Vias e Sistemas de Administração das Drogas PDF

# Vias e Sistemas de Administração das Drogas ## Penildon Silva Nos últimos anos, as pesquisas e aplicações de novos sistemas de administração de drogas vêm se desenvolvendo em escala exponencial. Foi desenvolvida até uma verdadeira especialidade deste tema que faz parte da recém-criada engenharia...

# Vias e Sistemas de Administração das Drogas ## Penildon Silva Nos últimos anos, as pesquisas e aplicações de novos sistemas de administração de drogas vêm se desenvolvendo em escala exponencial. Foi desenvolvida até uma verdadeira especialidade deste tema que faz parte da recém-criada engenharia biomédica. Robert Langer, um dos grandes pioneiros desses estudos, prevê que em futuro próximo será possível administrar as drogas no momento certo, na posologia certa em qualquer parte do corpo, com alvo específico e eficiência. A escolha de determinada via ou sistema de administração das drogas depende de vários fatores: - efeito local ou sistêmico da droga; - propriedades da droga e da forma farmacêutica administrada; - idade do paciente; - conveniência; - tempo necessário para o início do tratamento - duração do tratamento; - obediência do paciente ao regime terapêutico. ## As Principais Vias e Sistemas de Administração das Drogas As principais vias e sistemas de administração das drogas são as seguintes: 1. oral 2. sublingual ou bucal 3. parenteral - intravenosa - intra-arterial - intramuscular - intra-articular - intraóssea - intracardíaca - intradérmica - intraperitoneal - subcutânea - peridural ou epidural ou extradural - intratecal ou subaracnóidea 4. tópica 5. transdérmica 6. intraocular 7. intrarrespiratória 8. retal 9. intravaginal 10. intrauterina 11. uretral e peniana 12. novos sistemas de administração de drogas - bioadesivos - pró-drogas - Transportadores macromoleculares de drogas - Transportadores celulares de drogas - Sistemas de administração de drogas em micropartículas e nanopartículas - Dispositivos para liberação controlada de drogas - Proteínas e peptídios - Anticorpos monoclonais - Administração de genes ## Administração Oral É chamada tradicionalmente de uso interno ou também enteral. As drogas administradas por via oral podem exercer um efeito local no trato gastrointestinal ou ser absorvidas pela mucosa gastrointestinal, atingindo o sangue ou a linfa e exercendo efeitos sistêmicos. A absorção das drogas, por via oral, pode ocorrer na boca (mucosa bucal e sublingual), no intestino delgado, no reto e, em menor extensão, no estômago e no intestino grosso. As preparações orais líquidas mais comuns incluem soluções e suspensões. As soluções aquosas alcançam rapidamente o duodeno e logo começam a ser absorvidas. As partículas das suspensões têm que ser, primeiro, dissolvidas nas secreções gastrointestinais antes que ocorra a absorção. A administração de preparações líquidas através de uma sonda naso-gástrica pode ser necessária em certos pacientes hospitalizados. As preparações sólidas são representadas, principalmente, por comprimidos e cápsulas que proporcionam maior estabilidade e melhor controle da posologia. Comprimidos são geralmente mais baratos e apresentam maior flexibilidade na formulação e na apresentação. Os comprimidos bucais e sublinguais podem ser usados para administração local ou sistêmica. A saliva dissolve a droga, e a vascularização da cavidade bucal e da língua facilita a absorção do fármaco. Os comprimidos sublinguais são colocados sob a língua para absorção e início de ação rápidos. Usualmente, encerram drogas de baixa biodisponibilidade ou que sofrem elevado metabolismo hepático de primeira passagem. Os comprimidos e cápsulas convencionais têm que se desintegrar no estômago ou intestino delgado antes de ocorrerem a dissolução e a absorção. Desintegração, dissolução e biodisponibilidade são muito influenciadas por variáveis da formulação, método de fabricação e propriedades físico-químicas da droga. A pílula era uma forma farmacêutica antiga sólida, ovoide ou esférica, para uso oral, na qual os ingredientes ativos se distribuίam uniformemente por todo o veículo. As pílulas foram suplantadas pelos comprimidos. O termo pílula é utilizado, erroneamente, como sinônimo de comprimido oral de anticoncepcional. As cápsulas são formas farmacêuticas de forma cilíndrica, usualmente de gelatina, que encerram a droga em forma sólida ou líquida. As drágeas são comprimidos recobertos por substâncias que resistem à ação da secreção gástrica. Só depois que a drágea atinge o intestino delgado é que o revestimento se dissolve e a droga ativa é liberada. Há, também, formas farmacêuticas chamadas de depósito ou de liberação modificada que podem ser usadas por via oral. Essas formas podem assumir as seguintes modalidades: - de liberação retardada, em que a liberação da droga se faz em momento que não é logo depois da administração da formulação; - de ação repetida, em que a liberação da droga é feita em intervalos intermitentes, após a administração; - de liberação sustentada, em que a droga é liberada lentamente; - de liberação controlada, em que a droga é liberada em taxa constante; - de liberação aumentada, isto é, com o aumento da velocidade de liberação pela redução, por exemplo, do tamanho das partículas. As técnicas para retardar a liberação da droga incluem o uso de múltiplas e revestidas microesferas (microencapsulação), quelatos, resinas, matrizes plásticas porosas e derivados da celulose. Essas formas farmacêuticas orais de administração de liberação retardada podem também ser usadas por outras vias como a transdérmica e a implantação na região subcutânea ou, mais raramente, a intramuscular. As vantagens das formas farmacêuticas de liberação prolongada, em comparação com as formas convencionais, são as seguintes: - redução da frequência posológica; - redução na incidência e/ou intensidade de efeitos adversos; - maior seletividade de atividade farmacológica; - efeito terapêutico mais constante; - melhor obediência do paciente ao regime terapêutico. As preparações de liberação controlada são formuladas para proporcionar uma dose inicial que estabeleça um nível plasmático terapêutico e um componente de liberação controlada que mantenha a concentração terapêutica. Certos pacientes que não podem ou não querem deglutir exigem outra via de administração. Entre esses pacientes, podem ser citados os comatosos, os que estão mental ou fisicamente incapacitados e aqueles com doenças gastrointestinais, como úlcera péptica e má absorção. Quanto à via oral, os pacientes devem ser orientados nos seguintes pontos: - a maioria dos comprimidos e cápsulas deve ser ingerida com muita água; - as preparações líquidas são preferidas para crianças e idosos; - as formulações especiais como comprimidos sublinguais, bucais e mastigáveis exigem instruções especiais aos pacientes; - os pacientes devem ser instruídos quanto ao ritmo de tomada do medicamento, com particular referência às refeições e à administração noturna. ## Vía Retal É uma via alternativa da via oral para crianças, doentes mentais, comatosos e aqueles que apresentam vômitos e náuseas. Certas drogas, que provocam irritação gastrointestinal excessiva ou sofrem elevado metabolismo hepático de primeira passagem, podem ser favoravelmente administradas por via retal. As drogas destinadas à administração retal são formuladas em forma de supositórios sólidos. Após a inserção, os supositórios se dissolvem ou se fundem nas secreções retais, liberando a droga com a finalidade de um efeito local ou de ser absorvida através da mucosa retal a fim de produzir um efeito sistêmico. Enemas são soluções ou suspensões que podem ser usadas para administração de drogas com ação local ou sistêmica. Entretanto, os enemas são mais utilizados para estimular a evacuação do intestino ou aplicar agentes de contraste radiológico. Eventualmente, outros medicamentos podem ser assim administrados, como nos casos de colite ulcerativa e convulsões. A fim de que haja completa e rápida liberação da droga de um supositório, as drogas lipofílicas devem ser formuladas em excipientes hidrofílicos e as hidrossolúveis, em excipientes lipofílicos. O excipiente ideal de um supositório deve dissolver-se ou fundir-se a 37°C, não ser irritante, ser atóxico e compatível com muitas drogas. Os supositórios com base de manteiga de cacau ou de óleo sintético devem ser guardados em geladeira. No momento do uso, devem ser aquecidos nas mãos do paciente a fim de aumentar o conforto e facilitar a inserção. Todos os supositórios devem ser retidos no reto durante, pelo menos, 20 a 30 minutos, para assegurar a fusão ou dissolução da base e a liberação da droga na fase líquida. Pode-se observar leve efeito laxativo após o uso dos supositórios. Nas crianças, devem-se usar enemas de pequeno volume para evitar estímulo da defecação, quando se deseja um efeito sistêmico. A disponibilidade da droga, após administração retal, pode ser limitada pela taxa em que a droga é liberada do supositório ou pela taxa de absorção da droga através da mucosa retal. Em geral, a absorção das drogas na região retal é mais lenta, menos completa e mais imprevisível do que das drogas administradas por via oral. A maior fonte do sangue para o reto é proporcionada pela artéria retal superior. O retorno venoso se faz pelas veias hemorroidárias superior, média e inferior. Como a veia hemorroidária superior drena diretamente na veia porta, a extensão do metabolismo hepático da droga, devido ao efeito da primeira passagem, aumenta à medida que aumenta a profundidade de inserção do supositório no reto. As veias média e inferior drenam diretamente na circulação geral através da veia ilíaca e da veia cava. ## Vias Parenterais A via parenteral define qualquer via de administração de drogas que não seja a oral ou enteral. A via parenteral também significa a injeção de drogas diretamente num compartimento ou cavidade do corpo, a fim de evitar os obstáculos da pele e das mucosas. As vias parenterais de administração de drogas mais comuns são a intravenosa ou endovenosa, a intramuscular e a subcutânea. Além dessas, ainda são usadas as seguintes vias parenterais: intra-arterial, intra-articular, intracardíaca, intradérmica, epidural, intraóssea, intras-sinovial, intratecal. As vantagens das vias parenterais de administração de drogas são as seguintes: - as drogas podem ser administradas em pacientes que não cooperam, inconscientes ou que apresentam náuseas e vômitos; - certas drogas que são ineficazes, fracamente absorvidas ou inativas por via oral podem ser aplicadas por via parenteral; - a via intravenosa proporciona início imediato da ação da droga, em situações de emergência; - podem ser usadas outras vias parenterais quando se deseja retardar o início de ação da droga e/ou prolongar a ação da droga; - podem ser produzidos efeitos localizados e sistêmicos, dependendo da via de administração usada e da formulação da droga; - os problemas da obediência do paciente ao regime terapêutico são quase totalmente evitados; - além da administração de drogas, a via parenteral pode também ser usada para corrigir desequilíbrio fluido e eletrolítico e proporcionar a alimentação por essa via. As desvantagens da administração parenteral de drogas são as seguintes: - a aplicação parenteral de drogas exige pessoal adequadamente treinado; - a necessidade de observação estrita de processos assépticos; - usualmente, há sempre alguma dor; - os efeitos das drogas são difíceis de reverter, em casos de hipersensibilidade, intolerância ou toxicidade; - a administração parenteral pode ser inconveniente quando as aplicações se tornam muito frequentes. A falta de técnica na administração parenteral pode provocar lesões de nervos, músculos, ossos e vasos sanguíneos. Quando a injeção é praticada pelo próprio paciente (autoadministração), ele deve ser orientado quanto à posologia parenteral e à técnica da injeção. Para as drogas administradas por via intravenosa, usa-se comumente a veia basílica ou cefálica do antebraço. A intensidade e duração da atividade da droga dependem da dose administrada, do grau de ligação da droga às proteínas plasmáticas, da extensão da distribuição da droga em todo o corpo e da taxa de eliminação pelo metabolismo e/ou excreção. A infusão intravenosa é comumente usada com drogas que possuem meias-vidas curtas de eliminação. Outros aspectos a serem lembrados são diluição adequada e tempo de administração. A punção venosa pode ser feita em veias dos braços, pernas, pés e da cabeça (nos lactentes). Excepcionalmente, em situações de emergência, pode ser necessária a punção de veias profundas, como subclávia, femoral, jugular ou axilar. A habilidade técnica e a assepsia correta são fundamentais para o emprego de todas as vias parenterais. As injeções intramusculares são administradas profundamente em músculos esqueléticos, afastados de nervos e vasos sanguíneos importantes. Os principais locais são os seguintes: regiões glútea, deltoide e do vastus lateralis (lateral da coxa). As injeções intramusculares formam um depósito no músculo e geralmente provocam início de ação mais lento e de maior duração de ação do que a administração intravenosa.. A absorção da droga por via intramuscular é usualmente completa, mas pode variar em decorrência das propriedades físico-químicas das drogas, das variáveis da formulação e de diversos fatores fisiológicos, como, por exemplo, a perfusão sanguínea no local considerado. Existem preparações de liberação prolongada para uso intramuscular que liberam as drogas durante grande período de tempo, de até 30 dias, em certos exemplos. Essas preparações retardam a taxa de liberação e/ou da dissolução da droga através de mecanismos físicos ou químicos. A administração subcutânea consiste na injeção de pequeno volume (<2 mL) de solução ou suspensão aquosa no tecido intersticial frouxo, abaixo da pele no braço, antebraço, coxa, abdome ou região glútea. O local da injeção deve ser variado quando houver necessidade de aplicações frequentes. Não se deve confundir a administração subcutânea com a administração intradérmica; nesta última, se utiliza um pequeno volume (~ 0,1 mL) de produtos para diagnóstico, dessensibilização ou imunizantes na camada dérmica vascular da pele. Atualmente, estão sendo estudados e aplicados novos sistemas de administração parenteral de drogas de liberação prolongada visando a alvos específicos. Essas novas modalidades incluem microesferas magnéticas e não magnéticas, microcápsulas, lipossomos, infusões múltiplas, emulsões magnéticas, transportadores biocompatíveis e pró-drogas que serão analisadas adiante. Os fatores mais importantes que devem ser considerados quando se usa a via parenteral são: - local de injeção; - volume da injeção; - tamanho e tipo da agulha; - efeito terapêutico desejado; - domínio da técnica da injeção. Os mais frequentes efeitos adversos da administração parenteral são: - dor no local da injeção; - extravasamento, infiltração e flebite após a injeção intravenosa; - sangramento ou lesão de nervo periférico devido a técnica inadequada da injeção intramuscular. O chamado bolo intravenoso proporciona início mais rápido da ação da droga, mas pode ser indesejável por causa da toxicidade da droga, como, por exemplo, nas injeções de fenitoína e de diazepam. A via subcutânea proporciona efeito mais sustentado para as drogas hidrossolúveis. As injeções intramusculares são mais indicadas para suspensões aquosas e volumes maiores que 1,5 mL porém menores que 5 mL. Usualmente, as injeções intramusculares produzem início de efeito mais rápido do que as subcutâneas. Idade e condições físicas do paciente representam importantes fatores quando se consideram aplicações intramusculares e intravenosas de drogas. Em pacientes idosos, inativos ou emagrecidos, a massa muscular está reduzida nas regiões glútea média e do vastus lateralis. Neles, as injeções intramusculares devem ser aplicadas na região do gluteus maximus. Em recém-nascidos e crianças pequenas, as injeções intramusculares devem ser feitas nos músculos da coxa, que são mais desenvolvidos que os músculos da região glútea. Existem diversos dispositivos mecânicos para infusão e implantação, destinados ao controle de administração continuada através das vias subcutânea, intramuscular, intravenosa e intraperitoneal. Esses dispositivos são representados principalmente por controladores por fluxo de gravidade ou bombas peristálticas rotatórias ou lineares. Outros dispositivos incluem bombas, seringas motorizadas, sistemas em cassete e reservatórios elastoméricos. As bombas de infusão só devem ser usadas depois que os métodos convencionais não tenham controlado satisfatoriamente a doença ou permitido ao paciente maiores liberdade e mobilidade. Esses dispositivos têm sido usados principalmente no tratamento de pacientes ambulatoriais com diabete dependente de insulina. Outras aplicações terapêuticas dos dispositivos de infusão incluem analgesia controlada pelo próprio paciente e administração contínua ou intermitente de analgésicos, anticoagulantes, antineoplásicos, antibióticos, fluidos nutritivos. O uso de bombas implantáveis tornou-se comum na administração de infusões subcutâneas e intra-arteriais. Essas bombas reduzem os riscos de infecção, interferem pouco nas atividades do paciente e permitem o fornecimento de maior número de drogas que visam a um alvo tissular específico. Alguns exemplos desses tipos de bombas são representados por Infuscid, Meditronic SynchroMed e Alzet. Alguns fatores relacionados com a administração de drogas com esses dispositivos devem ser considerados: - estabilidade física e química da droga; - facilidade de uso do dispositivo pelo paciente; - orientação do paciente para assegurar o manuseio seguro e eficaz do dispositivo.. Adiante, serão discutidos novos detalhes desses sistemas de administração de drogas. ## Vias de Administração Tópica e Transdérmica Embora a estrutura e composição heterogênea da pele representem uma barreira eficaz à passagem de substâncias, podem-se aplicar drogas, em diferentes formas farmacêuticas, que produzem efeitos locais ou sistêmicos. Excetuando-se as drogas usadas pelos seus efeitos tópicos superficiais (óxido de zinco, enxofre, por exemplo), as drogas aplicadas sobre a pele devem penetrar a camada apropriada da pele para produzir os efeitos terapêuticos desejados. Das três principais camadas da pele (estrato córneo, epiderme e derme), a barreira principal à absorção de drogas é o estrato córneo, que é uma camada externa densa e queratinizada. A variação regional na permeabilidade da pele às drogas se deve a diferenças na estrutura e espessura do estrato córneo. Os alvos para as drogas aplicadas à pele pelos seus efeitos locais são a superfície da pele, o estrato córneo, a epiderme viável, a derme e os anexos, isto é, unhas, glândulas sudoríparas e sebáceas e folículos pilosos. A presença de uma rede vascular eficiente na derme permite que as drogas que atravessam o estrato córneo e a epiderme sejam prontamente absorvidas, produzindo efeitos sistêmicos. Quando se aplicavam topicamente pomadas com nitroglicerina, a absorção sistêmica da droga era imprevisível, devido à variação da permeabilidade da pele, posologia imprecisa e administração inadequada da droga. Os modernos sistemas de administração transdérmica resolveram os problemas supracitados com dispositivos adequados, através do controle de taxa de liberação da droga na superfície da pele. Com esses sistemas, a biodisponibilidade da droga se torna independente da taxa em que a droga atravessa a pele e atinge a circulação geral. Admitindo-se que a droga é absorvida em quantidade suficiente, a administração transdérmica de drogas oferece as seguintes vantagens: - evitam-se os inconvenientes e riscos da via intravenosa; - elimina-se a variável biodisponibilidade observada após terapia oral; - as drogas que possuem índices terapêuticos estreitos ou meias-vidas curtas podem ser administradas com segurança e durante períodos prolongados; - os efeitos colaterais e a frequência posológica são reduzidos; - a obediência ao regime terapêutico por parte do paciente é melhorada; - o término rápido do efeito da droga é possível, simplesmente com a remoção do dispositivo de administração (emplastro). As preparações tópicas, em oposição aos sistemas de administração transdérmica, são usadas primariamente pelos seus efeitos locais e usualmente podem encerrar os seguintes componentes, além da droga ativa: preservativo, tampão, cossolvente, agente emulsificante, agentes que aumentam a viscosidade e a penetração e/ou propelentes. Os sistemas de administração transdérmica são usados exclusivamente para a produção de efeitos sistêmicos. São multifásicos e têm, usualmente, a forma de emplastros adesivos. Os sistemas de administração transdérmicos se classificam em quatro tipos: 1. Sistemas modulados por membranas, que consistem em quatro camadas, sendo a droga dispersa ou suspensa em um compartimento sólido ou líquido. Uma membrana polimérica que controla a taxa de permeabilidade definida à droga é recoberta por um polímero para manter contato com a pele. Como se observa no sistema terapêutico da escopolamina, os sistemas de administração transdérmica devem conter uma dose primária que rapidamente alcança concentrações terapêuticas plasmáticas, enquanto a membrana controla a disponibilidade da dose de manutenção proveniente do reservatório; 2. Sistemas controlados pela difusão e adesão, formados por um dispositivo simplificado de três camadas, no qual a droga é absorvida e dissolvida em uma base polimérica, insolúvel em água, que funciona como reservatório e elemento de controle de liberação da droga; 3. Sistemas de matrizes de difusão que contêm a droga homogene-amente dispersa em uma matriz de superfície e espessura controladas; 4. Sistemas de microrreservatório que utilizam uma combinação de abordagens de reservatório e de dispersão em matriz. O principal mecanismo de transporte através da pele dos mamíferos é a difusão passiva. A absorção percutânea de drogas é muito lenta e mais seletiva do que a absorção gastrointestinal, devido ao estrato córneo. A estrutura heterogênea em muitas camadas da pele representa uma barreira difusional complexa ao transporte de drogas, seja através da pele, seja através de folículos pilosos qu glândulas sudoríparas que atuam como shunts ou derivações. Desse modo, a absorção de drogas através da pele intata pode ocorrer através de uma via transdérmica, permitindo que as drogas penetrem por difusão intercelular ou/e intracelular, através das células do estrato córneo e também através dos anexos (transfolicu-lar), onde as drogas penetram por difusão pelos folículos pilosos, na secreção das glândulas sebáceas e sudoríparas. A taxa de liberação do sistema de administração transdérmica permanece constante enquanto se mantém o gradiente de difusão entre o sistema e a pele. A difusão da droga é iniciada logo que se aplica o sistema à pele. Após saturação dos locais de ligação constante da droga, estabelecem-se concentrações plasmáticas terapeuticamente ativas. Após a remoção do emplastro transdérmico, as concentrações plasmáticas decrescem em taxa determinada pela meia-vida da droga. A quantidade da droga no reservatório determina a duração da ação. Exemplos de drogas utilizadas nos sistemas de administração transdérmica: nitroglicerina, escopolamina, clonidina, estradiol, dinitrato de isossorbida , fentanila, testosterona, nicotina, papaverina. Com exceção das extremidades, abaixo do joelho ou do cotovelo, os sistemas de administração transdérmica de drogas para a circulação sistêmica podem ser aplicados a qualquer região limpa, seca e sem pelos. O sistema terapêutico da escopolamina é uma preparação especificamente aplicada atrás da orelha. Na presença de um campo elétrico crescente, a iontoforese, através da pele, pode promover o transporte de pequenas e grandes moléculas para a circulação geral, tais como hormônio liberador da tireotropina, vasopressina, insulina e leuprolida. A eficácia da iontoforese depende de intensidade da corrente, força iônica, tipo de tampão, duração de aplicação da corrente e uso de corrente contínua ou pulsátil. Os sistemas de administração fonoforética estão em estudo, investigando-se a influência da energia ultrassônica na penetração de drogas através da pele. Sugere-se que a fonoforese aumenta a penetração cutânea porque induz alterações térmicas, mecânicas e químicas dos tecidos biológicos. As ondas ultrassônicas penetram até 5 cm abaixo da pele, enquanto a iontoforese penetra aproximadamente até somente 1 cm abaixo da pele. A duração da fonoforese é usualmente de 10 minutos, em comparação com 20 a 30 minutos da iontoforese. ## Via Respiratória A administração de drogas por inalação representa uma modalidade conveniente de introduzir medicamentos diretamente na árvore respiratória para o tratamento de doenças broncopulmonares. A via inalatória também é usada em anestesiologia quando se empregam anestésicos gerais gasosos. As principais vantagens da via inalatória são: - administração localizada de pequenas doses da droga e para início rápido de ação; - redução de efeitos adversos sistêmicos. Para atingir-se efeito terapêutico adequado é necessário que o paciente seja orientado sobre a doença, tratamento, dispositivos e técnicas de inalação. A administração de drogas pela via respiratória pode visar à atividade local ou sistêmica. ## Administração Nasal Pode ocorrer congestão de rebote (edema crônico da mucosa nasal) em pacientes que usam descongestionantes nasais acima das doses recomendadas, durante mais de 3 a 4 dias. ## Administração na Orelha A orelha humana consiste em três regiões anatômicas distintas: orelhas externa, média e interna. As drogas instiladas no canal da orelha externa através de aplicação direta são usadas quase exclusivamente para efeitos locais. Os agentes usualmente empregados são antibióticos, anti-inflamatórios e anestésicos. Para as afecções que atingem a orelha média, é necessária a aplicação de drogas de ação sistêmica. ## Via Intratecal ou Subaracnóidea O espaço subaracnóideo é delimitado externamente pela membrana aracnoidea, delicada, avascular, em contato íntimo com a dura-máter e, internamente, pela pia-máter. Esse espaço é atravessado por trabéculas finas e pelos nervos espinhais, e banhado pelo líquido cefalorraquidiano (LCR). Seu limite inferior é o término do saco dural, no segundo nível vertebral sacro, e superiormente se comunica com o LCR nas cavidades cranianas e ventriculares. A punção lombar pode ser realizada com o paciente em decúbito lateral ou sentado. A referência anatômica mais importante são as cristas ilíacas, que podem ser identificadas pela palpação. A linha que interliga as cristas cruza o processo espinhoso da quarta vértebra lombar (L4) ou o espaço entre L4 e L5. Comumente, são usados para punções os espaços L2-L3, L3-L4 e L4-L5; níveis mais altos são evitados pelo risco de lesar a medula espinal, que termina em torno de L1, L1-L2 ou no corpo de L2. Exemplos de drogas que podem ser administradas pela via intrac-tecal incluem: metotrexato, para eliminar células malignas situadas no sistema nervoso central, anestésicos locais (como bupivacaína), opiá-ceos (morfina). ## Via Peridural ou Epidural ou Estradural O espaço peridural está situado entre a dura-máter anteriormente e as paredes ósseas e ligamentosas do canal espinhal posteriormente. Está limitado cefalicamente pelo forame magno, onde a dura-máter se funde com o periósteo do crânio, e caudalmente, pela membrana sacrococcígea. É um espaço virtual, preenchido por tecido gorduroso, conjuntivo frouxo e o plexo de veías vertebrais internas que se dispõem em dois canais paramedianos, estendendo-se pelo comprimento do espaço peridural do crânio ao sacro. Essas veias drenam o sangue das meninges e corpos vertebrais para as veias segmentares, via forames intervertebrais. Pode-se realizar uma punção peridural em qualquer segmento da coluna, mas a região cervical não é habitualmente usada. Os bloqueios peridurais são feitos ao nível da coluna torácica e lombar (mais frequente) ou através do hiato sacrococcígeo. *Para a identificação desse espaço são utilizadas duas técnicas:* - Técnica da gota pendente - coloca-se uma gota da solução do anestésico local no canhão da agulha específica (agulha de Touhy ou de Weiss), que é introduzida lentamente até que a gota seja aspirada para dentro, indicando que o bisel penetrou no espaço peridural. - Técnica da perda de resistência – utiliza-se uma seringa de vidro como cilindro lubrificado com um pequeno volume da solução anestésica, de modo que o êmbolo se mova livremente. A seringa, com cerca de 3 mL de ar, é conectada firmemente ao canhão da agulha. Pressionando-se continuamente o êmbolo, continua-se introduzindo a agulha até que haja perda súbita de resistência à injeção do ar, o que indica que o bisel da agulha penetrou no espaço peridural. A via peridural é usada para administração de anestésicos locais e analgésicos (morfina).. ## Via Vaginal O epitélio da vagina é permeável a muitos derivados orgânicos e inorgânicos. De modo geral, as drogas são administradas por via vaginal por causa dos seus efeitos locais. A via vaginal não é adequada para administração de drogas com a finalidade de efeitos sistêmicos. Essa dificuldade se deve às influências do ciclo menstrual sobre o tecido vaginal e também por causa da composição e do volume das secreções vaginais. As formas farmacêuticas que podem ser usadas por via vaginal são óvulos semissólidos, comprimidos vaginais, pomadas, géis, cremes, líquidos e comprimidos espumantes. Usualmente, é necessário o uso de aplicadores vaginais para a inserção das drogas. Após inserção, as preparações vaginais amolecem, fundem-se ou dissolvem-se e espalham-se sobre a superfície vaginal para produzir um efeito local. Pode ocorrer absorção sistêmica de drogas após a administração vaginal. As pacientes devem ser orientadas quanto à técnica de administração, possíveis efeitos adversos e importância da obediência ao regime terapêutico. ## Administração Intrauterina O DIU (dispositivo intrauterino) libera baixas doses de anticoncep-cionais em taxa controlada, diretamente ao endométrio. Com essa via, podem ser evitados os efeitos adversos sistêmicos dos esteroides sistê-micos. Dois exemplos de DIU extensamente estudados foram o Progestasert e o Cu-7. O Progestasert, em forma de T, é um sistema que libera 65 mg de progesterona por dia até 1 ano. O Cu-7 é um dispositivo de polipropileno em forma de 7 que libera 9,87 mg de cobre por dia durante até 40 meses. A principal desvantagem do DIU é o aparecimento de numerosos efeitos adversos. A principal razão de uso dos DIUs que transportam drogas (há DIUs sem drogas) é administrar uma baixa dose de droga, diretamente ao órgão-alvo, reduzindo assim a absorção sistêmica da droga. A progesterona é absorvida rapidamente pelo endométrio a fim de