Connectivités, maladies de système et maladies auto-immunes - UE1 DIAPO - PDF

Connectivites, maladies de système et maladies auto- immunes Dr Thomas Moulinet Médecin Interne – CHRU de Nancy Plan ▪ Définitions ▪ Rappels d’immunologie : ▪ Immunité innée / Immunité adaptative ▪ Tolérance centrale / tolérance périphérique ▪ Mécanismes des maladies auto-immunes...

Connectivites, maladies de système et maladies auto- immunes Dr Thomas Moulinet Médecin Interne – CHRU de Nancy Plan ▪ Définitions ▪ Rappels d’immunologie : ▪ Immunité innée / Immunité adaptative ▪ Tolérance centrale / tolérance périphérique ▪ Mécanismes des maladies auto-immunes ▪ Classifications ▪ Diagnostic ▪ Exemples de Maladies auto-immunes / maladies systémiques ▪ Principes de traitement Définitions ▪ Maladie auto-immune : ▪ Affections secondaires à la mise en jeu des effecteurs immunitaires contre les antigènes du soi ▪ Clones lymphocytaires auto-réactifs et/ou auto-anticorps ▪ Maladie systémique : touche plusieurs organes / systèmes ▪ Connectivite : affections auto-immunes non spécifique d’organes affectant surtout le tissu conjonctif Rappels d’immunologie CM H Organe lymphoïde peptide Immunité secondaires d’Ag innée Lymphocyt Barriere e Immunité physique Adaptative Tolérance central / Tolérance périphérique ▪ Tolérance centrale : ▪ Sélection lors de la maturation des LT/LB ▪ Thymus pour les LT ▪ Moelle osseuse et Rate pour les LB ▪ Tolérance périphérique : ▪ Passive : ignorance / privilège immun ▪ Active : ▪ Présentation d’Ag sans co-stimulation ▪ Cellules régulatrices : LT régulateurs, LB régulateurs, MDSC Tolérance centrale : Lymphocytes T Sélection positive ▪ Sélection des lymphocytes porteurs de TCR capable de lier le CMH 🡺 Restriction au CMH non chargé ►Question : comment le thymus peut se débarrasser des cellules auto-réactives contre les Ag spécifiques de tous les tissus de l’organisme ? ►Tolérance périphérique ►Capacité du thymus à présenter les Ag des protéines de l’ensemble de l’organisme Sélection négative Sélection négative ▪ Sélection des lymphocytes porteurs de TCR capable de lier un complexe CMH-peptide en fonction de leur affinité ▪ Cellules épithéliales thymiques (TEC) ▪ Expression de AIRE : AutoImmune Regulator ▪ Facteur de transcription/partie d’une complexe transcriptionnel 🡺 transcription et expression de protéines spécifiques de tissu 🡺 présentation via le CMH I 🡺 sélection négative des thymocytes CD8+ ▪ Phagocytose des TEC par macrophages/DC 🡺 présentation via CMH II 🡺 sélection négative des thymocytes CD4+ Apoptos Apoptos e e Tolérance centrale : Lymphocyte B ⭶ Mécanisme similaire d’induction d’apoptose des LB auto réactifs ⭶ En + : édition de la chaine légère 🡺 modification de la spécificité AID : Activation-Induced cytidine Deaminase SHM = somatic hypermutation CSR = class switch recombination Mécanismes des pathologies auto- immunes Terrain génétique ▪ Polygéniques / poly-factorielles Lupus : complément PRR : - NOD2 : Crohn Facteurs environnementaux CMH/HLA : - HLA-B27 : SPA, uvéites - HLA-DR4 : PR - HLA-DQ2 : maladie cœliaque Facteur hormonal Facteurs environnementaux - Aggregatibacter actinomycetemcomitans et PR - EBV et lupus - Campilobacter jejuni et syndrome de Guillain-Barré - Chlamydia Trachomatis et syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter Exemple de maladie auto-immune polygénique: Lupus ▪ Pathologie systémique ▪ Prévalence 15 à 50 cas/100 000 ▪ Organes cibles  Physiopathologie du Gènes lupus Défaut d’efferocytose DC immature Fas, FasL, Bcl2/Bclx PDCD-1 DC mature PARP Corps FcγRII FcγRIII apoptotiqu HLA-II es C2 C4 TNF IL-10 CR1 CR2 Phagocytos Etc…. e Histone H1 Ribosome P Apoptos Ku CMH e Ssa SSb Sm IL12 TCR IFN-α BCR BAFF LTreg LTh1 APRIL LB IL-6 Environnement CIC LB Plasmocyt UV mémoir e e Médicaments CDC Produits chimiques Micro-organismes - Virus : mimétisme ADC moléculaire, ADN C - Bactérie : superAg, ADN bacterien, LPS Hormones Exemple de maladie auto- immune monogénique ▪ APS-1/APECED : rupture de tolérance centrale Exemple de maladie auto- immune monogénique ▪ IPEX: rupture de tolérance périphérique  Classification MAI spécifiques MAI systémiques/non spécifiques d’organe d’organe ⮚ Glandes endocrines ⮚ Connectivites ⮚ Thyroïdite d’Hashimoto, Maladie de ⮚ Lupus systémique Basedow ⮚ PR ⮚ Diabète de type 1 ⮚ Syndrome de Sjögren ⮚ Maladie d’Addison ⮚ Myopathies inflammatoires ⮚ Tube digestif ⮚ Sclerodermie ⮚ Maladie cœliaque ⮚ Vascularites primitives ⮚ Maladie de Biermer ⮚ Maladie de Horton ⮚ Hépatite auto-immune ⮚ Maladie de Takayasu ⮚ Cirrhose biliaire primitive ⮚ Périartérite noueuse ⮚ Système nerveux ⮚ Granulomatose avec ⮚ Myasthénie polyangéite ⮚ Syndrome de Guillain-Barré ⮚ Vascularite à IgA ⮚ Sclérose en place ⮚ Maladie de Behçet ⮚ Peau ⮚ Vascularite à anticorps ⮚ Pemphigus anti-MBG ⮚ Pelade ⮚ Autre ⮚ Vitiligo ⮚ Syndrome des antiphospholipides 🡺 Individuellement rares pour la plupart, mais nombreuses : 5 à 10% de la population dont 80% de femmes  Les vascularites ▪ Classification de Chapel Hill ▪ Révisée 2013 GP GEP A A Auto-immunité et auto-inflammation Génétiqu Génétiqu e Environnem e ent Maladies Maladies Maladies auto- multigénique auto- immunes s inflammatoire monogénique monogéniques s Lupus Polyarthrite SPA Fièvre Méditéranéenne IPEX (FoxP3) Maladie de Rhumatoïde Uvéite Familiale ALPS Crohn Syndrome de Vasculari TRAPS (Fas/FasL) Goutte Sjögren tes Syndrome de Blau APECED Maladie de Sclérodermie Behçet Déficit en mévalonate (AIRE) Still Diabete de type 1 kinase Thyroïdite Maladie Coeliaque Auto- Auto- inflammation immunité Diagnostic des maladies auto-immunes ▪ Faisceau d’arguments +++ 🡺 Symptômes 🡺 Signes physiques 🡺 Anticorps 🡺 Histologie Technique de recherche d’auto-anticorps ▪ IFI = immunofluorescence indirecte Excitation UV Emission de fluorescence ▪ ELISA: Enzyme Linked ImmunSorbent Assay = analyse immuno- enzymatique spectrophotométrie 2eme lavage 1er lavage substra t Les anticorps anti-nucléaires ▪ Technique d’IFI ▪ Sur cellules Hep2 : cellules de carcinome laryngé ▪ Test de « dépistage » des connectivites ▪ Positif si > 1/80ème (dilution) Sauf contexte clinique spécifique : - Ssa - Anti ARNt-synthetase Les ANCA ▪ PNN fixé avec éthanol Cytoplasmique 🡺 PR3 ++ Périnucléaire 🡺 MPO ++ Exemples de connectivites ▪ Lupus érythémateuse systémique ▪ Syndrome de Gougerot-Sjögren ▪ Sclerodermie  Lupus ▪ Critères SLICC ▪ (Petri, Arthritis Rheum 2012, ) Interrogatoire Examen Physique 4 critères dont 1 clinique et un Biologi biologique, ou histologie rénale e avec AAN ou anti ADN 🡺 classé comme LUPUS  Le syndrome de Gougerot-Sjögren ▪ 1925 : Henri Gougerot, dermatologue français ▪ 1892 : Johan von Mikulicz-Radecki - Insuffisance et atrophie des glandes salivaires ▪ Chirurgien polonais - + muqueuses buccales - + conjonctives ▪ 1933: Henrik Sjögren, Ophtalmo suédois - Homme 42 ans - Hypertrophie des glandes parotidiennes - Keratocojonctivite sèche et salivaires - Atteinte des glandes - Atrophie des acinus salivaires - Atteinte rénale… - Polyarthrite 🡺 syndrome de Mikulicz 1964 🡺 attribution du nom de Syndrome de  Syndrome de Sjögren : Clinique ▪ 9 femmes pour 1 homme ▪ Age moyen = 50 ans (mais âges extrêmes) ▪ Syndrome sec : ▪ Oculaire ▪ Buccal ▪ Génital ▪ Cutané ▪ Tuméfactions parotidiennes Syndrome de Sjögren : atteintes systémiques ▪ Atteinte pulmonaire ▪ Atteinte cutanée : Xérose, purpura ▪ Arthralgies ▪ Neuropathie périphérique ▪ Atteinte rénale : tubulopathie / glomérulonéphrite ▪ Risque de lymphome Syndrome de Sjögren : Biologie ▪ NFS: lymphopénie fréquente ▪ Hypergammaglobulinémie polyclonale ▪ Immunologie : ▪ AAN + dans seulement 50 à 80% des cas ▪ Ac anti Ssa ou SSb ▪ FR/consommation du complément/cryoglobuline 🡺 signe d’activité de la maladie Sclérodermie ▪ Induration sclereuse progressive cutanée ▪ Atteinte d’organes ▪ 50 à 200 cas / 106 habitants ▪ 4 femmes / 1 homme ▪ ++ entre 40 et 60 ans Sclérodermie : Clinique ▪ Phénomène de Raynaud : souvent ancien ▪ Sclérodactylie ▪ Ulcérations digitales ▪ Calcinoses ▪ Télangiectasies ▪ Mégacapillaire ▪ RGO  Sclérodermie : différentes formes ScS cutanée limitée : ScS cutanée diffuse : - ++ anticorps anti- - ++ anticorps Scl70 centromères - sclérose extensive - sclerose limitée : pas au - risque : fibrose pulmonaire, dela des avants bras crise rénale sclérodermique - risque : HTAP !!!! CTC !!!! Principes de traitements ▪ Anti-inflammatoires non stéroïdiens : ▪ Symptomatique ▪ Utile sur les atteintes articulaires + antalgiques ▪ !!! Effets secondaires !!! : ▪ Epigastralgies ▪ RGO ▪ Insuffisance rénale Principes de traitements ▪ Corticothérapie: ▪ Anti-inflammatoire puissant ▪ PO (Prednisone : Cortancyl, Presnisolone : Solupred) ▪ IV : Solumedrol ▪ Atteintes cutanées / articulaires : faible dose, éviter si possible (10-15 mg puis décroissance) ▪ Atteintes d’organes graves : 1mg/kg +/- bolus 1 g par jour pendant 3 jours ▪ NOMBREUX EFFETS SECONDAIRES ▪ Diabète ▪ Insomnie ▪ Anxiété ▪ Epigastralgies / Ulcères ▪ Orexigène 🡺 poids ▪ !!!! Crise rénale sclérodermique !!! ▪ Infections ▪ Ostéoporose Traitements de fond ▪ Synthétiques / Biothérapies / thérapies ciblées 🡺 Biothérapie : médicaments issus de biotechnologies : issus d’OGM 🡺 Thérapie ciblée : mécanisme d’action passant par l’inhibition ou l’activation d’une cible spécifique Traitement de fond Synthétiques Biothérapies Non ciblés Ciblés Ciblés Cyclophosphamide Tofacitinib Infliximab Méthotrexate Ruxolitinib Rituximab Azathioprine Tocilizumab Abatacept  Principes de traitements ▪ Immunomodulateurs ▪ Plaquénil / Hydroxychloroquine ▪ Immunoglobulines polyvalentes ▪ Lupus +++ : cut/art + prévention rechute ▪ IV 1 g / j ▪ 400 mg par jour ▪ Nécessite hospitalisation ▪ Dosage : cible 1 mg/L : observance +++ ▪ Atteinte musculaires sévères myosites ▪ Tolérance : ▪ Bien toléré, ▪ Trouble du rythme cardiaque : ECG +++ ▪ Non immunosuppresseur ▪ Maculopathie : Cs ophtalmologique ▪ Non immunosuppresseur ▪ Immunosuppresseurs « classiques » : cytotoxiques / cytostatiques 🡺 Cyclophosphamide 🡺 Analogue moutarde azotée, alkylant 🡺 IV ++, PO Cyclophosphamide 🡺 Indications : CYP2B6/CYP2C19/ 🡺 Formes graves de connectivites CYP2C9/CYP3A4/5 🡺 Vascularites à ANCA 🡺 PAN 4-OH cyclophosphamide 🡺 Hémopathies (doses supérieures +++) Non enzymatique 🡺 Effets secondaires 🡺 Cytopénies 🡺 Nausées/ vomissements Moutarde de Acroléine 🡺 Infections 🡺 Vaccins, ATB phosphoramide 🡺 Tératogène / toxicité gonadique 🡺 Cystite hémorragique/K vésical ▪ Immunosuppresseurs « classiques » : cytotoxiques / cytostatiques 🡺 Azathioprine 🡺 PO 🡺 2 à 3 fois par jour 🡺 Inhibiteur de la synthèse des bases puriques (HPRT) 🡺 Indications : 🡺 Connectivites : atteintes cutanéoarticulaires (lupus) 🡺 Vascularites (+/-) Allopurinol 🡺 Effets secondaires : 🡺 Hépatotoxicité 🡺 Cytopénies 🡺 !!!! Association allopurinol !!! 🡺 aplasie médullaire 🡺 Grossesse 🡺 OK ▪ Immunosuppresseurs « classiques » : cytotoxiques / cytostatiques 🡺 Méthotrexate 🡺 PO/SC : hebdomadaire 🡺 IV (chimio, hémopathies) 🡺 Inhibiteur de la dihydrofolate réductase (DHF) 🡺 Supplémentation en folates 2 j après 🡺 Indication : ++ articulaire 🡺 Polyarthrite rhumatoïde 🡺 Connectivites 🡺 Sarcoïdose 🡺 Effets secondaires 🡺 Cytopénies 🡺 Toxicité hépatique 🡺 Nausées, perte d’appétit 🡺 Fibrose pulmonaire (rare, discuté) 🡺 Tératogénicité 🡺 contraception 🡺 Infection 🡺 vaccin +++ ▪ Immunosuppresseurs « classiques » : cytotoxiques / cytostatiques 🡺 Mycophénolate Mofétil 🡺 Métabolite actif : acide mycophénolique 🡺 Inhibition syndrome guanosine 🡺 PO biquotidien 🡺 IV (greffe) 🡺 Indications : 🡺 Lupus : GN 🡺 Sclérodermie : 🡺 Atteinte pulmonaire progressive 🡺 Atteinte cutanée progressive 🡺 Effets secondaires : 🡺 Troubles digestifs 🡺 Hépatotoxicité 🡺 Tératogénicité 🡺 Cytopénies 🡺 Toxicité hépatique 🡺 Biothérapies - anti TNFα - anti CD20 - anti BAFF - anti IL6 Thérapies ciblées synthétiques Merci pour votre attention