Toksikoloji-3.1-1-45-34-40 PDF

BAŞLICA KARSİNOJENİK MADDELER 1. POLİSİKLİK AROMATİK HİDROKARBONLAR (PAH): Bunlar kömür katranının aktif karsinojenlerini oluştururlar. PAH’ların başlıcaları benzo(a) piren ( Bu madde herhangi bir organik maddenin 7000° C nin üstünde ısıtılmasıyla hidrokarbon’Cracking’ reaksiyonu sonucu oluşur (Siga...

BAŞLICA KARSİNOJENİK MADDELER 1. POLİSİKLİK AROMATİK HİDROKARBONLAR (PAH): Bunlar kömür katranının aktif karsinojenlerini oluştururlar. PAH’ların başlıcaları benzo(a) piren ( Bu madde herhangi bir organik maddenin 7000° C nin üstünde ısıtılmasıyla hidrokarbon’Cracking’ reaksiyonu sonucu oluşur (Sigaranın yanması sırasında olduğu gibi). 1,2 benzantrasen, dibenz (a,h) antrasen, 3,4 benzopiren, 3metilkolantren, benzo(c)fenantren, 5-metilkrizen ve dibenz(a,h) akridindir. Kanserojen olan PAH’lar, vücutta karaciğer mikrozomal enzimleri tarafından epoksid türevlerine dönüştürülürler. Epoksitler gayet reaktif türevler olup, DNA’nın arillenmesine neden olurlar. PAH’lardan zengin olan katran eskiden bazı cilt hastalıklarında lokal ilaç olarak kullanılmış ve uzun süre katranlı ilaç kullananlarda cilt kanseri oluştuğu görülmüştür. Kentlerin kirli havasındaki kirlilik faktörlerinin önemli bir kısmını oluştururlar. Solunum yolları ile ilgili kanser olgularının %5-10’nun hava kirlenmesine bağlı olduğuna inanılmaktadır. Ancak kirli havanın bu tür kanserlere katkısı sigara dumanının yanında düşük kalır. 2/26/2024 34 2. ALKİL NİTRÖZAMİNLER VE NİTROZOGUANİDİNLER Bu grupta, insanların en yaygın maruz kaldığı madde dimetilnitrözamin’dir. Bu maddenin , kronik maruz kalma halinde , insanda hepatoselüler dejenerasyon ve karaciğer sirozu yaptığı uzun zamandan beri bilinmektedir. Dimetilnitrozamin ve diğer bazı alkilnitrozaminler ön-karsinojenlerdir. Vücutta sırasıyla diazoalkan , diazonyum tuzu ve karbonyum iyonuna dönüştürülürler. Bu türevler DNA ve RNA moleküllerini alkilleme özelliği gösterirler. Nitrozaminlerin deney hayvanlarında karaciğer, böbrek, akciğer ve mesanede kanser yaptığı bulunmuştur. Besin prezervatifi olarak nitritle işlem görmüş balık ve etten hazırlanan şarküteri ürünleri içinde de nitrözaminlerin oluştuğu saptanmıştır. Deney hayvanlarında ve insanlarda sekonder veya tersiyer amin yapılı ilaçların midenin asit ortamında nitrit iyonu ile bir araya geldiklerinde bunlardan nitrözamin türevlerinin oluştuğu gösterilmiştir. 2/26/2024 35 Nitratlar vücudun doğal ögesidirler. Besinler içinde bulunan nitratlar vücutta kısmen barsak florasındaki mikroorganizmalar, kısmen de diğer bazı etkenlerle nitritlere indirgenirler. Vücuda absorbe edilen nitratlar salya ve mide suyu içinde salgılanırlar. Sindirim kanalındaki nitratlar mide-barsak kanalında devamlı nitrit oluşmasını sağlarlar. Bu nedenle bazı ülkelerin diyetlerinde nitritle temasa geldikten sonra güçlü ve direkt etkili mutajenlere ve karsinojenlere dönüşen besin ögeleri bulunmuştur. Bu besinlere örnek; Japonya’da sık kullanılan soya sosu ve kurutulmuş balık ile Kolombiya’da sık olarak kullanılan fava (bakla)dır. Bu iki ülkede mide kanseri insidensinin olağanüstü yüksek olduğu bildirilmiştir. Tütün işlenmesi sırasında içindeki nikotin ve diğer tütün alkaloidlerinden tütüne özgü N-nitrözaminler (N-nitrozonornikotin) oluşur. Tütün yaprağında doğal olarak %3.5 kadar nitrat bulunması, nitrozolanmaya katkıda bulunur. Bu nedenle sigara dumanının karsinojenik etkinliği, yanma ile oluşan PAH’lardan başka tütünden dumana geçen N-nitrözaminlere bağlıdır. Tütün çiğneme alışkanlığı 2/26/2024 olanlarda ağız ve farenks kanseri insidensi artar. 36 3. ANTİNEOPLASTİK İLAÇLAR VE İMMÜNOSUPRESİF İLAÇLAR: Kanser tedavisinde kullanılan bu ilaçların karsinojenik olduğu gerek insanlar üzerinde yapılan gözlemler ve gerekse hayvan deneyleri ile kanıtlanmışlardır. En fazla karsinojenik etkisi olan alkilleyici tipte olanlardır. Klorambusil, siklofosfamid, karmustin, prokarbazin. 4. AROMATİK AMİN VE AMİDLER: Bunlar arasında anilin 2-asetil aminofluoren, 2-asetilaminofenantren, o-toluidin gibi. Anilin ve 2aminonaftalen boya sanayiinde kullanılırlar. Bu sanayi kolundaki işçilerde 15-20 yıllık bir latent periyoddan sonra mesane kanserine neden olduğu saptanmıştır. Bütün bu maddeler gerçekte ön karsinojenlerdir. Karsinojenik aromatik aminlerin çoğu , deney hayvanlarında mesane kanseri ve özellikle erkek hayvanda karaciğer kanseri yaparlar. Dişi hayvanda sıklıkla meme kanseri de oluştururlar. Bu maddelerden bazılarına meslekleri nedeniyle uzun süre maruz kalan insanlarda oluşan kanser tipi ise mesane kanseridir. Bazı aromatik aminler saç boyalarının bileşimine girerler. Bunlardan 2,4- toluendiamin, 4-metoksi-mfenilendiamin ve benzerlerinin memeli deney hayvanlarında karsinojenik etki yaptıkları saptanmış ve saç boyalarından çıkarılmışlardır. 2/26/2024 37 5) Nitro aromatik bileşikler ve nitrofuranlar: 5-nitrofuranlar, nitroimidazol’ler, nitrotiofenler ve nitrofuranların analogu olan nitrobenzen türevleri karsinojenik etkiye sahiptirler. Bu maddeler gerçekte ön-kanserojenlerdir ve karaciğerde nitro grubunun indirgenmesiyle kendilerine uyan aromatik aminlere dönüşürler. Nitroaromatik bileşiklerin bir grubu nitrolanmış polisiklik aromatik hidrokarbonlardır. (Nitropirenler, nitronaftalenler gibi). Nitrolanmış PAH’lar ve diğer nitroarenler genotoksik karsinojenik bileşiklerdir. Dizel motorlarının ekzos gazı partiküllerinde , bazı tür karbon siyahında (carbon black) ve onunla yapılmış fotokopilerde , havadaki partiküllerde , gaz yağı sobası ve gaz ya da sıvılaştırılmış petrol ürünleri yakan soba ve ocaklardan çıkan partiküllerde bu maddelerin varlığı gösterilmiştir. 6) Azo boyaları: Bu grupta en fazla incelenen bir zamanlar besinler içinde boya olarak kullanılan ve tereyağı sarısı diye bilinen 4- dimetilaminobenzendir. Vücutta N-hidroksillenmek suretiyle aktif kanserojen haline geçer. Bunun sülfat esteri de kuvvetli karsinojenik etki yapar. 2/26/2024 38 7) Bazı bitkisel karsinojenler: Aspergillus flavus adlı küf mantarının oluşturduğu aflatoksinler (AFL B1) hepatoma yapmaktadır. Asıl karsinojen, bu toksinlerden karaciğerde oluşan epoksid metabolitidir ve DNA molekülüne guaninin N-7 azotu üzerinden bağlanarak genotoksik etki yaparlar. Bu küf mantarı özellikle nemli ve sıcak ortamda , fındık, pirinç ve benzeri ürünleri kontamine eder. Afrika ve Asya’nın bazı bölgelerinde (Çin ve Tayland gibi) primer karaciğer kanseri (hepatokarsinoma) insidensinin yüksek olmasından sorumlu tutulmaktadır. Senecio alkaloidleri (pirolizidinler) Afrika ve Hindistan’da tıbbi amaçla çay olarak kullanılıyorlar, bitkisel bir ürün olan ve bir zamanlar besin boyası olarak kullanılan safrol, bazı funguslar ile yüksek sınıftan bitkilerde bulunan -propiolakton ve diğer bazı laktonlar da kanserojen maddelerdir. Bitkisel besinler içinde ve kırmızı şarapta bulunan flavonoidlerden oluşan kersetin’in mutajenik ve karsinojenik olduğu ileri sürülmüştür. Ancak günümüzde kersetinin antioksidan aktivitesinin saptanması nedeniyle araştırmacılar bu görüşe katılmadıklarını bildirmektedirler. 8) Karsinojenik metaller, mineraller ve katkı maddeleri: Berilyum, kobalt, arsenik, nikel, Pb, krom, Al ve titan gibi metallere ve tuzlarına , bu metallerle ilgili maden çıkarma ve metalürji tesislerinde çalışan işçilerde olduğu gibi, uzun süre maruz kalanlarda kanser oluşabilir. 2/26/2024 39 9) Halojenli hidrokarbonlar: CCl4, CHCl3 ve poliklorlu hidrokarbonlar (DDT gibi), poliklorlu aromatik bileşiklerin deney hayvanlarında karsinojenik etki yaptıkları saptanmıştır. Kısa adıyla dioksin diye bilinen 2,3,7,8-tetraklorodibenzodioksin (TCDD) maddesi , herbisid ve defoliant olarak kullanılan fenoksiasetikasit türevi maddeler içinde birkaç ppm gibi düşük miktarda bulunan kontaminanttır. Dioksin’in sıçan ve diğer kemirgenlerde son derece güçlü bir karsinojen olduğu ve cilt, akciğer, damak, burun boşluğu, dil, tiroid ve karaciğer kanseri yaptığı bulunmuştur. 10) Besinsel pirolizis ürünleri: Yağda kızartma, fırında pişirme, ızgara yapma ve kavurma gibi mutfaklarda hergün yapılan işlemler sırasında besin ögelerinin aşırı ısıya maruz kalması sonucu oluşan pirolizis nedeniyle karsinojenik polisiklik aromatik bileşikler oluştuğu bildirilmiştir. Et ve balık gibi proteinden zengin besinlerin kömürleşme oluşacak derecede ısıtılması ile birçok mutajenik bileşikler oluştuğu saptanmıştır. Izgara yapılan ette , yanan yağın dumanından bulaşan karsinojenik benzo(a) piren’in , milyarda 8 oranında bulunduğu saptanmıştır. Kavrulan kahvede, karamel haline getirilen şekerde ve tütsülenen ette de pirolizis sonucu benzo (a)piren oluşur. Pirolizis besin içinde karsinojenik aromatik aminlerin oluşumuna neden olabilir. 2/26/2024 40