. 2.2 Testi sekundarne hemostaze – koagulacije 2.2.7 Ugotavljanje protrombotičnih stanj S testi koagulacije ugotavljamo motnje v intrinzični, ekstrinzični Za zdaj je malo zanesljivih testov, ki temeljijo na meritvah raz- in skupni poti koagulacije, poleg tega pa lahko ocenjujemo tudi padnih produktov fibrina (D-dimer), meritvah aktivnosti neka- potek koagulacije pri trombozah npr. z merjenjem razgradnih terih faktorjev koagulacije, meritvah koncentracije in aktivnosti produktov fibrina. antikoagulacijskih faktorjev proteina C, proteina S in antitrom- bina (AT III). V protrombotično stanje je vpletena tudi leidenska 2.2.1 PTČ (PTT): parcialni tromboplastinski čas ali dvostopenjski Quickov test mutacija faktorja V (mutirani faktor Va je odporen proti razgradnji Plazmo pomešamo s kaolinom (močeča površina), počakamo s proteinom C). ustrezen čas ter dodamo fosfolipide (cefalin) → v nekaj 10 s nas- tane fibrin: 3 Hemoragična diateza in tromboza Znaki motenj hemostaze so lahko opazni na bolniku in so značilni kaolin + citratna plazma + čas →→ + cefalin + Ca2+ → fibrin bodisi za motnje primarne bodisi sekundarne hemostaze – koa- gulacije. S tem testom odkrivamo motnje INTRINZIČNE POTI koagulacije. PTČ je podaljšan zaradi napake na enem od naslednjih faktorjev Za motnje primarne hemostaze so pri hemoragični diatezi koagulacije: HMWK, XII, prekalikrein, XI, X, IX, VIII, V, II in I (fak- značilne krvavitve v kožo in sluznice: torji intrinzične in skupne poti). Za natančnejšo določitev izvede- petehije: majhne, pikčaste krvavitve; mo tudi meritev protrombinskega časa. purpura: obsežna področja petehij, ki se lahko med seboj zli- vajo; 2.2.2 PČ (PT): protrombinski čas ali enostopenjski Quickov test ekhimoze: krvave lise; običajno se pojavijo na mestih, kjer je S tem testom ugotavljamo motnje v EKSTRINZIČNI POTI koagula- pritisk na kožo (pod uro, pasom, elastiko v nogavicah, v peri- cije, torej na faktorjih X in VII. Izvedemo ga tako, da plazmi doda- lu...). mo tkivni faktor → v 9–10 s nastane fibrin: Za vse naštete motnje je značilno, da so v ravni kože, zato jih ne moremo otipati. tromboplastin (TF in fosfolipidi) + citratna plazma + Ca2+ → fibrin Za koagulopatije so značilni hematomi, ki so močno izbočeni iz Merimo motnje v ekstrinzični in skupni poti, v principu torej okolice. Značilne so krvavitve v sklepe, notranje organe in votline. napake na faktorjih I, II, V, VII ali X. Nevarne so velike izgube krvi (v prebavila, med mišicami, v druge telesne votline), ali pa intrakranialne krvavitve. Na bolniku lahko Pri obeh testih (PTČ in PČ) je možna tudi napaka predvsem na fak- izmerimo npr. povečan obseg udov, sklepov itd. torju II ali V, pa tudi na drugih, zato je smotrno izvesti tudi druge teste koagulacije, čeprav s PČ in PTČ že natančneje ugotovimo ali Vidni znaki venskih tromboz so različni pri trombozi globokih ali je napaka na intrinzični, ekstrinzični ali skupni poti. Za natančnej- pa povrhnjih ven. Pri tromboflebitisu (vnetje in tromboza povrh- šo določitev so potrebni še specifični testi. njih ven) so vidni in tipljivi znaki vnetja vzdolž vnete vene ali na mestu varice. Po fibrozaciji lahko na koži ostanejo brazgotine, ki 2.2.3 Trombinski čas jih lahko tudi zatipamo. Pri trombozi globokih ven, t.j. flebotrom- Trombinski čas je lahko podaljšan zlasti ob prisotnosti inhibitor- bozi, je lahko koža nekoliko pordela in topla, prizadeta okončina jev trombina v plazmi, kar lahko ugotovimo s ponavljanjem testa pa je predvsem boleča in njen obseg je povečan zaradi otekline. ob redčenju plazme. Pri (mikro)trombotičnih zapletih zaradi motenj primarne hemo- staze pogosto ni vidnih znakov, lahko pa pride tudi do obsežnih plazma + trombin → fibrin nekroz, vidnih na koži (primer trombotične trombocitopenične purpure – TTP). 2.2.4 Reptilazni čas Z reptilaznim časom lahko ugotavljamo morebitno prisotnost 3.1 Motnje primarne hemostaze inhibitorjev trombina v krvi; trombinski čas je podaljšan, reptilaz- 3.1.1 Motnje žilne stene ni pa normalen tudi v primeru motenj koagulacije zaradi prisot- Motnje žilne stene so lahko prirojene (npr. dedne teleangiektazi- nosti heparina: je) ali pridobljene (iatrogeno, v starosti, ob imunskih zapletih...). Pri prirojenih motnjah gre največkrat za motnje v sintezi kolage- plazma + "reptilaza" (= toksin kače, ki deluje enako kot trombin) → fibrin na, zato so žile v mikrocirkulaciji bolj fragilne in že ob majhnih poškodbah lahko pride do petehij ali ekhimoz, vidnih na koži in 2.2.5 Merjenje koncentracije specifičnih faktorjev koagulacije sluznicah. Ta test uporabljamo zelo redko. Pri pridobljenih motnjah gre največkrat za enega od dveh vzro- kov: vpletenost imunskih procesov ali pa pridobljene motnje v 164 060 2019 Farmacija.indd 164 20.9.2019 10:48:43  Tro mboz a i n h e moragi č na d i atez a sintezi kolagena. Pri slednjih lahko navedemo pomanjkanje vita- Pomanjkanje vWF prepreči čvrsto adhezijo trombocitov na mina C (skorbut, krvavitve v dlesni) ali pa senilno purpuro, ki nas- žilno steno, po drugi strani pa je v krvi manj faktorja VIII, ki tane zaradi upočasnjene sinteze kolagena in poškodb kolagena prost v krvi hitro razpada. Zato pride pri pomanjkanju vWF zaradi sladkorne bolezni, prostih radikalov itd. tako do motenj primarne kot sekundarne hemostaze, stanje je podobno kot pri hemofilijah – gre za von Willebrandovo 3.1.2 Motnje trombocitov bolezen. Trombocitopenija Bernard Soulierov sindrom: gre za pomanjkanje receptorja Hujša hemoragična diateza se pri trombocitopeniji običajno za vWF, zato je motena adhezija trombocitov na žilno steno, pojavi šele pri desetkratnem zmanjšanju normalne koncentracije pa tudi njihova aktivacija. trombocitov v krvi. Kot je bilo že omenjeno, je število trombo- Glantzmannova trombastenija je posledica pomanjkanja citov odvisno od nastajanja in propadanja oz. porabe. Vzroki za receptorja za fibrinogen GPIIb/IIIa, zato je motena agregacija trombocitopenijo so zato lahko motnje v nastajanju (pri malig- trombocitov. nih obolenjih in njihovem zdravljenju -citostatiki, sevanja), ali pa pospešeno propadanje zaradi imunskih in avtoimunskih zaple- 3.2 Motnje koagulacije tov pri nekaterih okužbah, imunski trombocitopenični purpuri Motnje koagulacije razdelimo na motnje, pri katerih je v ospre- (ITP, včasih imenovani "idiopatska") in pri mikroangiopatijah. dju 1) hemoragična diateza, 2) tromboza ali 3) oboje hkrati – npr. Predvsem pri slednjih lahko pride do hudih zapletov, ko hkrati diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK). potekata tromboza in hemoragična diateza (primer trombotične trombocitopenične purpure). 3.2.1 Hemoragična diateza Pri pomanjkanju železa, kroničnih okužbah in nekaterih malig- Pomanjkanje večine faktorjev koagulacije lahko poveča nag- nomih pa pri bolniku lahko najdemo tudi povečano število oz. njenost h krvavitvam, vendar prevladujejo predvsem genetske koncentracijo trombocitov v krvi. okvare faktorjev VIII, IX (hemofilija A in B) ter pomanjkanje vWF (von Willebrandova bolezen). Trombotična trombocitopenična purpura (TTP) TTP je resen zaplet, ki se je v preteklosti pogosto končal s smrtjo Hemofilija (85 do 100 %!). Smrtnost je takšna še danes v primeru, da zapleta Pri hemofiliji A je odsoten ali pa manj aktiven faktor VIII, pri hemo- ne prepoznamo dovolj hitro, sicer pa se je ob ustreznem zdravlje- filji B pa faktor IX. Težavnost bolezni je odvisna od preostale aktiv- nju zmanjšala na 10 do 30 %. nosti teh faktorjev. Motena je intrinzična pot koagulacije. Čas Redka je dedna nagnjenost k TTP, pogosteje pa nastane kot pos- krvavitve ni podaljšan, ker ni motenj primarne hemostaze, poda- ledica protiteles proti encimoma, ki iz polimera vWF cepita manj- ljšan pa je PTČ. PČ je normalen, ker ekstrinzična pot koagulacije še fragmente vWF. Normalno v krvi cirkulirajo manjši multimeri poteka nemoteno. vWF, pri okvarah enega od obeh encimov pa so zato v krvi prisot­ Za hemofilijo je značilno, da se že ob manjših poškodbah žil ni večji fragmenti multimerov vWF, ki bolj pospešujejo adhezi- krvavitev ne zaustavi trajno, saj je za to potreben fibrinski čep. jo in agregacijo trombocitov kot manjši multimeri. Za začetek Ob udarcu pride do hematomov, ki so lahko zelo obsežni. Takšne in nadaljevanje poteka TTP so verjetno pomembni še drugi, ne krvavitve lahko celo ogrožajo življenje (glej poglavje Šok). Kri se docela pojasnjeni razlogi. Med njimi so na prvem mestu mikro- lahko nabira tudi v telesnih votlinah, hitreje pride tudi do krvavi- angiopatije. tev v možgane (npr. subduralni hematom in posledičen porast Za TTP so značilni: hemolitična anemija (zaradi mikroangiopa- intrakranialnega tlaka). Do poškodb žil lahko pride tudi brez tij), tromboza žil v mikrocirkulaciji (je mikroangiopatija vzrok ali udarcev predvsem v sklepih (kolki in še zlasti kolena). Razvijejo se posledica?), nevrološke motnje, odpoved ledvic in vročina. Trom- hemartroze s hudimi deformacijami sklepov (vloga prostih radi- bociti se porabljajo in mašijo žile (večorganska odpoved zaradi kalov – Fentonove reakcije). zmanjšane perfuzije), hkrati pa jih je premalo, da bi zaustavljali Hemofilije ne moremo ozdraviti, zdravimo pa jo z dodajanjem krvavitve v drugih predelih cirkulacije (hemoragična diateza). faktorja VIII ali IX (npr. s koncentrati plazme več donorjev), zaradi česar so bili predvsem v preteklosti ti bolniki izpostavljeni oku- Motnje funkcije trombocitov žbam (prenos virusnih obolenj – npr. HIV). Motnje funkcije trombocitov so včasih poimenovali s skupnim imenom "trombastenije". Vzrok za moteno funkcijo so lahko zdra- von Willebrandova bolezen vila (aspirin), dodatki k hrani (npr. omega-3-maščobne kisline), vWF je potreben tako za primarno hemostazo (adhezija in agre- dedne motnje (kot npr. Bernard-Soulierov sindrom, Glanzman- gacija trombocitov) kot tudi za proces koagulacije (prenos fak- nova trombastenija), ali pa pomanjkanje substrata za vezavo na torja VIII po krvi). Zato pri pomanjkanju ali okvari vWF pride do endotelijske celice, npr. vWF. podobnih motenj kot pri hemofilijah, vendar sta pri von Willeb- Aspirin zavre ciklooksigenazo in s tem prepreči nastanek randovi bolezni patološko podaljšana tako čas krvavitve kot PTČ, tromboksana A2 (TXA2), kar zmanjša aktivacijo trombocitov in PČ pa je normalen. njihovo agregacijo. Nenasičene omega-3-maščobne kisline povzročijo, da Bolezni jeter in žolčevodov nastaja več PGI3, ki je močnejši zaviralec adhezije in aktivacije Sinteza večine faktorjev koagulacije, praktično vseh proencimov, trombocitov kot PGI2. Hkrati namesto TXA2 nastaja več TXA3, poteka v jetrih. Pri resnih okvarah jeter zato pride do njihove ki je šibkejši aktivator trombocitov. pomanjkljive sinteze in s tem do hemoragične diateze. Pri jetrni 165 060 2019 Farmacija.indd 165 20.9.2019 10:48:43  Tro mboza in hem o ra gičn a d iateza cirozi je zmanjšana sinteza faktorjev koagulacije, zaradi portalne Počasen potek je značilen za kronične okužbe in druge kronične hipertenzije pa nastanejo ezofagealne varice, iz katerih so kr­va­ bolezni, predvsem malignome. Pri teh boleznih lahko pride do vitve zelo pogoste in lahko smrtno nevarne. poškodbe endotelija in sproščanja tkivnega faktorja, zaradi česar Za normalno funkcijo večine faktorjev koagulacije, ki nastajajo v steče proces koagulacije po celotni (mikro)cirkulaciji. Ob tem po jetrih, je pomembna karboksilacija njihovih glutamilnih ostankov eni strani prihaja do hemoragične diateze zaradi pomanjkanja (glej shemo). Za ta proces je potreben vitamin K, zato pride do faktorjev koagulacije (ki se porabljajo), po drugi strani pa do zma- hemoragične diateze tudi pri motnjah absorpcije lipidov in s tem njšane perfuzije tkiv in s tem do multiorganske odpovedi. DIK vitamina K (npr. pri obstrukciji žolčevodov). lahko sprožijo tudi npr. sepsa, opeklina in zmečkaninski sindrom. Iatrogena hemoragična diateza DIK pa lahko poteka tudi zelo hitro, fulminantno. Akutni potek Zaradi pretrombotičnih stanj ali pa za zdravljenje tromboze je bil pogosto opisan po porodu, kadar je prišlo do poškodb uporabljamo različne pristope: antagoniste vitamina K, heparin endotelija in tudi sproščanja tkivnega faktorja v cirkulacijo ob in aktivatorje fibrinolize. Pri tem moramo natančno in pogosto prezgodnjem ločevanju posteljice od maternice ali pa pri nepo- opravljati teste koagulacije, da ne povzročimo resne hemoragič- polni ločitvi posteljice po porodu. Ti zapleti so sedaj redkejši, a še ne diateze, ali pa tromboze (ob dajanju prevelikih ali premajhnih vedno zelo nevarni in se pogosto končajo s smrtjo. odmerkov ali ob nenadejanih zapletih). DIK poteka tako, da se zaradi poškodbe endotelija ali sproščanja TF iz poškodovanega tkiva prične koagulacija, pogosto ji je lahko Antagonisti vitamina K pridružena tudi agregacija trombocitov. Pri hemoragični diatezi Kot je bilo že omenjeno, je vitamin K nujen za karboksilacijo tistih zaradi DIK ugotovimo podaljšan PTČ, PČ in razgradne produkte faktorjev koagulacije, ki delujejo kot encimi – serinske proteaze. Z fibrina v krvi, ker plazmin razgradi nastale fibrinske čepe (aktiva- antagonisti vitamina K zavremo njihovo posttranslacijsko modifi- cija fibrinolize). kacijo in s tem umetno povzročimo primanjkljaj delujočih faktor- jev, predvsem X, IX, VII, II in proteinov C in S. 3.2.3 Tromboza Pri dajanju prekomernih odmerkov lahko pride do hematomov in Tromboza je lahko arterijska ali venska, vensko pa razdelimo še zapletov že pri minimalno invazivnih kirurških posegih, do izliva na trombozo globokih ven (flebotromboza) in površinskih ven krvi v veznice, podkožje itd. Ob zdravljenju z antagonisti vitamina (tromboflebitis). K moramo spremljati PTČ in/ali PČ. Arterijska tromboza je praviloma posledica ateroskleroze (glej Po drugi strani pa lahko, sicer redko, pride do nenavadnih zaple- poglavje Ateroskleroza) in se začne z adhezijo, aktivacijo in agre- tov. Za normalno hemostazo je namreč potrebna tudi karboksi- gacijo trombocitov, ki se ji šele kasneje pridruži tudi koagulacija. lacija proteina C, ki je odgovoren za zaustavitev procesa koagu- Koagulacija je bolj poudarjena, kadar pride do raztrganja atero- lacije. Antagonisti vitamina K to preprečijo in zlasti pri ljudeh, ki ma. Tromb, ki je praviloma "bel", se pogosto odlepi in povzroči imajo že sicer motnje v delovanju proteina C ali S, lahko pride do trombembolijo distalno od nastanka. Glede na to, da so v ospre- protrombotičnih stanj ob hkratni hemoragični diatezi. dju trombociti, lahko takšne trombotične zaplete preprečujemo z zdravili, ki zavirajo delovanje trombocitov (aspirin prepreči nas- Heparin tanek TXA2, blokatorji purinergičnih receptorjev preprečijo akti- Heparin deluje podobno kot heparan-sulfat in proteoglikani, vacijo trombocitov, novejša zdravila lahko preprečijo povezavo vendar je 1000-krat bolj učinkovit. Povzroči aktivacijo antitrombi- med GPIIb/IIIa in fibrinogenom). na (AT III), ki tvori komplekse v razmerju 1:1 z aktiviranimi faktorji koagulacije (serinskimi proteazami) ter s tem zaustavi koagula- Globoka venska tromboza – flebotromboza cijo. Globoka venska tromboza nastane zaradi hiperkoagulabilnih Zlasti makromolekularni heparin pa lahko paradoksno aktivira stanj, pospešujejo jo naslednja stanja: trombocite, kar vodi v trombotične zaplete ob hkratni porabi počasnejši pretok krvi (npr. imobilizacija udov), trombocitov, zato je potrebno pomisliti tudi na takšne zaplete. poškodbe tkiva in citokinski odziv (npr. po operacijah, poško- Pri terapiji s heparinom je podaljšan PTČ, PČ in trombinski čas, dbah) in poškodbe endotelija (citokini tudi povečajo ekspre- reptilazni čas pa je normalen. sijo adhezijskih molekul na endotelijskih celicah), zvišana koncentracija fibrinogena, Aktivatorji fibrinolize napake v faktorjih C in S, Nastale fibrinske čepe razgradi plazmin, za kar je potreben tkivni napake v sintezi antitrombina ipd. aktivator plazminogena (tPA). Kadar nastane tromb v žili (v plju- Razvoj flebotromboze pri poškodovancih in po operacijah lahko čih, možganih, srcu...) je potrebno strdek raztopiti, za kar lahko preprečujemo z antikoagulacijskim zdravljenjem, predvsem pa z uporabimo različne aktivatorje plazminogena, npr. urokinazo ali razgibavanjem, ki pospeši tok krvi v venah. Vendar, pozor: kadar streptokinazo. Plazmin pa lahko zaradi razgradnje fibrina povzro- ugotovimo, da se je globoka venska tromboza že začela razvijati, či tudi hemoragično diatezo. moramo začasno razgibavanje ustaviti, sicer lahko povzročimo pljučno embolijo, ki je smrtno nevaren zaplet. Trombus pri flebo- 3.2.2 Diseminirana intravaskularna koagulacija – DIK trombozi je slabo pričvrščen na žilno steno, zato se razmeroma Diseminirana intravaskularna koagulacija, DIK, lahko poteka lahko odtrga in nato s krvjo po venah potuje v desni atrij in naprej počasi, kronično ali pa je potek akuten. v pljučne arterije. 166 060 2019 Farmacija.indd 166 20.9.2019 10:48:43  Tro mboz a i n h e moragi č na d i atez a S testi težko z zanesljivo napovemo nagnjenost k trombozam. 6 Vir Lahko pa ugotovimo, ali tromboza poteka, kadar najdemo v krvi Konkle BK, Arruda V, High K, Rosendal FR, Buller HR, Weitz JL. Disor- razgradne produkte fibrina. Tipičen test je merjenje koncentracije ders of Hemostasis. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser D-dimera, vendar je ta test nespecifičen. SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17th ed. Dosegljivo na: Večjo napovedno vrednost imajo testi pri ljudeh z genetskimi http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=2892993 okvarami faktorjev C in S, AT III in leidensko mutacijo faktorja V. Medtem ko lahko pomanjkanje faktorjev C, S in AT III razložimo z oslabitvijo negativnih povratnih zank, pa je za leidensko mutacijo značilno, da faktor V deluje normalno, vendar je odpornejši proti razgradnji s proteinom C. Tromboza površinskih ven – tromboflebitis Tromboflebitis je razmeroma pogost pojav pri vnetju venskih varic (okvara venskih zaklopk z vnetjem), lahko pa je tudi iatro- gen (tromboflebitisi ob vstavljenih venskih katetrih) ali povzro- čen s samopoškodbami – npr. ob uporabi nesterilnih igel pri nar- komanih. Tromb je pri tromboflebitisu trdno pričvrščen na žilno steno, zato je nevarnost embolije veliko manjša. 4 Zaključek Hemoragična diateza in tromboza sta motnji istega procesa. Potekata lahko ločeno ali pa hkrati. S stališča patofiziologije, kli- nične slike in zdravljenja je pomembno ločiti hemoragično diate- zo in trombozo glede na to, ali prevladujejo motnje primarne ali sekundarne hemostaze. Pri strokovni komunikaciji je zato potre- bno dosledno uporabljati pravilno terminologijo, še posebej v zvezi s testi hemostaze. Izraz testi hemostaze namreč vključuje teste primarne in sekundarne hemostaze, čeprav v žargonu teste koagulacije ponekod poimenujejo kar testi hemostaze. To lahko privede do usodnih napak, saj tako lahko spregledamo hude, tudi smrtno nevarne zaplete zaradi motenj primarne hemostaze (npr. TTP). Večina hemoragičnih diatez je povzročena iatrogeno zaradi tera- pije tromboz, nastanejo pa lahko tudi kot posledica drugih bolez- ni. Kljub nevarnosti obeh motenj so usodni zapleti ob zgodnjem odkritju, preprečevanju in ustreznem zdravljenju redkejši. 5 Izpitne teme Kakšni so znaki hemoragične diateze zaradi motenj v primarni in sekundarni hemostazi? Vzroki za motnje primarne hemostaze, pri kateri je moteno delo- vanje trombocitov, ali pa je njihovo število premajhno. Katere teste hemostaze uporabljamo in kaj lahko z njimi ugoto- vimo? Vloga vitamina K in njegovih antagonistov pri koagulaciji krvi. Zakaj nastane hemofilija in kakšne so njene nevarnosti? Kaj je von Willebrandova bolezen – razloži, zakaj pride do hemo- ragične diateze? Kako pride do zaustavitve primarne in sekundarne hemostaze? Bolezni jeter in hemoragična diateza. Zakaj se razvije tromboza globokih ven? 167 060 2019 Farmacija.indd 167 20.9.2019 10:48:43  168 060 2019 Farmacija.indd 168 20.9.2019 10:48:43