Wykłady Biologia - 50 PDF

Wykład 1 Zmiany przystosowawcze: - Adiustacja – szybkie zmiany! – od długotrwałych bodźców o dużym nasileniu (np. przez regularne ćwiczenie). Nieodwracalne (rozwój, plastyczność), odwracalne (regulacja, aklimatyzacja) - Adaptabilność – nie powodują zmian w puli genowej, to zdolność osobnika do szybkiego dostosowania się. Jej miarą jest adaptacja, a powodem zmiany adiustacyjne. Zapewnia przystosowanie się do nowego stylu życia. Jej szybkość zależy od: * Ekosensytywności – osobnicza wrażliwość na bodźce środowiskowe * Adaptabilności samej w sobie – podatności na zmiany środowiskowe Powyższe razem: REAKTYWNOŚĆ JEDNOSTKI - Adaptacja – dostosowanie poprzez dziedziczne, korzystne zmiany. Pula genetyczna się zmienia przez dobór naturalny, sposób adaptacji określa kierunek ewolucji gatunku. Przykład: ciemnoskórzy ludzie. Zaspokojenie potrzeb, dostosowania itd. mocno zindywidualizowane – indywidualna norma reakcji – warunkowana genetycznie i środowiskowo (w tym poprzez doświadczenia), każdy organizm ma własne zakresy tolerancji na bodziec. RÓŻNI LUDZIE REAGUJĄ INACZEJ NA TO SAMO NATĘŻENIE BODŹCA – co cię nie zabije, mnie już jak najbardziej. W adiustacji ważne reakcje instynktowne. Jej zależność od środowiska jest złożona. Adiustacja może być okresowa lub trwała (pamiętać, że nie jest dziedziczona). Może: - przywracać homeostazę – wraca poprzedni stan - zmieniać organizm przystosowawczo – ustala się nowy stan. I to te zmiany są okresowe lub trwałe. Reagowanie adiustacyjne: - szybkie – poprzez metabolizm, substancje endogenne np.: hormony, enzymy, reakcje neurohormonalne - przedłużone – poprzez substancje egzogenne: mikroelementy, substancje odżywcze. Adiustacje: - odwracalne * regulacyjne – silny i krótkotrwały bodziec, zmiany obronne, natychmiastowe i krótkotrwałe. Świadczy o elastyczności fizjologicznej organizmu. Rumieńce, termoregulacha * aklimatyzacyjne – średni i długotrwały bodziec, zmiany długotrwałe (tygodnie, miesiące). Zmiany opóźnione w czasie (pojawiają się i ustępują z opóźnieniem). Siłka - nieodwracalne * rozwojowe – silni i długotrwały bodziec, nieodwracalne zmiany fenotypowe, nie są dziedziczone. Nałogi, paluch koślawy U ludzi zmiany adaptacyjne dotyczyły zmian w gospodarce energetycznej: - zmniejszona powierzchnia jelit – dzięki mięsie - akumulacja tkanki tłuszczowej – na okresy niedoborów - mózg – intensywnie się rozwija, zżera 20% energii u dorosłych, aż 60-70% u dzieci! Powód wszystkich innych zmian, ale dzięki temu jesteśmy smart - dłuższe dzieciństwo i dojrzewanie – wolniejsze wzrastanie -> mniejsze zapotrzebowanie energetyczne na dzień -> łatwiejsze przeżycie. Np. w pierwszych 10 latach życia mamy dzienny koszt energetyczny mniejszy prawie dwukrotnie niż u szympansa, który kończy wzrastanie w wieku 12 lat. Adaptacja, to, oprócz biologicznych, też przystosowania kulturowe i społeczne: - ogień, narzędzia, schronienia -> abstrakcyjne myślenie, potrzeby wymiany informacji -> dźwięki (ośrodki mózgu, krtań) -> przekaz informacji efektywniejszy -> więcej żarcia, trzeba je przechowywać - > tryb życia staje się osiadły - ogółem zmiany organizacji społeczeństwa i ewolucja biokulturowa, powyższe jest przykładem. Przystosowania kulturowe są teraz, w dobie zmian technologicznych, bardzo ważne. Kontrola przystosowań: - genetyczna: * odziedziczalność – zmienność cechy przez zróżnicowanie genetyczne (Vg) do całości zmienności fenotypowej (Vt). Jedne cechy zależą bardziej od genów, łatwiej je odziedziczyć, inne – mocno od środowiska. PROCENT ZMIENNOŚCI ZALEŻNY OD EKSPRESJI GENÓW! * poligeniczność – cechy kompleksowe, powyższe ich dotyczy. Większość cech - pozagenetyczna – np. mowa, narzędzia, zachowania społeczne, emocje (przykład homeorezy – równowagi chwiejnej) i ich kontrola. Razem kontrola zachodzi przez kombinację genotypu i kultury – selekcja przez dobór naturalny (g) i selekcję informacji kulturowej we własnym zakresie (k). Homeostaza Aby zbadać działanie systemu biologicznego, trzeba zbadać sieć elementów – obecne rozumienie biologii systemowej i fizjologii integracyjnej. Między elementami różne modele oddziaływań (ujemne, dodatnie sprzężenia zwrotne, na przykład). Niezbędne elementy każdego mechanizmu homeostatycznego: receptor, komparator i efektor. Homeostaza – utrzymanie stałości środowiska organizmów żywych mimo zmiennych warunków środowiskowych. Układy regulacji: - jednokierunkowy – od regulacyjnego do regulowanego - sprzężenie zwrotne – od regulacyjnego do regulowanego + od regulowanego do regulującego. Może być dodatnie (sygnał błędu rośnie, zakłócenie cały czas jest stymulowane, zwykle układ niestabilny, zwykle patologiczne, ale są też fizjologiczne (np. mikcja, poród, krzepnięcie, depolaryzacja błony aksonu)) lub ujemne (sygnał błędu maleje, zakłócenie jest hamowane, zwykle układ stabilny, fizjologiczne układy kontroli). Sygnał płynie drogą eferentną od komparatora do efektora. Pętle regulacyjne – układy sprzężeń zwrotnych. Bodziec idzie do komparatora (porównuje zakres normy z wartością sygnału od układu regulowanego), ten wysyła wynik porównania (sygnał błędu, odchylenie od fizjologicznej normy) do regulatora, który wysyła sygnał regulujący do układu regulowanego. Ten zwrotnie nadaje do komparatora sygnał regulowany. Regulatorów może być i zwykle jest w chuj. Istnieją też układy z pomocniczą wielkością regulowaną – szybka regulacja, inny układ pomaga w regulacji (np. regulacja ciśnienia może być pomocniczą regulacją w mechanizmie niedoboru tlenu) Uszkodzenia mechanizmów regulacji -> zaburzenia układu -> patologia -> śmierć po progu krytycznym Termoregulacja: - izotermia – równowaga: ciepło wytwarzane i wydzielane - prawidłowa temperatura wewn. – 36,6 do 37 stopni C, wahania o ok. 0,6 w cyklu dobowym, najniższa rano, najwyższa wieczorem - termoregulacja fizyczna – pocenie się, rozszerzanie naczyń krwionośnych – ODDAJE CIEPŁO - noradrenalina - termoregulacja chemiczna – mięśnie szkieletowe (termogeneza drżeniowa), wątroba, nerki, tkanka tłuszczowa (termogenezy bezdrżeniowe, przez hormony: katecholaminy, glukagon, hormony tarczycy, hormony przysadkowe) – WYTWARZA I ZATRZYMUJE CIEPŁO. Podwzgórze pobudza oś przysadkowo- tarczycową, układ współczulny pobudza rdzeń nadnerczy, który pobudza tkankę tłuszczową. Termoreceptory: - skóra - głębokie tkanki, błony śluzowe - termodetektory – w podwzgórzu – temp. Krwi i czynność elektryczna serca (zmiany) W termoregulacji komparatorem jest PODWZGÓRZE! Sygnał nastawczy może być przesunięty – gorączki – pireksja (góra), anapireksja (dół). Krew zamyka pętlę. Ciśnienie osmotyczne: - podwzgórze – receptor i centrum kontrolujące (komparator) - wzrost -> pragnienie -> pićku -> spadek - spadek -> nerki -> mocz -> wzrost Regulacja szlaków metabolicznych: - białka, lipidy itd. w stanie równowagi. - Hormony mają swoje regulatory w komórkach, ale na zewnątrz ulegają regulacji w kolejnych pętlach sprzężeń - Przykład: gruczoły dokrewne. Dwie pętle sprzężenia zwrotnego: * krótka – wpływ hormonu tropowego (przysadkowego) na uwalnianie hormonu w podwzgórzu * długa – działanie zwrotne narządu na podwzgórze i przedni płat przysadki - Pętle hormonalnej regulacji to elementy antagonistycznej samoregulacji – steruje tym AUN Każda szybka zmiana, bez sprawnej adiustacji, jest szkodliwa. Przy jej braku powstają stany patologiczne, ale jest to możliwe nawet przy sprawnej adiustacji (ekosensytywność, patrz wcześniej). Złe przystosowanie u dużej części populacji prowadzi na drodze doboru naturalnego do adaptacji. Zanieczyszczenia atmosfery – ZWIĄZANE Z ANTROPOPRESJĄ: - Czynniki strukturalne (instalacje elektryczne, grzewcze itd.), farby, barwniki, rozpuszczalniki: * powodują: zatrucia ostre (w tym zgony) dzieci, zatrucia nerkowe, wątrobowe, zaburzenia psychiczne, anemię * mogą powodować: wzrost częstości chorób CVS, przewlekłe zatrucia, choroby krwi, zaburzenia psychiczne - Tlenki siarki i azotu (przez powstające z nich kwasy): * powodują: nasilenie: astma alergiczna i zapalenie oskrzeli. Zaburzenia czynności płuc * mogą powodować: wzrost przewlekłych chorób RS, przewlekłe zatrucia - Środki utleniające (np. ozon): * powodują: nasilenie: rozedma, astma. Podrażnienie: RS, oczy * mogą powodować: wzrost chorób alergicznych RS i oczu Zespół oddziaływania organicznego – niespecyficzne objawy związane z długotrwałą ekspozycją na niewielkie stężenia związków z zanieczyszczeń. Przewlekłe zmęczenie, drażliwość, zaburzenia snu, koncentracji, pamięci, obniżenie potencji, płodności, depresje, zaburzenia funkcji RS, CVS, pojawianie się chorób o podłożu alergicznym. Zanieczyszczenia w spalinach: - tlenek węgla – silnie toksyczny - tlenki azotu - toksyczny - węglowodory - toksyczny - aldehydy - toksyczny - sadza - toksyczny - benzo(a)piren – kancerogenny - metale ciężkie Smogi – gromadzenie się spalin w miastach: - kwaśny - siarkowy - zimny - londyński - fotochemiczny – w wyniku reakcji fotochemicznych spalin bogatych w tlenki azotu powstają wtórne zanieczyszczenia, np. ozon, rodniki, tlen atomowy, rodniki organiczne, azotan nadtlenku acetylu Wpływ pyłów (PM10 (mniej niż 10 mikrometrów średnicy, osadzają się substancje toksyczne; oczy i górne drogi oddechowe), PM2,5 (mniejsze niż 2,5 mikrometra, dolne drogi oddechowe, mogą dostać się do narządów wewnętrznych. Głównie ze spalin z domów, samochodów i spalania odpadów) (jakość powietrza ma wpływ na długość życia bez niepełnosprawności): - układ nerwowy: przyspieszone starzenie się, choroby neurodegeneracyjne - twarz: podrażnienie oczu, nosa i gardła - CVS: choroby CVS - RS (szczególnie kwaśne, powodujące włóknienie i kancerogenne): astma, rak płuca, POChP (przewlekła obturacyjna choroba płuc), infekcje dróg oddechowych - Płód: niska waga urodzeniowa, obumarcie, przedwczesny poród, zaburzenia płodności. Barierę łożyskową łatwo pokona np. tlenek węgla, metylortęć, etanol. Narażenie płodów i dzieci przez dużą intensywność procesów (większe niż u dorosłych częstości wdechu, spożywania pokarmu, u płodu wymiana cząsteczek przez barierę łożyskową itd.) Pogorszenie w chorobach przewlekłych RS korelowało z pogorszeniem warunków smogowych. Mechanizmy molekularne oddziaływania pyłów zawieszonych: - PM2,5 i PM10 zwiększają w nabłonku RS wydzielanie cytokin prozapalnych (IL-1beta, TNF-alfa) -> indukcja neutrofili przez cytokiny, reakcje zapalne - PM2,5 indukuje stres oksydacyjny w płucach – zwiększenie ekspresji oksygenazy hemowej I, oksydoreduktazy chinonowej (enzymy do detoksykacji ksenobiotyków i regulacji procesów zapalnych) - PM2,5 indukuje apoptozę i autofagię komórek płuc – szlaki sygnałowe p53, CMYK, p21, TNF-alfa Dopuszczalne wartości stężeń (DS) – normy substancji w środowisku, zależące od czasu ekspozycji. Im dłuższy czas, tym niższa wartość normy. W odniesieniu do nich podaje się emisję zanieczyszczeń. PM10: dopuszczalne stężenie roczne: 40 mikrogramów/m3, alarmowy już od 200 PM2,5: dopuszczalne stężenie roczne: 25 mikrogramów/m3 Emisja pyłów zawieszonych głównie przez spalanie poza przemysłem. Metale ciężkie: - Emisja: przemysł przetwórczy, metalurgiczny, chemiczny, elektrotechniczny, poligraficzny, lakierniczy, ścieki i odpady miejskie. - Wchłanianie poprzez: układ oddechowy, pokarmowy, skórę - Główna droga narażenia: żywność i woda - Działanie toksyczne: jony wiążą się z grupami sulfhydrylowymi i tiolowymi enzymów oraz karboksylowymi aminokwasów. Wypierają z enzymów jony innych metali warunkujące ich prawidłową aktywność. Są inhibitorami enzymów i hormonów. Zaburzają równowagę elektrolitową (zwłaszcza wapnia) - Potencjalnie toksyczne są: Be, B, Li, Al, Ti, V, Cr, Mn, Co, Ni, Cu, As, Se, Sr, Mo, Pd, Cd, Sn, Sb, Te, Cs, Ba, W, Pt, Au, Hg, Pb, Bi - Łańcuch zanieczyszczeń metalami ciężkimi: przemysł -> atmosfera -> woda i gleba -> żywność -> człowiek - Toksyczność zależy od ekspozycji, dawki i tego, jaki to związek. - Najczęściej wykrywane są: ołów, kadm, rtęć i arsen. Są bardzo toksyczne nawet przy niskich stężeniach. Karcynogeneza (przez brak jednoznacznej przyczynowości, mówimy o czynnikach ryzyka. Na 80% przypadków głównymi czynnikami ryzyka są czynniki środowiskowe): - Genetyczna – predyspozycje genetyczne - Środowiskowa – ekspozycja środowiskowa (palenie papierosów, używki, zła dieta, azbest, otyłość, napromieniowanie itd.). - Karcynogeneza środowiskowa: * chemiczna – zaburzają cykl komórkowy. Bezpośrednie – nie wymagają aktywacji (beta-prolaktan, epoksydy, cyklofosfamid, busulfan, melfalan, chlorambucyl), prokarcynogeny – są aktywowane, metabolity są silnie karcynogenne (np. aflatoksyny, policykliczne i heterocykliczne węglowodory aromatyczne, aminy aromatyczne, barwniki azowe, mitomycyna, CCl4, nitrozaminy, amidy) * fizyczna * biologiczna – wirusy onkogenne (wirus WZW B i C, HPV, Epstein-Barr), pasożyty (Schistosoma spp.) Na wzrost ryzyka chorób nowotworowych wpływają składniki diety, np. zbyt mała ilość antyoksydantów, przyjmowanie związków karcinogennych z produktów wędzonych, solonych, silnie kwaśnych przy małym spożyciu świeżych owoców i warzyw. Działanie karcynogenów chemicznych: - karcynogen bezpośredni/metabolit prokarcynogenu może zostać wyeliminowany lub związany z DNA - DNA może zostać naprawione całkowicie, niecałkowicie lub wcale. - Niecałkowita/żadna naprawa prowadzi do zaburzeń regulacji podziału komórek - Inicjowany jest proces nowotworowy Toksyczność Wynika z reakcji i procesów między związkami wnikającymi do ustroju a układem biologicznym. DSB – najwyższe dopuszczalne stężenie biologiczne związku szkodliwego w płynach ustrojowych lub w tkankach. Poniżej niego dawka jest bezpieczna – wartość progowa. W odniesieniu do tej wartości określa się ryzyko działania toksycznego związku w zależności od dawki: - x>DSB – ryzyko wysokie - DSB>x>½ DSB – ryzyko średnie - ½ DSB>x – ryzyko małe LD50 – dawka wywołująca śmierć połowy populacji zwierząt doświadczalnych, w mg na kg masy ciała. W oparciu o nią – klasy toksyczności związków: - LD50 hipermetylacja promotorów genów regulatorów cyklu komórkowego (p16, RAS1A), globalna metylacja DNA w komórce; metylortęć w okresie prenatalnym -> metylacja histonu 3, spadek jego acetylacji w promotorze genu kodującego czynnik neutroficzny pochodzenia mózgowego – zmniejszona ekspresja – fenotypowa depresja; ołów -> hipermetylacja genów metabolizmu lipidów, glukozy, glukoneogenezy, cholesterolu, syntezy kwasów tłuszczowych (wzór metylacji koreluje z ryzykiem zaburzeń metabolicznych), hipermetylowane były geny aminotransferazy alaninowej, asparaginowej i insulinopodobnego czynnika wzrostu; arsen -> regiony promotorowe genów cyklinozależnych inhibitorów kinaz, białek TP53, korelacja między ekspozycją na arsen i metylacją DNA w rejonach promotorowych w/w białek u osób z rakiem pęcherza. Wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne: - Związki wskaźnikowe – stale monitorowane stężenie WWA: antracen, benzo(a)piren, fluoren, piren - Narażenie: dym tytoniowy, żywność i jej wędzenie lub grillowanie (u osób niepalących), zanieczyszczenia powietrza, ścieki, przemysł hutniczy, spalanie paliw kopalnych - Wysoka toksyczność, bardzo silne karcynogeny. Najlepiej przebadany benzo(a)piren – podstawowy związek wskaźnikowy, silne działanie cyto-, geno-, immunotoksyczne i teratogenne, silna korelacja między rakiem płuca a jego stężeniem, ale też innych nowotworów. Mają wpływ na zaburzenia płodności - Łatwo przenikają przez błony komórkowe i kumulują się w tkance tłuszczowej, bo są lipofilne. - Metabolizują je monooksygenazy (cytochrom p450) do epoksydów, które mogą tworzyć addukty z DNA, np. dihydrodiol (od benzo(a)pirenu) – tworzy kowalencyjne addukty z DNA inicjujące procesy nowotworowe Azbest: - Grupy mineralne mające postać włókien: azbesty właściwe (chryzotylowe i amfibolowe) i minerały azbestopodobne - Źródło: materiały wykończeniowe i budowlane - Ekspozycja na azbest (zwłaszcza chryzotylowy) -> zwiększona częstość międzybłoniaka opłucnej. Działanie zależy od cech włókien azbestowych – długość, grubość itd. - Włókna cienkie inhalowane łatwiej – końcowe odcinki RS. Grube – w górnych. - Cytotoksyczny i genotoksyczny. Im większa ekspozycja, tym więcej mutacji i aberracji. - Cytotoksyczność i karcynogenność poprzez przewlekły stan zapalny: sekrecja TNF-alfa i aktywacja NF-kappa-Beta -> aktywacja genów antyapoptotycznych -> zwiększone ryzyko nowotworzenia - Narażenie na raka płuc: 4 razy większe (pracujący przy azbeście), 2 razy większe (przebywający w pobliżu) – ryzyko względne wzrasta od 0,5 do 4 razy na każde włókno na cm3 rocznie skumulowanego azbestu Biotransformacja ksenobiotyków: - Ksenobiotyk – każda substancja niebędąca naturalnym składnikiem ustroju i niewystępująca w naturalnych przemianach komórkowych - Faza I – układ cytochromu – utlenianie, redukcja, hydroliza -> metabolity pośrednie. Proces katalizowany przez enzymy cytochromu p450 - Faza II – sprzęganie z metabolitami ustrojowymi – glukuronianem (np. alkohole, fenole, hydroksyloaminy), siarczanem, kwasem octowym, glutationem, aminokwasami, metylacja -> wydalane pochodne (zwiększenie rozpuszczalności w wodzie) (przez żółć ze stolcem i przez surowicę krwi z moczem). Proces katalizowany przez transferazy Osobnicza wrażliwość na ksenobiotyki wiąże się z obecnością polimorfizmów genów białek detoksykujących ksenobiotyki i uczestniczących w chemioprewencji (np. antyoksydacja) -> skuteczność detoksykacji ksenobiotyków w drugiej fazie (s-transferazy glutationowe) – mutacje zmniejszają lub niwelują aktywność – zmiana podatności na ksenobiotyki. Można więc określić ryzyko wystąpienia np. nowotworów przez dane ksenobiotyki środowiskowe, znając, jakie mutacje występują. Biomagnifikacja – kumulacja i przenoszenie substancji w łańcuchu pokarmowym. Wzrost stężenia substancji wraz z postępem łańcucha pokarmowego. Ludzie kumulują najwyższe dawki, bo są na szczycie łańcucha troficznego. Wykład 2 Monitoring środowiska: Wywiad środowiskowy, pomiar stężeń substancji szkodliwych – ocena wielkości narażenia. Ma potwierdzić związki choroby z czynnikami środowiskowymi -> możliwość prewencji. Wykorzystywany w decyzjach, prewencji, naprawie, kształci świadomość ekologiczną, pozwala prognozować skutki skażenia środowiska. Biomonitoring – pomiar substancji toksycznych i ich metabolitów w tkankach, wydzielinach, wydalinach oddzielnie lub łącznie, by określić ryzyko oddziaływania na organizm i efekt na tkanki/organy. Komponenty w ramach systemu monitorowania środowiska: powietrze, woda, żywność, gleba, biomonitoring. Bioindykator – organizm lub jego część, która świadczy o ilościowych lub jakościowych zmianach w środowisku. To gatunki wskaźnikowe. Wyróżniamy: - wskaźniki akumulujące – gromadzą w komórkach/tkankach substancje toksyczne - wskaźniki reagujące – wykazują uszkodzenie przez zmienione warunki środowiskowe. Biomonitoring prowadzi się przez: - bioindykatory – najstarsza metoda, np. zegar kwiatowy, porosty - analizę chemiczną i toksykologiczną – kolorymetria, testy paskowe, rozdział mieszanin, określanie stężenia, wzoru strukturalnego - wykrywanie zmian na poziomie komórkowym – mikroskopia świetlna i elektronowa Metody biologiczne w ocenie środowiska: - Bioanalityka: * bioczujniki (biosensory) – zawierają bakterie, wirusy, przeciwciała, stanowiące część aktywną bioczujnika * biotesty – ocena wpływu związków toksycznych na biosensory. Badany wpływ na drobnoustroje lub sam materiał biologiczny (tkanki, komórki). Testy ekotoksyczności, np. badanie gleby przez pierwotniaki Tetrahymena thermophila (wstrzymany rozwój), analiza rozrodczości dżdżownic lub badania u nich toksyczności ostrej - Biomonitoring – monitorowanie biomarkerów (wskaźników narażenia, efektów, procesów w komórkach i wskaźników wrażliwości) umożliwiające ocenę wielkości narażenia na czynnik środowiskowy i efekty jego działania (skutki zdrowotne) * Metody pasywne – obserwacja w środowisku naturalnym * Metody aktywne – obserwacja wprowadzonych organizmów o znanym genotypie i odpowiedziach na działanie badanych substancji Ocena mutagenności ksenobiotyków środowiskowych: Rakotwórcze są przede wszystkim ksenobiotyki genotoksyczne. Mogą być mutagenami lub nie, posiadać dawki progowe. Przykład: WWA. Wykorzystywane biotesty: - Test Amesa – najczęstszy. Możliwe przeprowadzanie wstępnego metabolizowania badanych ksenobiotyków z wykorzystaniem szczepów bakterii. Wynik po 48h. Duża zgodność z testami na zwierzętach. Stosuje się szczepy Salmonella typhimurium nieumiejące syntezować histydyny – brak wzrostu na pożywce bez niej. Mutageny mutują promotor tego genu – wzrost na pożywce bez histydyny staje się możliwy. Im większa dawka mutagenu, tym większa liczba mutantów. Nie identyfikuje wszystkich zmian w DNA – stosuje się go jako jeden z, a nie jedyny test. - Badania przesiewowe – krótkoterminowe testy bakteryjne: * Testy SOS-Chromotest – na bakteriach Escherichia coli, mniej fałszywie dodatnich wyników od testu Amesa. Opiera się o proces naprawy DNA uruchamiany przy uszkodzeniu DNA przez mutagen. Wzrasta aktywność beta-galaktozydazy, aktywuje się system SOS. Indukcja genu UmuC pod wspólną regulacją z systemem napawy DNA (geny LexA, RecA). Szczep testowy z plazmidem zwiększającym czułość – w rejonie promotora UmuC gen lacZ (koduje beta-galaktozydazę). Indukcja UmuC -> aktywność beta-galaktozydazy – zależy wyłącznie od ekspresji genów biorących udział w naprawie DNA i jest indukowana wyłącznie przez wprowadzone mutageny. * Umu test – na bakteriach Salmonella typhimurium – taka sama zasada działania. * Testy z wykorzystaniem eukariontów (grzyby, rośliny, owady) Bioczujniki (biosensory, czujniki biologiczne): Składają się z: - warstwy analitycznej aktywnej (receptorowej) – materiał biologiczny - przetwornik – reakcje przetwarzane na parametry fizyczne, chemiczne itd. (bioluminescencja, spektrofotometria absorpcyjna, zmiany temperatury, masy, przetworniki kalorymetryczne, masowe) Umożliwiają ciągłe monitorowanie środowiska, automatyzację pomiarów i przetwarzania danych. Bardzo szybko oznaczają toksyczność, nie tylko monitorują, ale ustalają dawkę toksyczną. Dawka toksyczna (toxic dose) – ilość substancji wywołującej efekt toksyczny wyrażana w jednostkach wagowych na masę ciała Przykłady zastosowania: - dehydrogenaza formaldehydowa – wykrywa formaldehyd poprzez element piezoelektryczny - oksydaza polifenolowa – fenole poprzez elektrodę potencjometryczną - reduktaza azotynowa – azotany(III) poprzez sensor gazowy NH3 - Pseudomonas + lux plasmid (wprowadzony gen lucyferazy ulegający ekspresji przy wykryciu związku i powodujący bioluminescencję) – naftalen, benzen, toluen poprzez fotowzmacniacz - Escherichia coli (szybkość metabolizmu monitorowana elektrodą tlenową. Wzrost toksyczności -> spadek respiracji -> spadek pobieranego tlenu w roztworze) – chlorofenole poprzez amperometrię pośrednią - monoklonalne przeciwciała – 2,4-dinitrofenol poprzez elektrodę potencjometryczną Biomonitoring narażenia (ocena narażenia oraz skutków zdrowotnych) Aktualnie uznawany za ważniejszy od monitoringu środowiskowego (pomiaru zanieczyszczenia) Idealny miernik zagrożenia człowieka – analiza tkanek i płynów ustrojowych w celu wykrycia związków egzogennych, ich metabolitów, zmian poziomu enzymów i substancji biochemicznych związanych z interakcją szkodliwych związków z organizmem. Biomonitoring człowieka – umożliwia ilościową ocenę substancji i ich metabolitów w komórkach i tkankach. Monitorowana ekspozycja i skutki zdrowotne narażenia środowiskowego (monitoring medyczny) Preferowane biomarkery łączące się z mechanizmami toksyczności i określają ilościowo zależności dawka-efekt. Trudności przez markery wrażliwości – indywidualna wrażliwość. Markery mogą być też niespecyficzne. Biomarkery uszkodzenia funkcji danego narządu – określone w odpowiedzi na te trudności. Droga narażenia: - Ekspozycja, dawka pobrana – prowadzony monitoring środowiskowy – pomiar stężenia w środowisku - Dawka wewnętrzna/wchłonięta – monitoring biologiczny narażenia – tu biomarkery ekspozycji - Wczesne odwracalne skutki – monitoring biologiczny skutków – biomarkery skutków - Objawy subkliniczne – ocena skutków zdrowotnych – biomarkery skutków i wrażliwości – określenie prawdopodobieństwa rozwinięcia się choroby - Objawy kliniczne – leczenie choroby – biomarkery wrażliwości Na badanie tego wpływa wrażliwość osobnicza, określana przez genotyp i środowisko. Choroby cywilizacyjne i odśrodowiskowe to choroby ekogenetyczne – powiązania środowisko- genom-epigenom. Dla wielu spośród ponad 80k substancji, na które jesteśmy narażeni, są tylko ograniczone informacje co do ich toksyczności. Stworzono bazy danych dla około 200 chorób powiązanych z toksycznymi czynnikami środowiskowymi. Siłą dowodu powiązania danego związku z chorobą tym mniejsza, im więcej powiązanych składowych. Im wyższy wskaźnik oceny ryzyka, tym silniejszy składnik powiązania. Np. wpływ na rozwój cukrzycy typu II ma DDT, gdzie, według modelu, około 206 genów jest związanych z zaburzeniami hormonalnymi i metabolitycznymi w przebiegu tej choroby przy ekspozycji na DDT. Biomarkery ekspozycji (narażenia) Egzogenne substancje i produkty interakcji między czynnikiem chemicznym a docelową cząstką/komórką, produkty wiązania szkodliwych substancji w tkankach i narządach. Obecne i mierzalne. Te o wysokiej swoistości występują przy możliwości bezpośredniego pomiaru ksenobiotyku w próbach biologicznych. Jeśli pochodzą z różnych przemian – mniejsza swoistość. Związane z nimi jest pojęcie DSB (patrz: wykład 1). Najwyższe dopuszczalne natężenie (NDN) – stosowane w medycynie pracy, dopuszczalne poziomy ekspozycji dopuszczonych czynników w okresie aktywności zawodowej, niepowodujące negatywnych skutków w stanie zdrowia jego i jego przyszłych pokoleń. Biomarkery ekspozycji – metale ciężkie – wysoka swoistość! Mierzy się różne formy – dokładniejsze informacje, wykrycie migracji, określenie toksyczności itd. Rtęć – obecność rtęci w moczu, metylortęć we włosach. DSB: 30 mikrogramów/g kreatyniny. Objawy zatrucia przy stężeniu we krwi 0,2 mikrograma/ml. Największa dopuszczalna zawartość rtęci to 0,4 miligrama/kg masy ciała. Dawka śmiertelna: 0,2 do 0,4 g rtęci całkowitej. Ołów – obecność ołowiu we krwi i/lub moczu, kwasu delta-aminolewulinowego i koproporfiryny w moczu, protoporfiryny w erytrocytach i cynkoporfiryny erytrocytarnej we krwi. Związane z zaburzeniami metabolizmu hemu. DSB ołowiu: 300 mikrogramów/l krwi. - Droga toksyczności ołowiu (zaburzenia metabolizmu hemu): * Zahamowanie redukcji żelaza(III) -> zmniejszenie transportu żelaza(II) do mitochondriów -> akumulacja protoporfiryn w erytrocytach -> protoporfiryny tworzą z Zn2+ cynkoporfiryny * Ołów ogranicza aktywność dehydratazy kwasu delta-aminolewulinowego -> wzrost kwasu 5- aminolewulinowego w tkankach i osoczu -> wzrost wydalania tego kwasu z moczem Efekty stężeń ołowiu: - 200-299 mikrograma/l – wzrost cynkoprotoporfiryn (ZnPP) - 300-399 – wzrost ZnPP, wydalania kwasu gamma-aminolewulinowego (ALA) z moczem - 400-499 – wzrost ZnPP, wzrost wydalania ALA z moczem, obniżenie przewodnictwa włókien ruchowych wolnoprzewodzących, zmniejszenie liczby plemników - 500-599 – 100% ZnPP powyżej normy, wzrost wydalania ALA z moczem, u 20% chorych obniżenie przewodnictwa w nerwach obwodowych Biomarkery ekspozycji – nikotyna - Nikotyna – alkaloid pirymidynowy, substancja psychoaktywna, pobudza receptory cholinergiczne w zwojach autonomicznych i nadnerczach. Wysokie powinowactwo do tkanki nerwowej (przez liczne nikotynowe receptory cholinergiczne). Wchłanianie przez RS i DS. Może być markerem ekspozycji na dym papierosowy. Wykrywana w krwi, moczu, ślinie, włosach. Najwyższe stężenie we krwi po około 2 minutach (po inhalacji) i 30 minutach (ekspozycja przez jamę ustną). Okres półtrwania – 2,5h. Po ośmiu godzinach brak obecności nikotyny. Metabolizowana głównie w wątrobie. - Kotynina – metabolit nikotyny. Biomarker ekspozycji na dym tytoniowy dla palaczy czynnych i biernych. Okres półtrwania – 16h, duża zmienność osobnicza, rozbieżności międzyrasowe z metabolizmem nikotyny. Przydatność przez wolniejszą eliminację. Wydalana z moczem, zawartość odzwierciedla narażenie na dym tytoniowy do 3 dni od zaprzestania palenia. Zawartości kotyniny: + mocz - >200ng/ml u palących, mniej u niepalących + ślina - >10ng/ml u palących, mniej u niepalących + krew - >10ng/ml u palących, mniej u niepalących + włosy - >0,3ng/mg u palących, mniej u niepalących - 20 innych produktów pochodnych. Biomarkery efektu (skutku) Wszystkie mierzalne, wczesne, obserwowane w organizmie efekty działania ksenobiotyków – biochemiczne, fizjologiczne, behawioralne, będące odpowiedzią na narażenie. Mogą być powiązane z zaburzeniami podprogowymi zdrowia, mieć związek z zaburzeniami przemian metabolicznych, biochemicznych, aktywności enzymów, hormonów, generowaniem stresu oksydacyjnego czy uszkodzeniem struktury DNA, chromosomów. Rozpoznanie źródła ksenobiotyków, wykrycie zmian przedklinicznych, zaplanowanie terapii, określenie rokowania przy leczeniu. Biomarkery efektu – ołów/rtęć Zatrucie ołowiem powoduje zaburzenia układu nerwowego (polineuropatia, encefalopatia), nerek (niewydolność nerek). Markery są swoiste dopiero na poziomie komórkowym i tkankowym – markery uszkodzenia konkretnego narządu: - nerki: * wzrost poziomu kreatyniny (produktu przemian białka, jeden z głównych związków azotowych we krwi, wskaźnik biochemiczny stanu nerek, wynik wydawany łącznie ze współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (GFR)) w surowicy krwi i moczu. Późny i mało swoisty marker * wzrost poziomu cystatyny C (inhibitor proteaz uwalniany do krwi przez wszystkie komórki jądrzaste) we krwi – wcześniejszy od kreatyniny, endogenny marker dysfunkcji nerek. Monitorowanie progresji niewydolności nerek. Wzrost pojawia się przy znacznym (około 60%) ubytku czynnych nefronów * alfa1-mikroglobulina – nieswoisty marker filtracji kłębuszkowej * beta2-mikroglobulina (białko układu antygenowego HLA-1, na wszystkich komórkach jądrzastych) – nieswoisty marker uszkodzenia kłębuszków nerkowych * lipokaina (białko związane z żelatynazą neutrofilów) – nowoczesny, bardzo czuły, wskaźnik morfotyczny – wzrost stężenia w moczu i surowicy odzwierciedla uszkodzenia nabłonka cewek nerkowych * enzymuria (stężenie w moczy: 75-150 mikrograma/L) – zwiększenie wydalania enzymów rąbka szczoteczkowatego (gamma-glutamylotranspeptydazy, alaninoaminopeptydazy) – uszkodzenie cewek nerkowych. Badania mają ograniczoną swoistość Korelacja uszkodzeń narządów ze stężeniem rtęci w moczu: - 50-100 mikrogramów/L – uszkodzenia układu nerwowego i nerek - 500-1100 mikrogramów/L – uszkodzenia płuc, układu nerwowego i nerek Biomarkery efektu – pestycydy fosfoorganiczne Głównie jako inhibitory acetylocholinoesteraz (hydrolazy, katalizujące hydrolizę estrów choliny, najważniejsza funkcja: hydroliza acetylocholiny w płytkach nerwowo-mięśniowych). Cholinoesteraza osoczowa – marker ekspozycji na pestycydy Acetylocholinoesteraza krwinkowa – marker ekspozycji i skutku na pestycydy Znaczne zróżnicowanie wpływu hamującego przez różne pestycydy powoduje możliwość oznaczania, w zależności od właściwości i budowy pestycydu, jednego i drugiego enzymu. Biomarkerem skutku neurotoksyn środowiskowych – docelowa esteraza neuropatyczna – monitorowanie zagrożeń u osób eksponowanych na pestycydy fosfoorganiczne wywołujące opóźnioną neuropatię – degeneracja długich aksonów rdzenia kręgowego i nerwów obwodowych. Spadek aktywności acetylocholinoesterazy – gromadzenie się acetylocholiny w zakończeniach włókien nerwowych -> przerwanie transmisji -> zniesienie reaktywności receptora cholinergicznego, zaburzenie równowagi między neuroprzekaźnikami w CNS, zaburzenia w metabolizmie komórek nerwowych Biomarkery efektu – uszkodzenie płuc (np. przez palenie) - Wzrost liczby neutrofili w BALF (popłuczyny pęcherzykowo-oskrzelowe) – reakcja zapalna w regionie oskrzelowo-pęcherzykowym - Wzrost surfaktantu D w surowicy – reakcja zapalna w płucach i uszkodzenia tkanki płuc, często związany z paleniem papierosów - Wzrost wydzielania przez makrofagi płucne nowotworowego czynnika martwicy (TNF) i TGFb w BALF – procesy zapalne i włóknienia w płucach - Obecność beta-glukoronidazy – nasilona fagocytoza - Obecność TBARS (związki tiobarbiturozależne), F2-izoprostany, SOD, GST i GSH w surowicy – stres oksydacyjny, ocena produktów peroksydacji reagujących z kwasem tiobarbiturowym (poziom uszkodzenia błon) Biomarkery wrażliwości Indywidualna odpowiedź organizmu na narażenie na ksenobiotyki, na którą wpływ mają głównie czynniki środowiskowe (dieta, styl życia, aktywność fizyczna) oraz mechanizmy dostosowawcze, wiek, stan biologiczny, homeostaza, enzymy metabolizujące ksenobiotyki, tempo tego metabolizmu, a więc także uwarunkowania genetyczne (których zróżnicowanie wynika z polimorfizmu poszczególnych genów) oraz epigenetyczne. Wrażliwość na ksenobiotyki zależna od wrodzonej i nabytej zdolności do odpowiedzi na czynniki środowiskowe. Ważne są polimorfizmy genetyczne enzymów fazy I i II biotransformacji ksenobiotyków. Farmakogenetyka – nauka o badaniu korelacji polimorfizmów z odpowiedzią na ksenobiotyki, tu: leki. Białka cytochromowe Uczestniczą w transporcie elektronów w fosforylacji oksydacyjnej, a w mikrosomach cytochrom P-450 uczestniczy w metabolizmie ksenobiotyków. Składa się z różnych białek katalizujących biotransformację ksenobiotyków (patrz: wykład 1). Wiele izoenzymów cytochromu P-450, katalizują różne procesy metaboliczne, izoluje się je z wątroby i spoza niej. Poza wątrobą w przemianie ksenobiotyków uczestniczą przede wszystkim: - CYP1A1 - CYP1B1 Nadają lipofilowym ksenobiotykom charakteru hydrofilowego. P-450 metabolizuje niektóre rozpuszczalniki, WWA, składniki dymu tytoniowego. Przykłady: - CYP1A1 – razem z indukcją hydroksylazy arylowej i syntazy prostaglandynowej metabolizują WWA i ich pochodne – marker wrażliwości na WWA. Wysoka indukowalność odpowiedzialna za aktywację WWA -> wzrost ryzyka rozwoju raka płuca - CYP1A2 – detoksykacja substancji z dymu papierosowego - CYP2A6 – metabolizowanie nikotyny do kotyniny, w niektórych odmianach allelicznych jest to upośledzone – ochrona przed nałogiem – stężenie nikotyny we krwi i mózgu utrzymuje się dłużej Inne biomarkery wrażliwości: - Indukowalność cytochromu P-450, hydroksylazy arylowej (AHH), syntazy H prostaglandynowej (PHS) – wobec WWA – podwyższone ryzyko raka płuc - Niedobór alfa 1-antytrypsyny – wobec dymu tytoniowego – podwyższone ryzyko rozedmy płuc - Indukcja cytochromu P-450IIE1 (białko CYP2E1) – wobec alkoholu etylowego – podwyższone ryzyko nowotworów - Zmieniona aktywność receptora Ahr – wobec tetrachlorodibenzodioksyny (TCDD), benzopirenu, dibenzoantracenu, metylocholantrenu i aflatoksyny – podwyższone ryzyko nowotworów Biomarker wrażliwości – alfa1-antytrypsyna (jej niedobór) Ograniczona aktywność tego enzymu lub jego wrodzony brak są uwarunkowane genetycznie. Niedobór wywoływany przez allel autosomalny recesywny, jej wytwarzanie w wątrobie jest upośledzone. Skutkuje to zwiększoną wrażliwością na np. ozon, dym papierosowy, zanieczyszczenia powietrza. Rozwija się rozedma płuc – przez uszkodzenia pęcherzyków płucnych i wzrost aktywności elastazy neutrofilowej. Biomarker wrażliwości – alkohol etylowy Drogi przemian etanolu: - Utlenianie do aldehydu octowego (dehydrogenaza alkoholowa (ADH)), potem aldehydu do octanu (dehydroganeza acetaldehydowa (ALDH)) - Mikrosomalny system utleniania alkoholu (w ER) oparty o udział cytochromu P-450. Przeważa przy długotrwałym przyjmowaniu - Szlak katalazy – przy pomocy H2O2 - Szlaki nieoksydacyjne Markery wrażliwości: - Polimorfizmy dehydrogenaz – różne reakcje osobnicze i tempo metabolizowania etanolu. Np. Chińczycy i Japończycy – wysoka aktywność dehydrogenazy alkoholowej i niska acetaldehydowej – więcej kaca przez akumulację aldehydu octowego. Warianty chroniące przed rozwojem alkoholizmu: * allel Arg47 – wariant superaktywny – wzrost aktywności ADH1 – gromadzenie się aldehydu octowego przez jego nadmiarowe wytwarzanie * allel Lys487 – prawie całkowita inaktywacja ALDH2 – gromadzenie się aldehydu octowego przez jego niedostateczne przetwarzanie Czynniki biotyczne o działaniu chorobotwórczym - Czynniki etiologiczne chorób zakaźnych i inwazyjnych - Alergeny biologiczne - Toksyny biologiczne (np. endotoksyny bakteryjne, toksyny roślinne (alkaloidy), glikozydy, toksalbuminy, neurotoksyny, mykotoksyny) - Wektory – organizmy transmitujące biologicznie lub mechanicznie drobnoustroje lub pasożyty między organizmami, wywołując choroby wektorowe np. borelioza, kleszczowe zapalenie mózgu. Częstotliwość tych chorób wzrasta wraz z przemieszczaniem się ludzi do i z tropików/subtropików w okresie wakacyjnym * Mechaniczne (np. mucha domowa (M. domestica), mucha zielona (L. sericata), plujka pospolita (C. vicina)) – przenoszą wektory na zanieczyszczonych częściach aparatu gębowego * Biologiczne (np. komar widliszek (A. maculipennis complex), G. palpalis, mucha tse-tse (G. fuscipes), C. silacea, C. dimidiata (muchówki)) – przenoszą wektor z wnętrza swojego organizmu – są żywicielem pośrednim danego pasożyta Pasożytnictwo wywoływane wektorami może być obligatoryjne lub przypadkowe, fakultatywne, przygodne (np. mucha zielona) Przy długotrwałej zależności wektor-czynnik patogenny – możliwe bliskie związanie wektora z patogenem -> zarażenie transstadialne. Pierdolenia z podręcznika do parazytologii o Plasmodium falciparum i Loa loa nie wypisuję. Pasożyty człowieka Pasożytnictwo – antagonistyczne oddziaływanie, jeden czerpie korzyści, drugi ponosi szkody. Pasożyt to organizm, który na co najmniej jednym etapie swojego życia żyje na koszt cudzego organizmu (wykorzystuje go stale lub okresowo jako źródło pożywienia i środowisko). Ich cechą szczególną jest związek z innym organizmem – wykazują specyficzność żywicielską. Trwały związek wymaga przystosowania pasożyta do żywiciela (morfologiczne, fizjologiczne, behawioralne itd.) Parazytoza – choroba pasożytnicza Żywiciel – organizm, na którego koszt żyje pasożyt (dojrzały lub jego postaci rozwojowe). Koszty, jakie ponosi żywiciel: utrzymywanie pasożyta, stworzenie środowiska życia, angażowanie układu immunologicznego. Rezerwuar – organizm, u którego występują warunki do bytowania i/lub namnażania się pasożytów Inwazja – proces zarażenia oraz bytowanie pasożytów w danym organizmie Wrota inwazji – miejsce wnikania pasożyta Inwazyjność – zdolność pokonywania barier żywiciela i rozprzestrzeniania się w nim Wirulencja – zdolność do inwazyjności i wywoływania zmian chorobowych Protoparazytologia – dziedzina parazytologii zajmująca się pierwotniakami – jednokomórkowymi organizmami eukariotycznymi, najczęściej środowiskiem życia tych pasożytów jest układ pokarmowy, skóra lub układ krwionośny. Np. wiciowce, pełzaki, orzęski. Przykłady: Trichomonas vaginalis (rzęsistek pochwowy), Tryponasoma brucei gambiense (świdrowiec gambijski), Plasmodium falciparum (zarodziec sierpowy), Toxoplasma gondii. Helmintologia – dziedzina parazytologii zajmująca się helmintami (płazińce (znaczenie mają przywry, tasiemce), nicienie). Przykłady: Schistosoma hematobium, Fasciola hepatica, Taenia solium. Akaroentemologia – dziedzina parazytologii zajmująca się stawonogami (najliczniejsze bezkręgowce, głównie organizmy wektorowe, znaczenie mają pajęczaki i owady). Stawonogi są wektorami, przyczyną alergii. Pasożytnicze stawonogi to ektopasożyty (pasożyty zewnętrzne). Przykłady: Ixodes ricinum, Demodex foliculorum, Sarcoptes scabiei, Pthirius pubis, Pulex irritans, Musca domestica. Podział parazytologii ze względu na taksony: te wyżej wymienione. Rodzaje pasożytnictwa: - Obligatoryjne (bezwzględne) – pasożyt w pełni uzależniony od żywiciela, ciągły kontakt, jest konieczne do zakończenia rozwoju osobniczego, powstają formy dyspersyjne (wolnożyjące, służące rozprzestrzenieniu). Przykład: zarodźce, Leishmania spp., Toxoplasma gondii, Taenia solium, Ascaris lumbricoides - Fakultatywne (względne) – pasożyt może rozwijać się bez styczności z żywicielem, związany jest z nim tylko w pewnym okresie życia, może występować jako forma wolnożyjąca. Np. Ixodes ricinus, Culex pipens, węgorek jelitowy Pasożyt modyfikuje środowisko wewnętrzne i zewnętrzne gospodarza – interakcje i zależności pasożyt-żywiciel. Musi, do rozpoczęcia inwazji, spełnić warunki (specjalizacja parazytyczna): - Nawiązać bezpośredni kontakt z żywicielem - Dostosować się do przemiany materii, syntetyzowanych substancji – źródło specyficzności - Przejawiać większą aktywność od gospodarza (siły obronne żywiciela powinny być choćby mniejsze niż pasożyta) - Mieć cechy kompetentne do żywiciela i jego środowiska życia Źródła pasożytów dla człowieka: - Środowisko (szczególnie rejony o niskich standardach higienicznych i wzmożonej hodowli zwierząt) – wiele pasożytów jelitowych i pasożytów CNS * woda (Giardia intestinalis, Cryptosporidium parvum, Schistosoma spp., Nagleria fowleri, Acanthamoeba spp.) * gleba (geohelminty – głównie jelitowe, np. glista ludzka, psia, kocia, tęgoryjce, włosogłówka ludzka) - Żywność (mięso zwierząt, ryb – włosień kręty, tasiemiec uzbrojony, nieuzbrojony, bruzdogłowiec szeroki; warzywa i owoce zanieczyszczone odchodami – Giardia intestinalis, bąblowce, glista ludzka, Toxoplasma gondii). Stadia rozwojowe występujące w pożywieniu: * metacerkaria – motylica wątrobowa (Fasciola hepatica) (sałata i inne warzywa), przywra płucna * plerocerkoid – bruzdogłowiec szeroki (niedosmażone ryby) * wągier – tasiemiec uzbrojony (wieprzowina), nieuzbrojony (wołowina) * larwy – włosień kręty (niedogotowana wieprzowina, dzik) * bradyzoity (cysta tkankowa) – Toxoplasma gondii (mięso zwierząt) - Zoonozy – zwierzęta domowe i dzikie (parazytozy odzwierzęce) – bąblowica, toksoplazmoza, riketsje duru, dżuma, tasiemiec psi, tasiemiec kręćkowy, pchły - Człowiek i jego przedmioty osobiste – np. rzęsistek pochwowy, Giardia intestinalis, Entamoeba histolytica, owsik ludzki, świerzbowiec ludzki, nużeniec - Wektory (głównie stawonogi krwiopijne) – zarodziec malarii, babeszja, filaria, wirusy, bakterie, nicienie, inne pierwotniaki - Samozarażenie (autoinwazja) – owsik ludzki, tasiemiec karłowaty, tasiemiec uzbrojony. Protista – Pierwotniaki Przedstawiciele: wiciowce, pełzaki, orzęski (największe) Różnorodne organy ruchu: wici, rzęski, błony falujące, pseudopodia (nibynóżki) Orzęski – rozmnażają się bezpłciowo (podział), przez schizogonie (podział wielokrotny) lub płciowo (koniugacja, np. Plasmodium). Trofozoit – postać wegetatywna pierwotniaków, przebywa w tkankach żywiciela, odżywia się, wrażliwa na zmiany środowiskowe Postać przetrwalna – odporna na warunki środowiskowe – często stadium dyspersyjne lub inwazyjne, np. cysta lub oocysta Stadium inwazyjne – stadium rozwojowe atakujące żywiciela (np. cysta Giardia i Entamoeba, trypomastigota u Tryponasoma) Astomatyzm – brak otworu gębowego. Występuje u wielu pasożytniczych pierwotniaków – odżywiają się przez osmozę, pinocytozę lub fagocytozę. Nie dotyczy np. Balantidium spp. – one mają otwór gębowy. Niektóre pasożytnicze pierwotniaki wtórnie utraciły mitochondria – posiadają glikosomy i oddychają całą powierzchnią ciała (np. Entamoeba, Giardia), inne mają zdolność rozkładu glikogenu (np. rzęsistek pochwowy) Mogą być wewnątrzkomórkowe (np. Plasmodium falciparum) lub zewnątrzkomórkowe (np. Tryponasoma brucei bambiense). Drogi inwazji: oralna (brudne ręce, zanieczyszczona żywność, woda), płciowa, inhalacyjna, przez wektory Wywołują inwazje: przewodu pokarmowego (np. Giardia intestinalis (możliwa przyczyna nietolerancji laktozy u dzieci, biegunki), Entamoeba histolytica, Balantidium coli), układu moczowo-płciowego (np. Trichomonas vaginalis), krew (Plasmodium spp., Tryponasoma spp. Babesia spp.), poszczególnych tkanek (pasożyty tkankowe np. Toxoplasma gondii, Leishmania tropica, pełzaki (Negleria fowleri, Acanthamoeba spp.)) Przedstawiciel – Trichomonas vaginalis (rzęsistek pochwowy) Pasożyt człowieka, kosmopolityczny, przenoszony głównie drogą płciową. Wykazuje zmienność morfotyczną, poza człowiekiem przeżywa 6-24h w moczu, nasieniu, ciepłej wodzie solankowej, borowinowej, basenowej. Szeroka tolerancja na pH i temperaturę (do 43 stopni C, ginie w 55 stopniach C w czasie 30s. Poniżej 10 st. C przetrwa do kilkunastu godzin) Droga zarażenia: kontakty seksualne, wspólne ręczniki i kąpiele z osobą zarażoną, transmisja podczas porodu (stąd możliwe rzęsistkowice innych narządów u noworodków). Częsta koinfekcja – może być wektorem wirusów, chlamydii. Najczęstszy w Afryce, Amerykach i wokół Morza Śródziemnego. Nieleczony może skutkować niepłodnością. Promuje dysplazję szyjki macicy i raka prostaty. Rzęsistkowica może przebiegać objawowo (przy osłabionej odporności) lub bezobjawowo. W genomie aż 60 000 genów białek, 3000 z nich to białka powierzchniowe (adhezja, fagocytoza). Fagocytuje bakterie, grzyby, erytrocyty, komórki nabłonka, plemniki. Forma zakaźna: trofozoit, pseudocysta (może przechodzić przez nabłonek pochwy, degraduje warstwę śluzową, jest cytotoksyczna dla erytrocytów, degraduje immunoglobuliny, powoduje apoptozę kom. nabłonkowych) Inwazja powoduje spadek wartości biologicznej nasienia, spadek ruchliwości plemników, zmniejszenie odsetek prawidłowych morfotycznie plemników, skrócenie żywotność plemników, zwiększenie lepkość nasienia, aglutynację plemników. Pseudocysty wywołują zakażenie u myszy, a trofozoity – powstawanie torbieli rzekomej (istotne w patofizjologii zakażenia) Robaki pasożytnicze – płazińce Spłaszczone grzbieto-brzusznie ciało z pierwotną jamą ciała wypełnioną parenchymą. Pokryte worem mięśniowo-skórnym z zewnętrzną warstwą – tegumentem – ochrona przed enzymami żywiciela. Brak CVS, RS, protonefrydialny układ wydzielniczy, niekompletny (u przywr) lub nieobecny (u tasiemców) układ pokarmowy. Większość to formy obojnacze – zapłodnienie krzyżowe lub samozapłodnienie. Złożony cykl rozwojowy (co najmniej 1 żywiciel pośredni i żywiciel ostateczny), u przywr z przemianą pokoleń związaną ze środowiskiem wodnym, wiele następujących po sobie stadiów rozwojowych np. miracidium, sporocysta, redia, cerkaria, metacerkaria, postać dorosła (składająca jaja) Przywry wywołują inwazje płuc, wątroby, przewodu pokarmowego, krwi, układu krwionośnego. Mogą być obu- lub rozdzielnopłciowe, różnią się budową i sposobem inwazji żywiciela ostatecznego: obupłciowe biernie, np. Fasciola spp., rozdzielnopłciowe czynnie, np. Schistosoma spp.. Tasiemce są pasożytami, spłaszczone grzbietowo-brzusznie ciała dzielone na 3 części (skoleks, szyja, strobilla). Mają np. aparaty czepne, przyssawki, haki, strobille z obojnaczym układem rozrodczym. Wysoka produktywność – produkują kilkanaście/-set tysięcy jaj dziennie. Człowiek może być żywicielem ostatecznym (tasiemczyce jelitowe (np. Taenia, Diphylobotrium) lub tkankowe (np. larwy Echinococcus, larwy Taenia Solium). Ważne gatunki: Taenia saginata (tasiemiec nieuzbrojony), Taenia solium (tasiemiec uzbrojony), Diphylobotrium latum (bruzdogłowiec szeroki, tu często niedobory witaminy B12, niedokrwistość megaloblastyczna), Fasciola hepatica (motylica wątrobowa, przebieg bezobjawowy, ostry lub przewlekły. Stany zapalne wątroby, zapalenie woreczka żółciowego, kamica żółciowa, z leukocytozą, eozynofilią, anemią) Robaki pasożytnicze – nicienie Wydłuzone, obłe, okrągłe w przekroju ciało. Pierwotna jama ciała wypełniona płynem – szkielet hydrostatyczny. Otoczone worem mięśniowo-skórnym pokrytym kutikulą (oskórkiem). Rurkowaty układ pokarmowy, zaczyna się otworem gębowym (otoczony 3 wargami), kończy otworem odbytowym. Dobrze wykształcony układ wydalniczy i nerwowy. Brak układu oddechowego i krwionośnego. Zazwyczaj rozdzielnopłciowe z dymorfizmem. Linieje czterokrotnie – przechodzi różne stadia larwy przez dojrzałością. Postać inwazyjna – najczęściej larwa L3. Dużo chorób przez nicienie jelitowe: * jelito cienkie: Trichuris trichiura (larwy), Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, węgorek jelitowy * jelito grube: enterobius vermiocularis, Trichuris trichiura (dorosłe) Obecne też inwazje tkanek lub układu krwionośnego (włosień kręty (Trichinella spiralis), Loa loa). Ważne gatunki: Ascaris lumbricoides (glista ludzka, w intensywnych inwazjach zespół Loefflera (eozynofilowe zapalenie płuc)), Enterobius vermiocularis (owsik ludzki, zakażenie przed autoegzo- lub autoendoinwazję, drogę inhalacyjną, wraz z wodą, w tym basenową (chlor nie zabija jaj)), Trichuris trichiura (włosogłówka ludzka, inwazja może hamować rozwój fizyczny u dzieci) Stawonogi Symetria dwuboczna, segmentacja heteronomiczna (łączą się segmenty w tagmy), parzyste, członowane odnóża (przednie często przekształcają się w odnóża gębowe np. żuwaczki czy szczęki), ciało pokryte chitynowym pancerzem (egzoszkielet). Ważne klinicznie są pajęczaki i owady, głównie jako wektory (wirusów, bakterii, riketsji, pierwotniaków, filarii) i przyczyny alergii (roztocza kurzu domowego, owady kłujące). Zwykle rozdzielnopłciowe, rozwój prosty lub z przeobrażeniem. W rozwoju obecne larwy, wzrost organizmu może łączyć się z linieniem. Ważne gatunki: z pajęczaków (kleszcze, głównie Ixodes ricinus (kleszcz pospolity), Dermacentor reticularus (kleszcz łąkowy), Argas refluxus (obrzeżek gołębi)), z owadów (pluskwy, pchły, komary, muchy). Człowiek jest żywicielem przypadkowym kleszczy. Wirusowe odkleszczowe zapalenie mózgu Choroba CNS, zazwyczaj jako: zapalenie opon mózgowych, mózgu, opon i mózgu lub opon, mózgu i rdzenia kręgowego. Szerzy się przez kleszcze i drogą pokarmową, np. surowe, niepasteryzowane mleko zakażonego zwierzęcia. Przenoszony podczas pierwszych momentów od rozpoczęcia ssania krwi – usunięcie kleszcza nie jest skuteczną metodą zapobiegania chorobie. Najskuteczniejszą metodą zapobiegania jest podawana trzykrotnie szczepionka. Diagnostyka kleszczowego zapalenia mózgu - Choroba ma przebieg dwufazowy – okres inkubacji (3-14dni), Faza I (1-8 dni, wiremia, niespecyficzne objawy grypopodobne), okres bezgorączkowy (1-30 dni, brak dolegliwości), Faza II (wirus w CNS, aseptyczne zapalenie opon m-r, mózgu, objawy sztywnienia karku, nudności, wymioty). U 40% powikłania, np. porażenia i niedowłady nerwów. U dzieci przebiega łagodniej - Rejony endemiczne w Polsce – podlaskie, warmińsko-mazurskie, dolnośląskie, opolskie, mazowieckie -> ważny wywiad epidemiologiczny (pobyt na terenach endemicznych) - Leczenie objawowe – leki przeciwgorączkowe, przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwobrzękowe, obniżające ciśnienie wewnątrzczaszkowe - Diagnostyka – badanie PMR: * parametry biochemiczno-cytologiczne – wskazują na wirusowy stan zapalny (cytoza >100 kom/mikrolitr, przewaga granulocytów i limfocytów; podwyższone stężenie białka (>100mg/dl)) * RT-PCR (PCR z odwrotną transkrypcją) – identyfikacja materiału genetycznego * Wyizolowanie wirusa z surowicy lub PMR, identyfikacja genomu w ostrej fazie choroby – małe znaczenie w rutynowej diagnostyce – w fazie neurologicznej wirus już nieobecny w surowicy i PMR - Diagnostyka – metody serologiczne – w fazie neurologicznej. Rekomendowane metody immunoenzymatyczne, np. test ELISA * Identyfikacja swoistych przeciwciał IgM i IgG w surowicy * Identyfikacja swoistych przeciwciał IgG w PMR W okresie wylęgania i Fazie I brak przeciwciał w surowicy krwi i PMR. Wzrost przeciwciał, głównie IgM, dopiero w Fazie II. Wzrost IgG to trwała pozostałość po przebytej chorobie. Zakażenie potwierdza się poprzez oznaczenie przeciwciał IgM i IgG w surowicy (u chorych po około 7-10 dniach od zakażenia) i przeciwciał IgG w PMR (od 10 do 14 dni po zakażeniu). IgM spada po ok. 7 tygodniach po początkowym wzroście. IgG pojawiają się po 3-4 tygodniach, szczyt w 6 tygodniu, zostają przez całe życie. Borelioza Wielonarządowa, zajmuje skórę, stawy, układ nerwowy, serce. Wywołują ją krętki Borellia burgdorferii przenoszone przez kleszcze. Rozpoczęcia leczenia nie należy uzależniać od wykonania badań serologicznych w kierunku boreliozy. W zależności od stadium obejmuje różne układy, więc wyróżniamy: - Boreliozę wczesną miejscową – wczesna faza choroby, miejscowe (rumień wędrujący), brak przeciwciał, po 3-30 dni od zakażenia pojawia się rumień wędrujący, czasem z objawami grypopodobnymi. U dzieci zwykle na głowie i szyi, u dorosłych przy kończynach. - Boreliozę wczesną rozsianą – zakażenie wielu narządów i układów, zaburzenia PNS, CNS, kostno- stawowego, krążenia, wczesna neuroborelioza (kilka tygodni od zakażenia, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, nerwu twarzowego (lub innych czaszkowych), korzeni nerwowych, ból głowy, zmęczenie, przeczulice, sztywność karku). Przeciwciała IgG lub IgM mogą jeszcze nie być obecne (choć zazwyczaj IgM pojawiają się po ok. 2 tygodniach od zakażenia, maksimum przy 2 miesiącach, potem spada; IgG po 4-6 tygodniach), IgG obecne w fazie zdrowienia (6-8 tygodni od objawów) - Boreliozę późną – neuroborelioza późna (po ok. 6 miesiącach od zakażenia), rzadkie przypadki. Podostre encefalopatie, ataksje, niedowłady, nietrzymanie moczu, objawy spastyczne, zaburzenia mowy, pamięci, czucia, w ciężkich przypadkach porażenie połowiczne lub całkowite ciała. W zapaleniu mózgu, rdzenia lub korzeni nerwowych zawsze obecne przeciwciała IgG w PMR. Możliwa skórna, wtórna postać boreliozy – przewlekłe zanikowe zapalenie skóry – postępująca zmiana skórna, nawet po kilku latach od ukąszenia, charakterystyczne czerwone/sinoczerwone plamy na kończynach, zanik zmienionej skóry, owrzodzenia, ból, świąd, przeczulica, bardzo wysokie miano IgG. Po ukąszeniu trzeba szybko usunąć kleszcza – ryzyko bardzo rośnie po 36h – krętki w przewodzie pokarmowym, uaktywniają się po wypełnieniu jelit krwią. Diagnostyka boreliozy Krętki mają bardzo wysoką zmienność sekwencji aa antygenów powierzchniowych, głównie silnie immunogenne lipoproteiny. Większość kodowana przez plazmidy. Budowa zmienia się z warunkami środowiska – inne białka u kleszcza i u ssaków. Zwykle odnotowanie ukłucia + pojawienie się rumienia to podstawa rozpoznania i leczenia boreliozy antybiotykami. Nie należy mylić rumienia z odczynem – ten pojawia się już przy przegryzieniu skóry, zanika po kilku dniach od usunięcia kleszcza, zwykle mały, jednolity, bez rozchodzących się kręgów. W innych przypadkach – postępowanie diagnostyczne – badanie serologiczne, dwuetapowe: - Test przesiewowy – ELISA – kontynuujemy przy wyniku dodatnim. Choć negatywny też powinien być weryfikowany testem potwierdzającym - Test potwierdzający – Western-blot – wyższa specyficzność (do 95%) IgM głównie przeciwko np. flagelinie (białko otoczki/rdzenia wici krętka) lub OSPC (antygen dominujący dla odpowiedzi przeciwciał klasy IgM, białko niezbędne do transmisji z kleszcza do ssaka, produkowane po co najmniej 24h od początku pobierania krwi przez kleszcza, szczyt po 48h). Przeciwciała obu klas zazwyczaj obecne po dłużej niż 1 miesiącu od zakażenia. Ich stężenie identyfikuje się i oznacza w surowicy krwi, PMR i płynie stawowym. Czułość i swoistość metody zależna od genotypu szczepu użytego jako antygen diagnostyczny. Kryteria diagnostyczne powinny uwzględniać odpowiedź na antygeny szczepów najczęstszych na danym terenie. Diagnostyka laboratoryjna poszczególnych postaci zakażenia: - Rumień wędrujący – niemożliwe metody serologiczne, stosowana biologia molekularna, np. PCR wycinka skóry. - Chłoniak limfocytowy skóry – detekcja IgG i IgM przez ELISA/Western-blot - Neuroborelioza (wczesna) – badanie PMR – pleocytoza. PCR, detekcja IgG i IgM ELISA/Western-blot - Postać sercowa – detekcja IgG i IgM ELISA/Western-blot - Zapalenie stawów – detekcja IgG i IgM ELISA/Western-blot (wzrost IgG), PCR płynu stawowego - Przewlekłe zanikowe zapalenie skóry – detekcja IgG i IgM ELISA/Western-blot, badanie histopatologiczne i PCR wycinka skóry Askarioza (glistnica) Przykładowe objawy: przyspieszony oddech, tachykardia, wzdęcie brzucha, bolesność palpacyjna jamy brzusznej, wzmożone napięcie mięśni brzucha, słabe szmery perystaltyczne. Diagnostyka u pacjenta: - Obniżona hemoglobina i hematokryt - Podwyższone leukocyty i eozynofile, eozynofilia - Obniżone trombocyty - Podwyższone AST (aminotransferaza asparaginowa) i ALT (aminotransferaza alaninowa) – do wątroby Podstawą w rozpoznawaniu pasożytów są techniki mikroskopowe, najczęściej kał. Podstawowe badania to: makroskopowe kału (konsystencja, obecność śluzu, krwi, osobników/fragmentów), mikroskopowe kału (bezpośredni w soli fizj. lub barwiony płynem Lugola) Badanie kontrolne wykonuje się 2 miesiące po zakończeniu leczenia. Wynik ujemny świadczy o zakończeniu leczenia. W zaawansowanych parazytozach trzeba usunąć pasożyty. Leiszmanioza Mylona z nowotworami wątroby lub krwi! Przykładowe objawy: wysoka gorączka poprzedzona dreszczami, zlewne poty, znaczne osłabienie, duża utrata masy ciała, zmiany w wątrobie, hepatosplenomegalia, powiększenie węzłów chłonnych. Badania immunodiagnostyczne: - Obecność swoistych przeciwciał IgG w kierunku Leishmania spp. (ELISA, Immunoblotting, immunochromatografia rK39 dodatnia) Rezerwuar Leishmania spp.: gryzonie lub komary (wektor dla Leishmania donovani, zakażenie przez promastigota). Drogi zakażenia: ssanie krwi człowieka przez komara, kontakt z wydalinami chorego i kontakty seksualne. Postać amastigota atakuje komórki układu fagocytów jednojądrzastych. Jest w nich i namnaża się intensywnie. Monitorowanie sytuacji epidemiologicznej parazytoz: - Inwazje zlikwidowane - Inwazje zanikające - Inwazje stabilne lub o zmniejszającej się częstości - Inwazje rozprzestrzeniające się Inwazje Rodzaje inwazji: - Kosmopolityczne – globalny obszar występowania - Endemiczne – ograniczony obszar występowania - Dokonane – wniknięcie postaci inwazyjnej, zachodzi rozwój pasożyta i zamknięcie lub nie cyklu rozwojowego - Niedokonane – wniknięcie postaci inwazyjnej, nie zachodzi rozwój pasożyta (np. zły żywiciel, strawienie, obumarcie) - Odzwierzęce (zoonozy) – człowiek zaraża się w wyniku kontaktu z chorym zwierzęciem - Zawleczone (importowane) – przywiezione z obszaru ich właściwego występowania Okresy inwazji: - Utajony (prepatentny) – od wniknięcia pasożyta do dojrzałości płciowej - Jawny (patentny) – od osiągnięcia przez pasożyta dojrzałości płciowej – formy rozwojowe w wydalinach gospodarzy (np. jaja, larwy, cysty). Kończy się śmiercią pasożyta lub pacjenta Reinwazja – ponowne zarażenie pasożytami tego samego gatunku po usunięciu poprzedniej inwazji Superinwazja – ponowne zarażenie pasożytami tego samego gatunku przy bytowaniu osobników z poprzedniej inwazji Klasyfikacja pasożytów - Ze względu na lokalizację * Wewnętrzne (endopasożyty) * Zewnętrzne (ektopasożyty) - Ze względu na liczbę żywicieli konieczną do zamknięcia cyklu rozwojowego: * Holokseniczne – potrzebują jednego żywiciela (w tym homokseniczne – cały rozwój w jednym żywicielu, u innych holoksenicznych część może zachodzić poza nim) – prosty cykl rozwojowy (holokseniczny) * Heterokseniczne – potrzebują co najmniej dwóch żywicieli – złożony cykl rozwojowy (heterokseniczny) - Ze względu na czas spędzony na/w żywicielu: * Stałe – pasożytnicze we wszystkich stadiach rozwojowych * Okresowe – pasożytnicze w niektórych stadiach rozwojowych * Czasowe – kontakt z żywicielem tylko w czasie pobierania pokarmu * Przygodne – normalnie wolnożyjące, w pewnych warunkach mogą stać się pasożytami - Szczegółowy podział pasożytów wewnętrznych: * Narządowe (np. jelitowe) * Tkankowe * Pozakomórkowe (powyższe 2 są w nim zawarte) * Komórkowe - Ze względu na specyficzność żywicielską: * Stenokseniczne – w określonym stadium rozwojowym u jednego gatunku lub kilku blisko spokrewnionych (np. tasiemiec uzbrojony) * Eurykseniczne – w danym stadium u różnych, nawet oddalonych taksonomicznie gatunków (toxoplasma, włosień kręty, kleszcz) * Monokseniczne – w danym stadium tylko u jednego gatunku (rzęsistek pochwowy, owsik, glista ludzka, wesz ludzka, świerzbowiec) * Oligokseniczne – w danym stadium w kilku żywicielach (np. tasiemiec uzbrojony) * Polikseniczne – w danym stadium rozwijają się w wielu żywicielach (bruzdogłowiec szeroki, toxoplasma, giardia, włosień kręty) * Parateniczne – bytują w żywicielu, gdzie nie zachodzi rozwój pasożyta, niekoniecznym (bruzdogłowiec szeroki) Klasyfikacja żywicieli Makrohabitat – biotop/ekosystem żywicieli pasożytów Mikrohabitat – środowisko życia pasożytów (organizm żywiciela) - Rodzaje żywicieli: * Pośredni – rozwijają się w nim stadia larwalne, może ich być 1 lub więcej * Ostateczny – rozwija, żyje i rozmnaża się w nim postać dorosła * Parateniczny – bytują w nim stadia larwalne, ale nie jest niezbędny do przebiegu cyklu rozwojowego – nie rozwija się tam. Ułatwia przeniesienie na żywiciela ostatecznego * Główny – jeden z kilku gatunków żywicieli dla określonego stadium, u niego najlepszy rozwój * Przypadkowy – nie dochodzi do pełnego rozwoju lub dłuższej przeżywalności pasożyta Transmisja pasożytów: - Sposoby: * Transmisja pozioma (horyzontalna) – między kolejnymi żywicielami lub środowiskiem zewnętrznym przez: kontakt, konsumpcję, aktywne wnikanie pasożytów czy zabiegi medyczne. Może być bezpośrednia lub pośrednia (w tej uczestniczy wektor) * Transmisja pionowa (wertykalna) – z żywiciela na jego potomstwo przez łożysko (np. Toxoplasma gondii, Plasmodium spp., Babesia spp., Tryponasoma spp.) * Transmisja wewnątrzosobnicza * Transmisja międzyosobnicza Łańcuch epidemiczny Szerzenie się czynnika zakaźnego ze źródła inwazji Źródło -> wrota wyjścia zarażenia -> transmisja międzyosobnicza -> droga zarażenia i wrota inwazji -> populacja podatna na zarażenie -> choroby, nosicielstwo Nosicielstwo Np. parazytoza bezobjawowa, choćby giardioza, kryptosporydioza, nużyca. Może utrzymywać się przez kilka miesięcy do wystąpienia objawów. Daje możliwość: - Rozprzestrzenienia się na inne osoby lub powierzchnie abiotyczne - Samozarażenia (autoinwazja w przypadku parazytoz) Czynniki sprzyjające rozprzestrzenianiu się chorób inwazyjnych - Wzrost liczby ludności - Wkraczanie człowieka na dotychczas niezamieszkałe tereny - Wzrost obrotu zwierzętami i produktami odzwierzęcymi - Konsumpcja produktów od dzikich zwierząt - Wzrost popularności turystyki do egzotycznych rejonów - Zmiany w genomie patogenów – przełamanie bariery międzygatunkowej (wywołuje zakażenie u nowego gospodarza) - Globalne ocieplenie klimatu (zwiększenie zasięgu pewnych patogenów i ich wektorów) - Kontakt ze zwierzętami i ich odchodami (toksokaroza, toksoplazmoza, grzybice skóry) - Stany osłabionej odporności (toksoplazmoza, giardioza) - Przegęszczenie populacji (owsica, giardioza) - Pobyt w krajach tropikalnych (malaria) - Hodowla zwierząt (bąblowica) - Rozwój zasobów wodnych – zbiorniki, systemy nawadniające (schistosomozy, malaria) - Zrzuty ciepłych wód przemysłowych do zbiorników wodnych (Naegleria fowleri) - Zachowania człowieka (nawyki, praktyki religijne), np. geofagia (glistnica, trichurioza, ankylostomoza), onychofagia (toksokaroza, owsica) - Nawożenie ziemi ściekami komunalnymi (glistnica) - Zwyczaje kulinarne – jedzenie surowego mięsa (zwierzęta (włośnica, wągrzyca), ryby (anisakioza, difylobotrioza) Przełamanie bariery międzygatunkowej – mechanizm skoku Etap I – ekspozycja nowego żywiciela na działanie patogenu. Funkcja zmiany środowiska i zachowania żywiciela i patogenu, w tym biologii wektorów. W chorobach wektorowych narażenie nowych żywicieli ułatwione przez przekazywanie patogenu nowym gatunkom przez wektory. Etap II – skuteczne zakażenie nowego żywiciela. Problem mamy głównie z wirusami (zróżnicowany zakres żywicieli) Wykład 3 Zdrowie – czym jest. Zdrowie a stan biologiczny Zdrowie – brak choroby, norma gatunkowa, prawidłowe funkcjonowanie organizmu, zdolność adaptacyjna, pełny dobrostan fizyczny, psychiczny i społeczny. Jest to stan subiektywny. Zaburzone zdrowie (ill health) – stan przejściowy między zdrowiem a niezdiagnozowaną chorobą Choroba – definiowany pod różnym kątem konkretny stan zaburzenia równowagi organizmu. Jest to stan obiektywny. Stan biologiczny – ogólny, subiektywnie mierzony parametr przez ocenę składowych: stanu odżywienia, stanu zdrowia i sprawności reprodukcyjnej Czynniki warunkujące zdrowie: sprawność reprodukcyjna, potrzeby żywnościowe, prawidłowe żywienie, warunki mieszkaniowe, zaopatrzenie w odzież, wykształcenie (w tym oświata sanitarna), stan i sposób zatrudnienia, poziom bezrobocia, warunki pracy, komunikacja i łączność, czas wolny od pracy, rekreacja i wypoczynek, konsumpcja dóbr i oszczędzanie, opieka i zabezpieczenie społeczne, prawa i swobody obywatelskie. Podsystemu zdrowia Zdrowie fizyczne – prawidłowe funkcjonowanie organizmu Zdrowie psychiczne – zdolność logicznego myślenia, wyrażania i rozpoznawania uczuć, radzenia sobie ze stresem Zdrowie społeczne – utrzymywanie prawidłowych relacji z ludźmi, pełnienie ról społecznych Zdrowie duchowe – wierzenia i praktyki religijne, zasady zachowania pomagające utrzymać wewnętrzny spokój Zdrowie to zasób, wartość i środek. Nie jest stałe, dane raz na zawsze – zdobywa się je i trzeba o nie dbać. To sukces wymagający pracy nad nim i jego podsystemami. Mierniki zdrowia Mierniki zdrowia (ogólnie): - Pozytywne – sprawność i prawidłowość funkcjonowania narządów i układów, prawidłowe parametry - Negatywne – rejestrowane najczęściej podczas hospitalizacji: * Na poziomie jednostki: częstość i długotrwałość chorób * Na poziomie populacji: + Śmiertelność (mortality rate) – struktura zgonów w analizowanych przypadkach chorobowych + Umieralność – liczba zgonów w danym okresie (np. w ciągu roku). Może być ogólna (wszystkie zgony) lub specyficzna (zgony przez konkretną chorobę) + Zachorowalność - Pośrednie: * Przeżywalność – czas trwania życia, czasem przeżywalność poszczególnych okresów. Średnia przeżywalność – średni czas trwania życia w populacji. * Ogólne obciążenie chorobami (GBD) – czas, o jaki choroba skróciła życie osoby. Analiza umieralności, niepełnosprawności i czynników zagrażających zdrowiu * DALY (disability-adjust life years) – lata życie skorygowane niepełnosprawnością – łącznie lata życia utracone wskutek przedwczesnej śmierci, urazu lub choroby. Określa stan zdrowia danego społeczeństwa – mierzy obciążenie chorobami w populacji. Identyfikacja przyczyn, ocena skuteczności działań w monitorowaniu zmian obciążania chorobami * DALE (disability-adjust life expectancy) – oczekiwane dalsze trwanie w potencjalnym zdrowiu * PYLL (potential years of life lost) – lata życia utracone przez przedwczesną śmierć względem potencjalnej możliwości jego trwania. Zwykle wskazuje się go przy przyczynie utraconych lat życia, ważny w profilaktyce * YLD (years lived with disability) – liczba lat przeżytych z niepełnosprawnością. Ważny w ocenie skutków wpływu środowiska na stan zdrowia Mierniki zdrowia (jako współczynniki – miary natężenia zjawiska): - Współczynnik śmiertelności – liczba zgonów przez chorobę X w czasie t dzielona przez liczbę chorych na chorobę X w populacji - Współczynnik umieralności ogólnej – liczba wszystkich zgonów w populacji P w czasie t dzielona przez liczebność populacji P w czasie t - Współczynnik umieralności specyficznej – liczba wszystkich zgonów z powodu choroby X w czasie t przez liczebność populacji P w czasie t - Współczynnik chorobowości – liczba chorych w populacji P w czasie t przez liczbę osób narażonych w populacji P Choroby ekogenetyczne Ekogenetyka – dział nauki badający interakcje między czynnikami genetycznymi a środowiskiem w odniesieniu do przyczyn chorób. Wpływ uwarunkowań genetycznych na reakcje na szkodliwe czynniki środowiskowe, obejmujące czynniki fizyczne, chemiczne, biologiczne, atmosferyczne czy klimatyczne. Ocena wzrostu ryzyka rozwoju chorób dla człowieka, kontroli tych chorób, planowania profilaktyki. Badane szczególnie choroby płuc, układu pokarmowego, choroby neurodegeneracyjne czy choroby CVS. Nutrigenomika – badanie genetycznie uwarunkowanych reakcji człowieka na składniki pokarmowe obecne w diecie. Choroby ekogenetyczne wieloczynnikowe – choroby, na których rozwój wpływają czynniki genetyczne, środowiskowe i ekologiczne. Zaliczamy do nich np. choroby odśrodowiskowe czy odcywilizacyjne. Choroby endemiczne Endemia – stałe występowanie zachorowań na daną chorobę na danym obszarze w liczbie utrzymującej się przez wiele lat na podobnym poziomie Teren endemiczny – obszar występowania zachorowań na daną chorobę w podobnej liczbie przez wiele lat Choroby odśrodowiskowe – choroby zakaźne lub niezakaźne spowodowane chronicznym narażeniem na toksyczne chemikalia, czynniki fizyczne, alergeny, stres psychiczny itd. Pojawiają się późno, po przewlekłej ekspozycji. Istotny też czynnik genetyczny. Mogą pojawiać się jako endemie, jeśli na danym terenie rozpowszechniony jest czynnik szkodliwy Endemia odśrodowiskowa – wole endemiczne Wole – każde powiększenie tarczycy wywołane przez różne czynniki Wole endemiczne – wole obojętne lub niedoczynne u więcej niż 10% dorosłych mieszkańców danego terenu lub/i więcej niż 5% dzieci w wieku 6-14 lat. Przyczyną jest chroniczny niedobór jodu, żelaza, cynku i selenu w pokarmach. Obecnie wyeliminowane przez jodowanie soli kuchennej (30mg KJ/kg -> 150 mikrogramów na dobę). Zapotrzebowanie na jod (dobowe): - niemowlęta – 50-80 mikrogramów - dzieci – 100 mikrogramów - młodzież i dorośli – 150 mikrogramów - kobiety ciężarne i karmiące – 200-250 mikrogramów Dobowo z moczem wydalamy >100 mikrogramów jodu. Endemia odśrodowiskowa – choroba z Minamaty Masowe zatrucie ludzi owocami morza skażonymi rtęcią. Źródłem ścieki pofabryczne. Mimo niskich stężeń w wodzie dochodziło do bioakumulacji metylo- i dimetylortęci w rybach – podstawie diety mieszkańców. Zachorowało 2265 osób, zmarło 1784. Objawy rtęcicy: uszkodzenie układu nerwowego (mózgu, zaburzenia wzroku, mowy, koordynacji ruchowej, upośledzenie umysłowe). Mrowienie w kończynach, brak kontroli nad odruchami fizjologicznymi, wzrost poronień, obecność wad wrodzonych. Endemia odśrodowiskowa – choroba Itai-Itai Masowe zatrucia kadmem. Nawożono ryż nawozami z wód skażonych ściekami z kopalń. Obecny silny ból (stąd nazwa): kręgosłupa, stawów i ten związany z uszkodzeniami wielonarządowymi. Inne objawy: dysfunkcja układu ruchu, płuc (ostre zapalenie, niewydolność oddechowa), nerek, wątroby, suchość jamy ustnej, metaliczny posmak, brak łaknienia, żółtawy nalot na zębach, odwapnienie kości, niedokrwistość Działanie kadmu: zaburza system antyoksydacyjny, obniża status tiolowy, uwalnia metale przejściowe i zaburza przepływ elektronów w łańcuchu oddechowym (uszkodzenia mitochondriów – główne narażone organellum – zmiany przepuszczalności błon -> zaburzenia fosforylacji oksydacyjnej, spadek ATP) -> wzrasta miano reaktywnych form tlenu -> uszkodzenia błon komórkowych i mitochondrialnych (przez peroksydację lipidów), dysfunkcja białek (przez ich utlenianie), mutageneza, kancerogeneza, śmierć komórki (przez modyfikację zasad azotowych, zaburzenia naprawy DNA i indukcję pęknięć nici DNA). Było w wykładzie 1. Endemia odśrodowiskowa – zatrucie w Saveso (Włochy) Zatrucie dioksynami (TCDD) uwolnionymi poprzez eksplozję reaktora z trichlorofenolem. Nieprawidłowości w rozwoju kości, zębów (perforacja miazgi, hipodoncja, defekty rozwoju szkliwa, brak mineralizacji – dioksyny są czynnikiem ryzyka rozwoju chorób układu kostnego i zębów. Narażenie w okresie prenatalnym i przez karmienie ma niekorzystny wpływ na rozwój kości, zaburza różnicowanie osteoblastów (w rozwoju płodowym) Dioksyny występują np. w paszach (choć nie powinny), żywności przetworzonej, opakowaniach sztucznych, papierze kserograficznym. Dioksyny tworzą kompleks z cytozolowym receptorem ksenobiotyków (receptorem Ah (węglowodoru arylowego)) -> indukcja ekspresji genów kodujących monooksygenazy mikrosomalne (uczestniczące w przemianach ksenobiotyków). Receptor Ah to czynnik transkrypcyjny, reguluje ekspresję wielu genów. Dioksyny, poprzez Ah, indukują ekspresję genów dla białek cytochromu P-450 i uruchamiają różne inne geny – niekontrolowana ekspresja. Mechanizm działania: połączenie ligand-receptor -> kompleks receptora Ah z dioksyną -> kompleks idzie do jądra -> związanie go przez region promotora genu z elementami odpowiedzi ksenobiotycznej -> reakcja elementów odpowiedzi ksenobiotycznej z dioksyną -> indukcja transkrypcji i translacji białek cytochromu P-450 i hydroksylazy węglowodorów aromatycznych. Dioksyny gromadzą się w wątrobie i tkance tłuszczowej. Endemia odśrodowiskowa – zatrucie w Yusho i Yucheng (Wietnam) Przez spożycie oleju ryżowego skażonego dioksynami. U ciężarnych wzrost poronień, porodów przedwczesnych, mniejsza masa urodzeniowa noworodków i wady wrodzone (np. wodonercze, rozszczep podniebienia), w dalszym rozwoju szybsza inwolucja grasicy i zaburzenia behawioralne, opóźnione dojrzewanie płciowe. Toksyczność objawia się: spadkiem masy ciała, atrofią grasicy, skutkami hepatotoksyczności, immunotoksyczności, działaniem teratogennym, zaburzeniami szpiku kostnego i grasicy (cytotoksyczne) i wątroby. Najczęściej powtarzającym się objawem jest wychudzenie – wasting syndrome – utrata tkanki tłuszczowej lub brak przyrostu masy ciała przez zmniejszone przyswajanie pożywienia skutkujące śmiercią. Dioksyny wywołują silny stres oksydacyjny – peroksydacja białek, lipidów, zaburzenia aktywności enzymów (np. metabolizujących steroidy), zmiany hormonalne. Redukcja receptorów wiążących hormony płciowe, zaburzenia funkcjonowania tarczycy. Nie są karcynogenami dla ludzi, ale promują rozwój guzów. Choroby ekogenetyczne – choroby odśrodowiskowe – celiaklia Występuje u około 1% populacji. Patogeneza: Gluten przekształcany za pośrednictwem transglutaminazy tkankowej (tTG) do peptydów gliadynowych -> trawienie peptydów gliadynowych -> deaminowane peptydy gliadynowe (DPG) (WYSOCE IMMUNOGENNE!) -> wiązanie DPG z HLA-DQ2 i HLA-DQ8 -> aktywacja limfocytów i produkcja autoprzeciwciał przeciw tTG i DPG -> zanik kosmków jelitowych, naciek komórek plazmatycznych -> objawy zespołu złego wchłaniania Przewlekła choroba jelit charakteryzująca się zaburzeniami wchłaniania przez przewlekły stan zapalny błony śluzowej jelita cienkiego przez spożywanie glutenu u osób z genetycznym uwarunkowaniem do jego nietolerancji. Przez chorobę błona śluzowa nadmiernie przepuszczalna -> gluten przechodzi przez ściany jelita. Jest to choroba autoimmunologiczna. Leczenie głównie przez wyeliminowanie pokarmów z glutenem z diety. Może wystąpić w każdym wieku, zwykle dotyczy osób między 30 a 40 rokiem życia. Główne przyczyny: - Czynnik środowiskowy – gluten z żywności (pszenica, żyto, jęczmień itd.) - Predyspozycja genetyczna – u osób posiadających antygeny zgodności tkankowej typu HLA-DQ2 i HLA-DQ8 - Nadmierna przepuszczalność błony śluzowej jelita cienkiego Objawy: biegunki, wzdęcia, mały przyrost masy ciała, zespół upośledzonego wchłaniania Powikłania: chłoniaki z komórek T, rak gruczołowy jelita cienkiego, zwiększone ryzyko raka jamy ustnej, przełyku, dwunastnicy, jelita grubego. Choroby ekogenetyczne – fawizm Przyczyny świadczące o klasyfikacji jako choroba ekogenetyczna: - Czynnik środowiskowy – wystąpienie objawów po wymienionych niżej lekach i roślinach strączkowych - Predyspozycja genetyczna – mutacja genu G6PD (na ramieniu długim chromosomu X) Mutacja powoduje niedobór (brak jest letalny) enzymu dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej -> indukowana przez leki (aspirynę, sulfonamidy, leki przeciwmalaryczne, chloramfenikol) i rośliny strączkowe (np. bób) niedokrwistość hemolityczna. Niedobór widoczny głównie w erytrocytach – zahamowanie cyklu pentozowego (alternatywny do glikolizy szlak redukcji glukozy) -> zaburzenia wytwarzania zredukowanej formy NAD+ (NADH) -> zmniejszona ilość zredukowanego glutationu -> odkształcenia na powierzchni krwinki -> ułatwiona hemoliza Hemizygotyczni mężczyźni zwykle bez objawów dopóki się nie narażą na czynniki środowiskowe. Heterozygotyczne kobiety ogólnie bez objawów. Rozpoznanie prenatalne możliwe przez badanie aktywności dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej w amniocytach. Choroby odcywilizacyjne – związane bezpośrednio z rozwojem cywilizacji Przyczyny: zmiany w środowisku („something wrong with our environment”) Przykłady: nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa, otyłość, udar mózgu, zawał serca, miażdżyca, cukrzyca, nowotwory, astma oskrzelowa, POChP (przewlekła obturacyjna choroba płuc), alergie, choroby psychiczne (np. depresja, choroba afektywna dwubiegunowa), choroby przewodu pokarmowego, choroby neurodegeneracyjne, choroby autoimmunologiczne Choroby odcywilizacyjne to choroby przewlekłe. Powstawanie chorób odcywilizacyjnych: Toksyny -> koło biologicznego chaosu -> reaktywne formy tlenu, azotu (np. tlenek azotu, anion nitrozylowy, nadtlenoazotyn) -> zmiany biochemiczne (stres oksydacyjny, stres nitrozacyjny, dysfunkcja endotelium, dysfunkcja autonomiczna, dysfunkcja mitochondrialna, przewlekły stan zapalny) -> choroby przewlekłe (autoimmunologiczne, neurologiczne, zapalne, metaboliczne, psychiczne) Choroby odcywilizacyjne a zachowania zdrowotne Czynniki genetyczne mają wpływ, ale głównie rozwijają się przez czynniki środowiskowe, np. styl życia Zachowania determinujące nieprawidłowy styl życia: - Bezpośrednie – niska aktywność fizyczna, palenie papierosów, nadużywanie alkoholu, dieta bogata w tłuszcze, cukry, żywność wysoko przetworzoną - Pośrednie – napięcie nerwowe, sytuacje stresowe, stany depresyjne – zaburzenia psychosomatyczne – stany emocjonalne wpływają na funkcjonowanie organizmu – oś podwzgórze-przysadka-nadnercza, wzrost aktywności układu współczulnego, upośledzenie układu przywspółczulnego -> zaburzenia homeostazy Często mamy do czynienia z błędnym kołem: wspólne przyczyny, wzajemnie napędzające się powikłania. Zachorowanie na jedną chorobę podnosi ryzyko zachorowania na kolejne – kaskada patologii. Najczęstsze choroby odcywilizacyjne w UE i Polsce: choroby CVS, RS i nowotwory Praprzyczyny chorób odcywilizacyjnych: - Przedłużenie czasu trwania zycia - Zmienione warunki środowiska naturalnego (zaburzona równowaga ekologiczna) - Zagęszczenie ludności - Zanik tradycyjnych zachowań żywieniowych i prozdrowotnych Związki (toksyny) lipofilowe: zanieczyszczenia organiczne (bifenyle, pestycydy, dioksyny, furany), WWA, węglowodory o niskiej masie cząsteczkowej (ftalany, bisfenol A, benzen) Substancje o niskiej masie (węglowodory aromatyczne, pestycydy, polichlorowane bifenyle) przenikają błony komórkowe i barierę krew-mózg. Uszkadzają dwuwarstwy błon – możliwe wnikanie kompleksów metali ciężkich. Choroby współistniejące i wielochorobowość mają związek z przewlekłym narażeniem organizmu na toksyny lipofilowe – przenikają przez błony śluzowe (sprzyjanie potem wnikaniu związków hydrofilowych). Mieszaniny lipo- i hydrofilowych związków toksyczne lokalnie i ogólnoustrojowo nawet przy niskich dawkach. Oddziałują addytywnie, szkodliwość wzrasta kiedy któryś ze składników jest powyżej ustalonej dawki i stopnia toksyczności. Związki lipofilowe o wysokiej masie cząsteczkowej są absorbowane i zatrzymywane w tkance tłuszczowej przez dekady, a o niskiej masie krócej – przez kilka dni, ale przy przewlekłym narażeniu też mogą się kumulować. Trójkąt wzajemnej zależności – błędne koło, np. między otyłością, cukrzycą a związkami lipofilowymi – nadmierna tkanka tłuszczowa sprzyja akumulacji związków lipofilowych, co sprzyja rozwojowi cukrzycy, ułatwiającej nadmierne gromadzenie tkanki tłuszczowej. Współczesne rozumienie choroby odcywilizacyjnej. Choroby kompleksowe Warunkowane są przez warianty genetyczne o małym wpływie na rozwój choroby (choroby kompleksowe), ale silnie rozpowszechnione (choroby powszechne) Choroby kompleksowe – choroby warunkowane kombinacją wielu różnych alleli w wielu genach przy różnym udziale czynnika środowiskowego. Najczęstsze choroby kompleksowe w dorosłej populacji –WIELKA TRÓJKA: choroby sercowo- naczyniowe, nowotwory i choroby psychiczne W okresie noworodkowym największe znaczenie mają izolowane wady wrodzone. U pozostałych dzieci dominuje alergiczna astma oskrzelowa, nowotwory, cukrzyca, otyłość. Poznanie czynników genetycznych i środowiskowych -> rozwój diagnostyki, terapii zindywidualizowanej, wzrost świadomości, promocja zdrowego stylu życia i globalnej polityki ograniczenia degradacji środowiska. Czynniki sprzyjające rozwojowy chorób kompleksowych (np. sercowo-naczyniowych): - Narażenie na stresory środowiskowe (ksenobiotyki, hałas) - Zmiany działania zegara biologicznego (genów zegarowych, regulujących ekspresję poszczególnych genów w czasie) (przez powyższe) -> upośledzenia rytmiczności i przesunięć fazowych -> zaburzenia aktywności podwzgórze-przysadka-nadnercza -> wzrost kortyzolu -> upośledzenie procesów metabolicznych i fizjologicznych. Zegary biologiczne np. w wątrobie czy siatkówce koordynuje centralny zegar biologiczny w przedniej części podwzgórza, stresory środowiskowe zaburzają też jego. Zanieczyszczenie powietrza a choroby autoimmunologiczne Zanieczyszczenie powietrza znacząco wpływa na rozwój chorób autoimmunologicznych, np. narażenie na PM10 -> rozwój RZS, na PM2,5 -> choroby jelit, tkanki łącznej (w tym RZS). Duży wpływ reaktywnych form tlenu, indukują np. czynnik NF-kappa-beta, PARP-1 (białko systemu napraw DNA) -> aktywacja mechanizmów wrodzonej i nabytej odporności -> wytwarzanie cytokin prozapalnych i neoantygenów -> aktywacja APC -> promocja aktywacji limfocytów B i T (tu zaburzenie równowagi między Th, Tc i Treg na niekorzyść regulatorowych) -> powstawanie autoprzeciwciał -> uszkodzenie tkanek i przewlekły proces zapalny. Ksenobiotyki środowiskowe mogą wpływać na dysbiozę mikrobiomu jelitowego -> zmiana funkcji bariery jelitowej (np. zespół nieszczelnego jelita) -> zapalenie błony śluzowej jelita -> zwiększona translokacja bakterii lub ich metabolitów -> promocja np. zapalenia jelita grubego, choroby Crohna, cukrzycy, tocznia układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów (wszystko u osób predysponowanych) Zanieczyszczenie środowiska a choroby neurodegeneracyjne Choroby kompleksowe to też np. choroba Alzheimera, niektóre zaburzenia psychiczne. Prenatalna ekspozycja na np. pyły zawieszone, sadze, siarczany, zanieczyszczenia organiczne, zwiększają ryzyko rozwoju u dzieci zaburzeń ze spektrum autyzmu (tam istotną rolę odgrywają też czynniki genetyczne). Choroba Alzheimera to najczęstsza przyczyna demencji, choruje na nią 2% populacji cywilizacji rozwiniętych, zapadalność stale wzrasta. Postaci: - Sporadyczna – skłonności genetyczne – mutacja genu apolipoproteiny ApoE4, nosicielstwo u 15% populacji (ryzyko 90%). Wpływ na rozwój mają też czynniki środowiskowe (dalej omówione) - Rodzinna – uwarunkowana genetycznie, mutacje genów dla białka prekursorowego amyloidu (APP) i genów dla preseliny (PS1 i PS2, kodują sekretazę) Niszczone są neurony płatów skroniowych (w tym w hipokampie) i czołowych, w mniejszym stopniu ciemieniowych – zaburzenia pamięci, uczenia się, zaburzenia mowy, apraksja (zaburzenia wykonywania znanych czynności), zaburzenia zachowania. Patogeneza: odkładanie w macierzy międzykomórkowej tkanki nerwowej depozytów z pochodnych beta-amyloidu i obecność białka Tau związanego z neurofibrylami (zwyrodnienia neurofibrylarne) -> zaburzenia gospodarki energetycznej i odżywiania neuronów, upośledzenie transportu komórkowego i neurotransmisji -> śmierć neuronów. Silna korelacja między narażeniem na czynniki środowiskowe (metale ciężkie, pyły zawieszone) a przyspieszonym pogorszeniem funkcji poznawczych na wielu etapach życia. Pył zawieszony może indukować rozwój choroby Alzheimera w związku ze stresem oksydacyjnym, dodatkowo infiltracja bariery krew-mózg przez pyły zawieszone może stanowić drogę dla wnikania metali ciężkich i innych substancji neurotoksycznych. U dzieci i dorosłych mieszkających w rejonach dużego narażenia na pyły i inne zanieczyszczenia wykryto większe ilości białka Tau w opuszczę węchowej, hipokampie i neuronach korowych -> ekspozycja na zanieczyszczenia może wpływać na powstawanie beta-amyloidu i wzmożenie reakcji zapalnych w mózgu, dodatkowo narażone są naczynia mózgu. Choroby odśrodowiskowe – otyłość Otyłość to predyktor odkładania związków toksycznych, głównie w tkance tłuszczowej. Ona i jej powikłania są spowodowane m.in. odkładaniem ftalanów, bisfenolu A, WWA czy innych egzogennych lipofili. Otyłość + posiadanie egzogennych lipofilów w surowicy = wchłanianie ich i biokumulacja. Podstawowe mechanizmy działania otyłości: - Zapalenie w tkance tłuszczowej - Tłuszcz ektopowy w wątrobie, mięśniach, trzustce - Dysfunkcja mitochondriów Mechanizm działania otyłości przez stare czynniki ryzyka (nadmierne spożycie pożywienia, brak aktywności fizycznej): Czynniki ryzyka -> otyłość -> zapalenie w tkance tłuszczowej, tłuszcz ektopowy, dysfunkcja mitochondriów -> wzrost insulinooporności, niewydolność komórek beta wysp trzustkowych Mechanizm otyłości przez nowe czynniki ryzyka (przewlekłe narażenie na toksyczne związki środowiskowe, stałe uwalnianie toksycznych związków środowiskowych z tkanki tłuszczowej): Otyłość -> dawka związków środowiskowych w zakresie odpowiedzi fizjologicznej -> przewlekła indukcja szlaków metabolicznych ksenobiotyków -> wyczerpywanie rezerw glutationu -> dysfunkcja mitochondriów -> zapalenie i gromadzenie tłuszczu ektopowego -> wzrost insulinooporności i niewydolność komórek beta wysp trzustkowych Wpływ zanieczyszczeń środowiskowych na rozwój otyłości (złożony i zależny od np. płci): - EFEKT BEZPOŚREDNI: Tkanka tłuszczowa kumuluje głównie trwałe zanieczyszczenia organiczne, uwalniane w sposób ciągły do krążenia, gdzie, wraz z lipidami surowicy, docierają do krytycznych narządów powodując zaburzenia endokrynologiczne. Nawet małe ich dawki wywołują reakcje fizjologiczne, mogą prowadzić do chronicznego wyczerpywania się wewnątrzkomórkowych zapasów zredukowanego glutationu -> stres oksydacyjny, dysfunkcja mitochondriów -> procesy zapalne i ektopowe gromadzenie tłuszczów. - EFEKT POŚREDNI: Trwałe zanieczyszczenia organiczne wywołują otyłość poprzez wpływ na mikrobiotę jelitową. - Zanieczyszczenia powietrza -> stres oksydacyjny i procesy zapalne tkanki tłuszczowej i innych układów, odkładanie lipidów w wątrobie, mięśniach, spadek zużycia glukozy -> dysfunkcje metaboliczne. Choroby odśrodowiskowe – choroby układu sercowo-naczyniowego Zanieczyszczenia powietrza prawdopodobnie wpływają na rozwój chorób CVS: wzrost częstości występowania nadciśnienia tętniczego, zaburzeń rytmu serca, zakrzepicy, miażdżycy, choroby niedokrwiennej serca, zawału serca, niewydolności serca. Krótko- i długoterminowa ekspozycja na PM2,5 jednoznacznie związana ze wzrostem częstości chorób CVS, ryzyko znacząco zwiększone u palaczy i osób otyłych. Kurze, spaliny, gazy (CO, NO2, SO2, O3), PM2,5 -> stany zapalne w płucach -> zapalenie ogólnoustrojowe, powodujące: - Stres oksydacyjny -> upośledzenie szlaków krzepnięcia (fibrynogenu, czynnika XII, czynnika tkankowego, czynnika von Willebranda, selektyny P) i dysfunkcji nabłonka pęcherzyków płucnych -> upośledzona fibrynoliza i aktywacja płytek krwi -> zwiększone ryzyko zakrzepicy -> choroby sercowo- naczyniowe - Agregacja płytek krwi -> wzrost koagulacji - Powyższe razem dają ryzyko zakrzepicy (w tym miażdżycowej), choroby wieńcowej czy zawału mięśnia sercowego. Rośnie stężenie białka CRP, inhibitora fibrynolizy, mediatorów prozapalnych wchodzących w interakcje z różnymi procesami w patogenezie chorób sercowo-naczyniowych. Geny kandydackie mogące sprzyjać ujawnieniu się chorób pochodzenia miażdżycowego - Apolipoprotein (APOB, chrom. 2, APOE, chrom. 19) – bardzo ważne. Apo-B łączy frakcję LDL z receptorem – wychwytywanie z krwiobiegu. Mutacje genu APOE zwiększają szanse miażdżycy, a przy wariancie Epsilon-4 możliwy jest zawał w młodym wieku. - Receptora lipoprotein (LDLR, chrom. 19) i rozkładające je białko PCSK9 (PCSK9, chrom. 1) – bardzo ważne. Zmiana stężenia frakcji LDL w stosunku do HDL w surowicy. Nadmierna ekspresja PCSK9 podwyższa stężenie lipoprotein LDL w surowicy krwi. - Transporterów estrów cholesterolu (CETP, chrom. 16) – bardzo ważne. Białko CETP to regulator stężenia frakcji HDL cholesterolu, odpowiada za przenoszenie estrów cholesterolu między lipoproteinami, śródnaczyniowy metabolizm frakcji HDL. Wariant B1 tego genu odpowiada za stopień nasilenia miażdżycy w tętnicach wieńcowych. - Enzymów lipolitycznych (LPL) – bardzo ważne. Różna aktywność lipazy lipoproteinowej jest związana z ujawnianiem się chorób sercowo-naczyniowych, ona hydrolizuje triglicerydy w chylomikronach - Czynników krzepnięcia (fibrynogen (FGA, FGB, FGG), protrombina (F2)) - Inhibitora aktywatora plazminogenu 1, PAl-1 (SERPINE1) - Angiotensynogenu (AGT) - ACE (ACE2) - Receptora At1 (AGTR1) - Syntazy aldosteronu (CYP11B2) - Cząstek adhezyjnych (VCAM1, ICAM1) - Cytokin IL-1 (IL1A, IL1B), IL-6 (IL6), TNF-alfa (TNF) – wpływ na zwiększone ryzyko występowania choroby wieńcowej. Choroby odśrodowiskowe – przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) Postępujące, trwałe ograniczenie przepływu powietrza przez drogi oddechowe związane z nasiloną, przewlekłą odpowiedzią zapalną oskrzeli i pęcherzyków płucnych. Wpływ na nią mają: - Czynniki środowiskowe – palenie (obecne i przeszłe, u 90% chorych), zanieczyszczenia powietrza (głównie pyły zawieszone) - Predyspozycje genetyczne – np. niedobór alfa-1-antytrypsyny (13% chorych) Mechanizm rozwoju POChP: Gazy i pyły + czynniki osobnicze -> zapalenie tkanki płucnej -> spadek przeciwutleniaczy (przez przewlekłość) + niedobór inhibitorów proteaz -> stres oksydacyjny (główny mechanizm) + działanie proteaz -> niewydolność mechanizmów naprawczych -> POChP Wpływ dymu tytoniowego na rozwój choroby: Dym tytoniowy -> RFT -> aktywacja NF-kappa-beta AP-1 w nabłonku oskrzelowym i makrofagach + spadek antyproteaz -> czynniki chemotaktyczne, cytokiny prozapalne, czynniki wzrostu + limfocyty CD8+ -> wzrost i aktywacja neutrofili i makrofagów -> uwolnienie proteaz (elastazy, metaloproteinazy, katepsyny i proteinazy) + granzymów i perforyn -> rozedma (przez granzymy i perforyny) + POChP Czynnik transkrypcyjny NF-kappa-beta – w cytoplazmie większości komórek – nieaktywny dimer połączony z inhibitorem. Bodźce prozapalne aktywują go i translokują do jądra – regulacja transkrypcji docelowych genów (produkty tych genów regulują np. proliferację, wzrost, apoptozę komórek, reakcje immunologiczne i odpowiedzi na stresy). Aktywacja zależnych od tego czynnika szlaków sygnalizacyjnych -> sekrecja cytokin prozapalnych, aktywacja neutrofili i makrofagów i uwolnienie proteaz. Choroby odśrodowiskowe i odcywilizacyjne – astma Nadreaktywność dróg oddechowych przez alergen -> przewlekły stan zapalny i przebudowa ściany oskrzeli. Najważniejszy problem zdrowotnych dzieci i dorosłych do 45 roku życia. Najczęstsza astma alergiczna (IgE-zależna) lub IgE-niezależna. Dochodzi do niej przez reakcję alergiczną typu I – czyli przy udziale swoistych przeciwciał IgE. Jej rozwój związany też z przewagą limfocytów Th2 jako fenotypem. Mechanizm: - UPROSZCZONY: Alergen wiąże się ze swoistymi IgE na mastocytach -> uwolnienie mediatorów zapalenia (np. histamina) -> obrzęk i obturacja oskrzeli - PEŁNY: Zanieczyszczenie powietrza (alergen) -> aktywacja kom. nabłonka płuc, fibroblastów, miocytów gładkich, kom. dendrytycznych, limfocytów Th2, Th17 i granulocytów -> stres oksydacyjny - > odpowiedź zapalna -> astma Warunkowana jest przez: - Czynniki środowiskowe – zanieczyszczenie powietrza, dym tytoniowy, alergeny, dietę - Czynniki genetyczne – geny cytokin (IL4, IL5, IL13), receptorów, czynników transkrypcyjnych, odporności nieswoistej i obrony antyoksydacyjnej Fenotyp astmy: samoistna obstrukcja, nadreaktywność, nadprodukcja śluzu, zapalenie eozynofilowe (przez działanie cytokin IL-4, IL-5 i IL-13) Rosnąca zapadalność na astmę i inne choroby alergiczne – alergeny biologiczne i abiotyczne zanieczyszczenia powietrza (pyły zawieszone, związki węgla, siarki, azotu, ozon). Zanieczyszczenie powietrza koreluje ze wzrostem częstotliwości zapadania na danym obszarze. Wpływ zanieczyszczeń powietrza: - Ekspozycja na ozon i spaliny -> zapalenie w drogach oddechowych -> zwiększona odpowiedź w prowokacji alergenem u predysponowanych osobników -> aktywacja osi receptor-ligand -> reaktywne formy tlenu i azotu -> stres oksydacyjny -> dysfunkcja mitochondriów -> zmiana szlaków sygnalizacyjnych i zaburzenia metabolizmu -> mediatory prozapalne -> rozwój i zaostrzenie choroby u osób podatnych genetycznie. Alergen wykrywany przez receptor Ah (od węglowodorów arylowych), główne ligandy to WWA. Wykład 4 Układ żywiciel-grzyb Złożony układ regulacji sprzężenia zwrotnego ujemnego. Głównym sygnał regulowany: liczebność populacji grzyba. Układ regulowany: populacja grzyba. Układ regulujący: organizm żywiciela. Regulatory: - bariery naturalne – naskórek, błony śluzowe - odpowiedź tkankowa - odpor

Wykłady Biologia - 50 PDF

Document Details

Tags

Related

Summary

Full Transcript

Upgrade to continue