Immunologie Theorielessen PDF

Immunologie Theorielessen Katrien Pieters 1ste les op 21 september 2023 [email protected] De cursus bestaat uit twee delen: • Deel 1: Theoretische basis Immunologie (H1-H9) • Deel 2: Opsporen van ziekten en defecten van het immuunsysteem m.b.v. laboratoriumtesten (H10-H12) Examen: • 60 meerke...

Immunologie Theorielessen Katrien Pieters 1ste les op 21 september 2023 [email protected] De cursus bestaat uit twee delen: • Deel 1: Theoretische basis Immunologie (H1-H9) • Deel 2: Opsporen van ziekten en defecten van het immuunsysteem m.b.v. laboratoriumtesten (H10-H12) Examen: • 60 meerkeuzevragen (3 keuzemogelijkheden per vraag) • Canvas toets (online via eigen laptop) • Je krijgt 2 uren de tijd 1 Immunologie? Wat is dat eigenlijk? 2 Inleiding: Immunologie: de leer van de afweer tegen infecties (aanvallen en verdedigen). WAT IS IMMUNOLOGIE? Een specialisatie binnen de biomedische wetenschappen die zich bezighoudt met de structuur en de functie van het immuunsysteem. Immunologen bestuderen: hoe het immuunsysteem ons lichaam verdedigt tegen de aanval van micro-organismen en parasieten hoe het onderscheid kan maken tussen lichaamseigen en lichaamsvreemd hoe het een interactie aangaat met lichaamsvreemde moleculen hoe het zowel viraal-getransformeerde cellen als getransplanteerde organen, cellen en eiwitten kan herkennen. Maar wat als het eigen immuunsysteem zich keert naar het eigen lichaam? → Verdiepen in de discipline van de auto-immuniteit binnen de immunologie. Eenvoudigweg kan je de immunologie opsplitsen in: Een aangeboren immuunsysteem Een verworven immuunsysteem → gesplitst in cellulaire -en humorale componenten Wat valt er nog allemaal onder immunologie? De reeds vermelde auto-immuniteit Kwaadaardige afwijkingen (bv tumoren) 2 - Overgevoeligheidsreacties en allergieën Defecten en infecties Deze onderwerpen worden behandelt tijdens deze cursus. Deel 1: Theoretische basis Immunologie 1. Overzicht van het immuunsysteem 2. Immuunglobulinen 3. Het Major Histocompatibiliteitscomplex (MHC) 4. Diversiteit van antigeenspecifieke receptoren 5. Activatie van T-en B-cellen 6. Het Complementsysteem 7. Ontsteking 8. Overgevoeligheidsreacties 9. Auto-immuunziekten 3 9 te kennen hoofdstukken van deel 1 (= de basis van immunologie) 3 Overzicht van het immuunsysteem Hoofdstuk 1 Hematopoësis 5 Het hele verhaal van immunologie begint vanaf de zwangerschap. Hematopoësis: De vorming en ontwikkeling van rode en witte bloedcellen uit hematopoëtische stamcellen De hematopoësis begint bij de mens in de dooierzak (= yolk sac), vanaf de eerste weken van de embryonale ontwikkeling. Dooierzak stamcellen differentiëren* tot primitieve erythroïde cellen (voorloper van rode bloedcellen) met daarin embryonaal hemoglobine. *Celdifferentiatie is een proces waarbij een weinig gespecialiseerde stamcel zich, via celdeling, exponentieel vermenigvuldigt naar grote aantallen verschillende soorten, meer gespecialiseerde, weefselspecifieke cellen. 5 Hematopoësis 6 Hematopoësis (vervolg zwangerschap): In de 3de maand van de zwangerschap migreren de stamcellen van de dooierzak naar de milt en de lever; deze twee organen spelen een belangrijke rol in de hematopoësis gedurende de 3de t.e.m. 7de maand van de zwangerschap. Celproliferatie* en celdifferentiatie zijn 2 begrippen die nauw betrokken zijn bij het proces van hematopoësis. *het proces waarbij cellen zich vermenigvuldigen door middel van mitotische celdeling. 6 Beenmerg 7 Hematopoësis (vervolg zwangerschap en na geboorte): Eens de zwangerschap vordert en de geboorte in zicht is, wordt het beenmerg (= marrow) stilaan het belangrijkste hematopoëtische orgaan terwijl de hematopoësis in de milt en de lever afneemt. Uiteindelijk valt hematopoësis in de lever en milt helemaal stil na de geboorte. Beenmerg en bloedcellen (= rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes) worden gevormd in de mergholtes in de botten. Dus hematopoësis: Voor geboorte: in lever en milt Na geboorte: in beenmerg 7 Beenmerg 8 Bij kinderen is beenmerg aanwezig in alle botten Bij volwassenen concentreert het beenmerg zich in de botten van: - De romp: bovenarmen, borstbeen, ribben, wervels en bekken - De schedel 8 9 Afbeelding: beenmerg preparaat Beenmerg is samengesteld uit een grote hoeveelheid onrijpe en gerijpte cellen Eenmaal de cellen rijp zijn geworden, worden ze uitgestoten richting de bloedbaan. Onrijpe cellen tijdens hematopöesis: Hematopoëtische stamcellen, ook bloedstamcellen genoemd Voorlopercellen: primitieve erythroïde cellen (voorloper van RBC*) *rode bloedcel Het doel is dus rijpe cellen vormen die zich vervolgens verder ontwikkelen tot gespecialiseerde cellen. 9 11 In het beenmerg is een laag percentage aan hematopoëtische stamcellen (=HSC) terug te vinden. De hematopoëtische stamcel of bloedstamcel is de enige cel van ons beenmerg dat in staat is zichzelf te klonen. Deze stamcellen zijn multipotent: ze kunnen differentiëren tot elk mogelijk celtype. Elke mature bloedcel is afkomstig van een gemeenschappelijke HSC. In tegenstelling tot een unipotente cel, die differentieert tot één enkel celtype, zal een multipotente HSC differentiëren langs verschillende wegen tot erytrocyten (RBC), mestcellen, lymfocyten, granulocyten, monocyten en megakaryocyten → allemaal bloedcellen Drie verschillende soorten bloedcellen: witte bloedcellen (leukocyten), rode bloedcellen (erytrocyten) en bloedplaatjes (trombocyten). Start hematopoësis: 1. HSC bezit het vermogen tot zelfvernieuwing (=self renewing) en blijft op een homeostatisch niveau gedurende een mensenleven. 2. Aan het begin differentieert de multipotente stamcel in een lymfoïde –en een myeloïde voorlopercel of progenitor (= onrijpe en ongedifferentieerde cel) → dit resulteert in 2 cellijnen Gelijkenissen tussen de 2 cellijnen: Vorming van dendritische cellen (uitstulpingen) 11 Verschillen tussen de 2 cellijnen betreft alle andere cellen: LINKS: myeloïde progenitor De myeloïde voorlopercel zal zich tijdens het verdere proces differentiëren (verder ontwikkelen) tot voorlopercellen van granulocyten: Monocyten granulocyten Eosinofiele granulocyten Basofiele granulocyten Megakaryocyten Erytroïde progenitor Wat zijn granulocyten? Een granulocyt is een type witte bloedcel, die deel uitmaakt van het aangeboren immuunsysteem, en die gekarakteriseerd wordt door de aanwezigheid van specifieke granulen in het cytoplasma. Wat zijn granules? Celorganellen met enzymes en dus met bepaalde functies Deze zullen zich verder in het proces ontwikkelen tot volwaardige witte en rode bloedcellen: Monocyten granulocyten Neutrofielen: primaire immuunrespons Monocyten: beschermen tegen in het bloed voorkomende ziekteverwekkers Macrofagen: fagocytose Eosinofiele granulocyten → betrokken bij de afweer tegen parasitaire infecties Basofiele granulocyten → duiken op in weefsels waar allergische reacties plaatsvinden Bloedplaatjes → bloedstolling na verwonding Erytrocyten (RBC) → zuurstof transport RECHTS: lymfoïde progenitor De lymfoïde voorlopercel zal zich tijdens het verdere proces differentiëren (verder ontwikkelen) tot: Een natural killer cell (NK-cellen): lymfocyten van het aangeboren immuunsysteem → celdoding en uitscheiding van cytokinen die worden gebruikt tegen pathogenen. T-cell progenitor B-cell progenitor Deze voorlopercellen zullen zich verder differentiëren tot: T-helper cellen: activeren macrofagen Cytotoxische T-cellen: dood in gang te zetten van geïnfecteerde somatische cellen of tumorcellen. B-cellen: belangrijke rol spelen in het humorale immuunsysteem 13 Vorming van bloedcellen in beenmerg en thymus (= klier) Afbeelding gelijkaardig aan vorige slide Hematopoëtische stamcellen genereren zowel lymfoïde voorlopercellen als myeloïde voorlopercellen. Eens deze zijn gevormd staat de cellijn vast. In het beenmerg ontstaan vanuit de lymfoïde voorlopercellen de natural killer (NK) cellen en de B-lymfocyten. Vanuit de lymfoïde voorlopercellen ontstaan ook prothymocyten die via het bloed naar de thymus migreren, waar ze uitrijpen tot T-lymfocyten. De thymus of zwezerik is een klier die zich vanaf de geboorte tot aan de puberteit achter het borstbeen bevindt in ons lichaam. In deze klier worden dus de zogenaamde T-lymfocyten rijp. Vanuit de myeloïde voorlopercellen worden in het beenmerg de volgende rijpe cellen gevormd: erytrocyten, trombocyten, monocyten en macrofagen en granulocyten. Granulocyten worden onderverdeeld in neutrofiele granulocyten, eosinofiele granulocyten en basofiele granulocyten. Voorlopercellen of ‘progenitor cellen’ hebben geen vermogen tot zelfhernieuwing en zitten in een bepaalde cellijn. De lymfoïde voorlopercel genereert T en B voorloper lymfocyten. De myeloïde voorlopercel genereert voorlopercellen van erytrocyten of rode bloedcellen, neutrofielen, eosinofielen, basofielen, monocyten, mestcellen en bloedplaatjes. Bloedplaatjes worden gevormd uit de megakaryocyt. 13 → Deze differentiatie gebeurt onder invloed van groeifactoren. → Wanneer de juiste groeifactor aanwezig is in de juiste hoeveelheid, zal een voorlopercel prolifereren en differentiëren, waardoor de overeenkomstige mature rode of witte bloedcel ontstaat. 12 In volwassen beenmerg groeien en rijpen de hematopoëtische cellen in een netwerk van stromale cellen (= cellen afkomstig van het beenmerg) Dit zijn niet-hematopoëtische cellen die de groei en differentiatie van hematopoëtische cellen ondersteunen Kunnen bijdragen aan weefselregeneratie Ondersteunen ze de bloedvormende stamcellen Hebben ze invloed op het afweersysteem 12 13 De studie van stamcellen werd bemoeilijkt door hun lage frequentie van voorkomen (1 op 10000 beenmergcellen) en de problemen om ze in weefselcultuur te houden. De ontwikkeling van celcultuursystemen die de groei en differentiatie van lymfoïde en myeloïde stamcellen toelaat, heeft tot de identificatie van een groot aantal hematopoëtische groeifactoren geleid. 13 Hematopoëtische groeifactoren 14 In dit onderzoek worden cellen uit het beenmerg in een laboratoriumomgeving gekweekt. = Stromale cellen van het beenmerg worden als adherente* cellen gekweekt op de plastieke bodem van een steriele petriplaat. De stromale cellen van het beenmerg groeien aan de onderkant van een plastic schaaltje. Daar worden hematopoëtische stamcellen aan toegevoegd. Na een bepaalde groeitijd ontstaan er groepjes cellen die je kunt zien, dat zijn de kolonies. Als deze cellen worden gekweekt in een half-vloeibare substantie, blijven de kolonies op hun plek en kun je de cellen erin bestuderen. GF zijn in hele lage concentraties aanwezig in de stromale cellen (op de bodem) *Cellen los van substraat en van elkaar 14 18 In het labo hebben wetenschappers ontdekt dat verschillende stoffen, die ze groeifactoren noemen, erg belangrijk zijn voor de groei, ontwikkeling en volwassenheid van bepaalde bloedcellen. Deze groeifactoren zijn later benoemd op basis van hun vermogen om bloedcelgroepen te laten groeien in een schaaltje. Met behulp van deze methode hebben ze groeifactoren ontdekt die behoren tot een familie genaamd "colony-stimulating factors" (CSF's). Deze groeifactoren kunnen verschillende soorten bloedcellen laten groeien. Sommige van deze groeifactoren hebben namen zoals "interleukine 3 (IL-3)," "granulocyt-macrofaag CSF (GM-CSF)," "macrofaag-CSF (M-CSF)," en "granulocyt CSF (G-CSF)." Een ander belangrijk stofje dat ze hebben ontdekt, dat erytropoëtine (EPO) wordt genoemd, wordt gemaakt door de nieren. Dit stofje zorgt ervoor dat rode bloedcellen goed kunnen groeien en dat er genoeg rode bloedcellen worden aangemaakt. Minder belangrijk: Er zijn ook andere stoffen, genaamd interleukines, zoals interleukine 4 (IL-4), interleukine 5 (IL-5), interleukine 6 (IL-6), interleukine 7 (IL-7), interleukine 8 (IL-8), en interleukine 9 (IL-9), die een rol spelen bij de groei van bloedcellen. Deze stoffen worden uitgescheiden door bepaalde cellen in het beenmerg en geactiveerde immuuncellen. Deze groeifactoren werken goed als ze in hele kleine hoeveelheden worden gebruikt, en dat maakte het moeilijk om ze te isoleren en zuiveren voor onderzoek. Pas toen wetenschappers de genen ontdekten die verantwoordelijk zijn voor het maken van deze groeifactoren, konden ze die genen in laboratoriumcellen plaatsen om voldoende groeifactoren te produceren voor onderzoek. 18 bepaalde stamcellen via een receptor genaamd "c-KIT receptor (CD117)." Dit speelt ook een belangrijke rol in het reguleren van stamcellen. Hematopoëtische groeifactoren en hun genen 16 In het laboratorium hebben wetenschappers de genen die verantwoordelijk zijn voor het maken van de groeifactoren kunnen kopiëren (= klonen) Vervolgens hebben ze deze gekopieerde genen in speciale cellen geplaatst die in het lab worden gekweekt. Hierdoor konden ze genoeg van deze groeifactoren produceren om te bestuderen hoe ze werken op de cellen waar ze op moeten inwerken, en wat voor effect ze hebben op die cellen. De genen die coderen voor de hematopoëtische groeifactoren zijn gelegen op de lange arm van chromosoom 17. 16 EPO 17 Topsport en dopinggebruik Stromale cellen en geactiveerde immuuncellen sturen signalen naar het beenmerg om een respons op te wekken. Bv meer groeifactor produceren om extra celgroei te stimuleren indien nodig (bv tijdens sporten). EPO wordt afgescheiden door onze nieren Hoe meer rode bloedcellen in circulatie, hoe meer zuurstoftransport, hoe betere sportprestaties. 17 22 CD-antigenen en monoklonale antilichamen CD : Cluster of Differentiation Alle membraaneiwitten krijgen een code (‘naam’): CD-code Grijs: cellen Kleurtjes: CD antigenen Kennen: Hematopoësische stamcel heeft code CD34 gekregen T-lymfocyten: helper CD4 cytotoxisch CD8 CD-antigenen zijn als het ware labels of merktekens die zich op het buitenste omhulsel van witte bloedcellen en andere immuuncellen bevinden. Deze labels worden gebruikt als een soort universele code om specifieke eiwitten op deze cellen te herkennen. Gedurende de laatste 30 jaar hebben wetenschappers veel van deze CD-antigenen geïdentificeerd en benoemd, en er zijn er nu meer dan 400. Deze specifieke CD-codes zijn erg handig in medisch onderzoek, diagnostische laboratoria en de biotechnologie. Ze vertellen ons niet alleen welk type cel we zien, maar ook in welk stadium van ontwikkeling die cellen zich bevinden. Zo kunnen we beter begrijpen hoe ons immuunsysteem werkt. In feite is de CD-nomenclatuur een internationaal systeem dat wordt gebruikt om eiwitten op het oppervlak van witte bloedcellen een naam te geven. 22 Dit helpt wetenschappers om specifieke eiwitten te identificeren en te bestuderen. Deze codes worden alleen toegekend aan eiwitten die zich aan de buitenkant van de celmembraan bevinden. 19 Antistoffen = antilichamen = antibody Antigenen: parasieten, virussen, bacteriën… alles wat lichaamsvreemd is Het "sleutel-slot principe" werkt zo: Stel je voor dat antilichamen (antistoffen) kleine, specifieke sleutels zijn, en antigenen (= ziekteverwekkers) zijn de sloten. Deze sleutels (antilichamen) passen perfect in bepaalde sloten (antigenen). Ze zijn zo precies dat alleen een gele sleutel bij een gele slot past, en een gele sleutel kan niet met rode of blauwe sloten werken. Dit is erg handig omdat de interactie tussen antilichamen en antigenen zo specifiek is. We gebruiken antilichamen op grote schaal in laboratoriumonderzoek om bepaalde stoffen of cellen te vinden, te isoleren of te meten. Bijvoorbeeld, als we willen weten of een bepaalde ziekteverwekker in ons lichaam aanwezig is, kunnen we een specifiek antilichaam gebruiken dat alleen aan die ziekteverwekker (het antigeen) zal binden, net zoals de gele sleutel alleen in het gele slot past. Dus, in essentie, kleur bindt alleen met dezelfde kleur, net zoals een sleutel alleen past in het juiste slot. Dit helpt ons om heel specifiek en accuraat te zijn in ons onderzoek en diagnoses. 19 Figuur 5 20 Een membraanmolecule, CD34 genoemd, blijkt aanwezig te zijn in een kleine populatie (1 - 3 %) hematopoëtische cellen, die het gehele hematopoëtische systeem kunnen herstellen. Dit suggereert dat de multipotente stamcel behoort tot de CD34+ populatie. Een membraanmolecule, genaamd CD34, is te vinden op een kleine groep cellen (ongeveer 1-3%) in ons bloedstelsel (=hematopoëtische systeem). Deze cellen hebben de speciale eigenschap dat ze in staat zijn om alle verschillende soorten bloedcellen te maken die ons lichaam nodig heeft. Dit betekent dat de multipotente stamcel (= hematopoëtische cellen) behoren tot de groep met CD34-moleculen op hun oppervlak. Met andere woorden, als een cel CD34+ is, dan kan deze cel potentieel alle soorten bloedcellen aanmaken die we nodig hebben in ons lichaam. 20 26 Mensen met problemen betreft hun bloedvorming en immuunsysteem, vanwege erfelijke aandoeningen, kanker, chemotherapie of bestraling… hebben soms een beenmergtransplantatie nodig. Het beenmerg van een donor die geen familie is, moet zorgvuldig worden getest om te zorgen dat het zo goed mogelijk overeenkomt met het weefsel van de ontvanger. Dit is belangrijk omdat anders het lichaam de nieuwe cellen kan afwijzen/afstoten. Zelfs als er een goede overeenkomst is, kan dit nog steeds gebeuren in 10-20% van de gevallen. Soms kan het ook leiden tot de "graft-versus-host reactie": een reactie waarbij de donorcellen de cellen van de ontvanger aanvallen. In plaats van het hele beenmerg te transplanteren, kunnen stamcellen worden gebruikt. Stamcellen zijn erg belangrijk voor transplantaties omdat ze kunnen uitgroeien tot verschillende soorten bloedcellen. Deze stamcellen worden geïsoleerd uit het bloed van de donor en kunnen dan worden gebruikt voor de transplantatie. Op chromosoom 6 van ons DNA bevindt zich een cluster van genen die eiwitten produceren, waaronder MHC (major histocompatibility complex)* en andere bloedantigenen die zich op onze rode bloedcellen bevinden. Deze genen vallen allemaal onder de HLA (Human Leukocyte Antigen) -groep. Deze antigenen zijn belangrijk omdat ze bepalen of het lichaam een cel of weefsel zal herkennen als 'eigen' of 'vreemd'. Belangrijkste van de alinea: 26 HLA (Human Leukocyte Antigen) -groep. Deze antigenen zijn belangrijk omdat ze bepalen of het lichaam een cel of weefsel zal herkennen als 'eigen' of 'vreemd'. Witte bloedcellen spelen een cruciale rol in het immuunsysteem en zijn betrokken bij de afweer tegen ziekten en infecties. In laboratorium omgevingen kunnen CD34+ stamcellen, die ook in het beenmerg zitten, worden geïsoleerd uit bloed. Deze stamcellen zijn belangrijk voor transplantaties omdat ze kunnen uitgroeien tot verschillende soorten bloedcellen die het lichaam nodig heeft. → Transplantatie van stamcellen ipv. het gehele beenmerg zou het aanvaarden van vreemde cellen verhogen en het voorkomen van GVH verlagen. *MHC-moleculen: Major Histocompatibility Complex-moleculen = eiwitten die zich op het oppervlak van lichaamscellen bevinden → Spelen een cruciale rol in het immuunsysteem van het lichaam, met name in het herkennen van lichaamseigen en lichaamsvreemde stoffen. → Spelen een belangrijke rol bij orgaantransplantaties, waarbij het immuunsysteem van de ontvanger de MHC-moleculen van het getransplanteerde orgaan als vreemd kan herkennen en proberen af te stoten. HLA (Human Leukocyte Antigen) zijn een voorbeeld van MHC-moleculen 28 Stel je voor; een orgaantransplantatie is als het inbrengen van een nieuw stukje puzzel in je lichaam. Je lichaam is de puzzel, en het nieuwe stukje is het getransplanteerde orgaan. Maar je lichaam heeft een heel speciaal systeem, genaamd het immuunsysteem, dat werkt als een bewaker om ervoor te zorgen dat alles in je lichaam "eigen" is en niet "vreemd". De belangrijkste spelers in dit systeem zijn de MHC-moleculen (major histocompatibility complex), die als labels dienen om je eigen cellen te herkennen. Maar deze labels kunnen van persoon tot persoon verschillen, net zoals elk slotje anders kan zijn. Dit noemen we "polymorfisme." Sommige MHC-moleculen zitten op bijna al je lichaamscellen (behalve rode bloedcellen en geslachtscellen) en behoren tot Klasse I. Anderen zitten voornamelijk op cellen van je immuunsysteem, zoals dendritische cellen, monocyten en B-lymfocyten, en behoren tot Klasse II. Deze Klasse II MHC-moleculen zijn het meest uniek voor elk individu, en dat is waarom afstotingsreacties meestal tegen deze moleculen zijn gericht. Om afstoting te voorkomen, is het ideaal om een donor te vinden die precies dezelfde MHC-labels heeft als jij. Helaas is een perfecte match zeldzaam, behalve bij identieke tweelingen. Daarom moeten mensen vaak medicijnen nemen om het afweersysteem te onderdrukken en te voorkomen dat het het getransplanteerde orgaan afwijst. Om de best mogelijke match te vinden, wordt er wereldwijd samengewerkt en is 28 er een database waarin de MHC-gegevens van vrijwillige donoren worden opgeslagen. Op deze manier kunnen artsen proberen een zo nauwkeurig mogelijke match te vinden voor patiënten die een transplantatie nodig hebben. Kennen! MHC genen onderverdeeld in 2 klassen: MHC I-genen: eiwitten komen in alle lichaamscellen tot expressie, behalve in rode bloedcellen en geslachtscellen MHC 2-genen: op cellen zoals macrofagen, B-lymfocyten, dendritische cellen → presentatie van antigenen aan andere cellen 30 Dus 2 opties voor de donor: Beenmergtransplantatie (Perifere) stamceltransplantatie (autoloog of allogeen) Perifere stamceltransplantatie is een medische procedure waarbij stamcellen uit het perifere bloed van een donor worden verzameld en vervolgens worden toegediend aan een ontvanger, meestal een patiënt met een ernstige bloedaandoening zoals leukemie, lymfoom of aplastische anemie. Deze procedure wordt ook wel hematopoëtische stamceltransplantatie genoemd. Hier is hoe het proces doorgaans verloopt: 1. Mobilisatie: De donor, meestal de patiënt zelf (autologe transplantatie) of een verwante donor (allogene transplantatie), ondergaat een behandeling met medicijnen of groeifactoren om de stamcellen uit het beenmerg naar het perifere bloed te "mobiliseren" en hun aantal te verhogen. 2. Verzamelen van stamcellen: Het bloed van de donor wordt door een speciaal apparaat geleid dat stamcellen scheidt van andere bloedcomponenten. Dit proces wordt leukapheresis genoemd. De verzamelde stamcellen worden opgeslagen voor latere transplantatie. 3. Voorbereiding van de ontvanger: De ontvanger ondergaat meestal een voorbereidende behandeling, zoals hoge doses chemotherapie of bestraling, om abnormale cellen te vernietigen en ruimte te maken voor de nieuwe stamcellen. 4. Stamceltransplantatie: De verzamelde stamcellen worden aan de ontvanger 30 toegediend via een infuus, vergelijkbaar met een bloedtransfusie. Deze stamcellen migreren naar het beenmerg en beginnen nieuwe bloedcellen te produceren. Het doel van perifere stamceltransplantatie is om het beschadigde of abnormale bloedsysteem van de ontvanger te vervangen door gezonde stamcellen van de donor. Deze nieuwe stamcellen kunnen zich ontwikkelen tot rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes, waardoor het immuunsysteem wordt versterkt en het vermogen van het lichaam om bloedcellen te produceren wordt hersteld. Perifere stamceltransplantatie wordt vaak gebruikt als een effectieve behandeling voor bepaalde bloedaandoeningen en sommige vormen van kanker, maar het kan een complexe en intensieve procedure zijn met risico's en bijwerkingen. Het wordt meestal uitgevoerd in gespecialiseerde medische centra met expertise in hematologie en transplantatie. Een specifiek type stamceltransplantatie, genaamd allogene stamceltransplantatie. - In plaats van beenmerg wordt meestal bloed gebruikt als bron van stamcellen. Onder invloed van een groeifactor met de naam G-CSF verplaatsen stamcellen zich van het beenmerg naar het bloed. Deze stamcellen worden uit het bloed gehaald met een speciaal apparaat genaamd een leukaferese-apparaat. Dit apparaat scheidt de stamcellen van het bloed en geeft het bloed weer terug aan het lichaam. Afstoting voorkomen: Soms worden de T-cellen van de donor vernietigd om te voorkomen dat de ontvanger een aandoening genaamd graft-versus-host disease (GVHD) ontwikkelt. Ook nemen patiënten vaak preventieve antibiotica om zich te beschermen tegen bacteriële en schimmelinfecties. Het woord "allogeen" betekent dat de stamcellen afkomstig zijn van een donor die ofwel: een HLA-matchende broer of zus kan zijn (sibling) een niet-verwante donor, wat betekent dat ze geen familie zijn 24 Andere optie: autologe stamceltransplantatie. Hierbij kunnen mensen hun eigen beenmerg of stamcellen doneren en deze worden later aan hen teruggegeven. Vaak gebruikt bij kankerpatiënten Helpt artsen om hogere doses chemotherapie of bestraling te geven om kankercellen te vernietigen Tijdens dit proces wordt het bloedvormingssysteem (hematopoëtisch systeem) ook beschadigd, maar het eigen beenmerg kan later weer worden teruggeplaatst De stamcellen worden bewaard in vloeibare stikstof (N) nadat ze zijn verrijkt met CD34+ stamcellen. Het detecteren en isoleren van deze CD34+ cellen gebeurt met behulp van speciale technieken (= flowcytometrie, periode 2). 24 25 Stamcellen worden uit het bloed gehaald met behulp van een speciaal apparaat genaamd een leukaferese-apparaat. Dit apparaat draait het bloed rond en haalt de stamcellen eruit. Het overige bloed wordt weer terug in het lichaam gebracht. Het proces van het verzamelen van stamcellen duurt meestal 2 tot 4 uur en kan gedurende maximaal vijf dagen worden herhaald. Men blijft stamcellen verzamelen totdat men genoeg heeft voor de transplantatie, de hoeveelheid die nodig is hangt af van het lichaamsgewicht van de patiënt. Om ervoor te zorgen dat het lichaam snel weer nieuwe bloedcellen kan aanmaken na de transplantatie, moeten we weten hoeveel stamcellen er in het transplantatie-product zitten. We gebruiken vaak het CD34-antigen om dit te meten, omdat bijna alle stamcellen en voorlopercellen dit antigeen hebben. Het meten van CD34+ cellen gebeurt snel en nauwkeurig met een techniek genaamd flowcytometrie. Om ervoor te zorgen dat de resultaten betrouwbaar zijn, is het belangrijk om een gestandaardiseerd protocol te gebruiken. Internationaal wordt het ISHAGE-protocol vaak gebruikt. Naast de 'klassieke' beenmergtransplantatie als bron van bloed aanmakende cellen (stamcellen) bestaat er de perifere stamceltransplantatie, die een aantal voordelen biedt: relatief eenvoudige procedure sneller herstel van de hematopoësis Zie vorige 2 slides 25 Navelstrengbloed 26 Men kan ook stamcellen verkrijgen uit navelstrengbloed. Navelstrengbloed-collectie = ongeveer 100-150 mL stamcellen → voldoende voor een patiënt van max. 40kg. Voor een grotere patiënt zijn er meer stamcellen nodig Een andere optie is om verschillende navelstrengbloedmonsters van verschillende donoren te combineren. Voordelen: Voor navelstrengbloedtransplantaties een minder nauwkeurige genetische overeenkomst vereist is dan bij volwassenen: 6/10 genetische markers wordt meestal als geschikt beschouwd in vergelijking met de striktere vereiste van 10/10 genetische markers voor volwassenen. 26 • Erythrocyten: 120 dagen • Neutrofielen: enkele dagen • Sommige T-lymfocyten: 20-30 jaar Levensduur van mature bloedcellen Erytrocyten: rode bloedcellen (RBC) Macrofagen van onze milt gaan RBC cellen na 120 dagen verwijderen Neutrofielen worden ook ‘opgeruimd’ door macrofagen T-lymfocyten kennen een lange levensduur maar na de puberteit beginnen deze cellen te krimpen 27 36 Regulatie van de hematopoësis De regulatie van de bloedcelproductie, genaamd hematopoësis, is een continu proces dat ervoor zorgt dat het aantal volwassen bloedcellen in ons lichaam in evenwicht blijft. De verschillende bloedcellen hebben een verschillende levensduur: rode bloedcellen leven ongeveer 120 dagen sommige witte bloedcellen kunnen tot 20-30 jaar overleven Om dit in evenwicht te behouden, moeten er elke dag ongeveer 370 miljard nieuwe bloedcellen worden aangemaakt Maar ons lichaam heeft ook de flexibiliteit om de productie van bloedcellen snel te verhogen, soms wel 10 tot 20 keer meer dan normaal, als reactie op noodsituaties zoals bloedingen of infecties. De regulatie van hematopoësis gebeurt door stromale cellen in het beenmerg die cytokinen produceren, zoals GM-CSF, M-CSF, G-CSF, IL-4, IL-6 en IL-7. Deze cytokinen fungeren als signaalmoleculen en helpen de productie van verschillende soorten bloedcellen te beheersen. Deze regulatie kan op verschillende manieren plaatsvinden: - Veranderingen in de concentratie van cytokinen in de directe omgeving van de bloedvormende cellen. - Cytokinen geproduceerd door andere celtypen, zoals geactiveerde T-cellen en macrofagen. - Het niveau van cytokinenreceptoren op het oppervlak van bloedvormende cellen. - Het verwijderen van cellen door gecontroleerde celdood. 36 Een voorbeeld van hoe dit werkt, is de M-CSF receptor. Sommige bloedceltypen missen deze receptor volledig, terwijl andere verschillende niveaus van deze receptor hebben. Hierdoor reageren bepaalde cellijnen alleen op lage concentraties van M-CSF, terwijl andere hogere concentraties nodig hebben om te reageren. Dit zorgt voor een nauwkeurige controle van de bloedcelproductie in ons lichaam. Bron: Medische Immunologie, Benner en Kraal e.a. (red), 2012. 29 De gemiddelde verdeling van leukocyten in bloed. Granulocyten, monocyten en lymfocyten behoren tot de categorie van de ‘witte bloedcellen’. Bij een volwassen mens bedraagt het totale aantal witte bloedcellen 5-10 miljoen per mL! 29 30 Apoptose of geprogrammeerde celdood Om de steady-state niveaus van de verschillende hematopoëtische cellen te behouden, wordt de celdeling en differentiatie van die cellijnen gebalanceerd door een proces dat we geprogrammeerde celdood noemen: apoptosis. Dit om het aantal bloedcellen stabiel te houden: (ontwikkelen en verwijderen) Cellen die een geprogrammeerde celdood ondergaan vertonen kenmerkende morfologische veranderingen: - Duidelijke afname van het celvolume. - Veranderingen in het cytoskelet. - Blaasvorming. - Condensatie van het chromatine - Degradatie van het DNA in oligonucleotiden-fragmenten. - Tenslotte de vorming van kleine apoptotische lichaampjes die opgeruimd worden door middel van fagocytose door macrofagen. 30 40 Verschil necrose en apoptose is te kennen! Necrose en apoptose zijn twee verschillende manieren waarop cellen kunnen sterven, en ze vertonen enkele belangrijke verschillen: 1.Oorzaak van celdood Necrose is meestal een gevolg van schadelijke invloeden van buitenaf, zoals verwonding, infectie, zuurstofgebrek, of vergiftiging. Het is een ongecontroleerde en chaotische vorm van celdood. Apoptose is een geplande en gecontroleerde vorm van celdood die optreedt als reactie op normale fysiologische processen of om beschadigde cellen op een ordelijke en veilige manier te elimineren. 2. Proces van celdood Necrose gaat gepaard met celzwelling, ruptuur van het celmembraan, lekkage van celinhoud in het omliggende weefsel, ontstekingsreacties, en kan schade veroorzaken aan naburige cellen. Apoptose is een zeer georganiseerd proces waarbij de cel krimpt, de celkern wordt opgedeeld in kleine fragmenten, de celinhoud wordt verpakt in membraanblaasjes (apoptotische lichamen) en uiteindelijk worden deze apoptotische lichamen opgeruimd door fagocyten zonder ontstekingsreacties. 3. Functie Necrose is meestal schadelijk voor het organisme en kan ontstekingen veroorzaken. Het is niet een proces dat normaal gesproken gunstig is voor 40 - het lichaam. Apoptose is een belangrijk proces voor het handhaven van weefselhomeostase en het verwijderen van beschadigde, oude, of overtollige cellen zonder schade aan omliggende weefsels. 4. Uiterlijk onder de microscoop Onder de microscoop vertoont necrose vaak een rommelige, onregelmatige structuur en celvernietiging. Apoptose vertoont onder de microscoop een geordende, symmetrische structuur, waarbij cellen worden opgedeeld in apoptotische lichamen. Kort samengevat is necrose een chaotische en ongecontroleerde vorm van celdood, terwijl apoptose een gepland en gecontroleerd proces is dat cruciaal is voor de normale fysiologie en weefselonderhoud in ons lichaam. 1.2 Het aangeboren immuunsysteem Een eerste barrière…. 32 32 33 Het menselijk lichaam heeft een aantal beschermende lagen om te voorkomen dat schadelijke micro-organismen het binnenkomen. Deze lagen omvatten onze huid en slijmvliezen, die fungeren als fysieke barrières. Denk aan deze barrières als muren die voorkomen dat ziekteverwekkers ons lichaam binnendringen. Naast deze fysieke barrières zijn er ook chemische en biologische verdedigingsmechanismen die ons beschermen. Deze omvatten bijvoorbeeld maagzuur in onze maag en slijm in onze luchtwegen, die schadelijke indringers kunnen neutraliseren nog voordat ze schade kunnen aanrichten. Ons immuunsysteem komt pas in actie als deze beschermende barrières worden doorbroken. Het reageert op basis van het type indringer dat het lichaam is binnengedrongen. Dit kan betekenen dat verschillende immuunreacties worden geactiveerd, afhankelijk van het soort micro-organisme dat de infectie heeft veroorzaakt. Het is belangrijk dat ons immuunsysteem snel en effectief reageert om ons te beschermen tegen infecties. 33 1.2.2 Cellen in de aangeboren immuniteit 44 Een overzicht van alle aangeboren cellen die ons helpen met onze immuniteit, we starten bij de fagocyten! → verwijderen lichaamsvreemde stoffen Fagocyten zijn als opruimers van ons lichaam. Ze verwijderen dingen die er niet thuishoren, zoals lichaamsvreemde stoffen. Mononucleaire fagocyten bestaan uit: Monocyten in ons bloed Macrofagen in onze weefsels Monocyten ontstaan in ons beenmerg en veranderen onderweg naar de weefsels in volwassen monocyten. Ze blijven ongeveer 8 uur in ons bloed en gaan dan naar de weefsels, waar ze zich omvormen tot weefsel-specifieke macrofagen. Wanneer een monocyt overgaat in een weefselmacrofaag, verandert er veel. De cel wordt groter, krijgt meer organellen (soort celonderdelen), wordt beter in het opslokken van dingen, maakt meer enzymen om dingen af te breken, en scheidt stoffen uit die helpen bij het opruimen. Sommige macrofagen blijven beweeglijk en reizen door verschillende weefsels = vrije macrofagen Anderen blijven op één plek in een bepaald weefsel = vaste macrofagen Bijvoorbeeld: In de lever = Kupffercellen genoemd In bindweefsel noemen = histiocyten genoemd 44 - In de longen = alveolaire macrofagen genoemd In de nieren = mesangiale cellen genoemd In de hersenen = microgliale cellen genoemd Ze hebben allemaal als taak om ongewenste dingen op te ruimen en ons lichaam gezond te houden. 46 In ons lichaam worden bloedcellen gemaakt in het beenmerg en in de thymus. Er zijn twee soorten voorlopercellen die dit proces mogelijk maken: lymfoïde voorlopercellen en myeloïde voorlopercellen. Vanuit de lymfoïde voorlopercellen ontstaan: Natuurlijke killer (NK) cellen → beenmerg B-lymfocyten → beenmerg Prothymocyten (lymfoïde voorlopercellen ) → via het bloed naar de thymus → daar groeien tot T-lymfocyten Vanuit de myeloïde voorlopercellen worden verschillende soorten volwassen cellen geproduceerd in het beenmerg. Rode bloedcellen (erytrocyten) Bloedplaatjes (trombocyten) Monocyten en macrofagen Granulocyten: neutrofiele granulocyten, eosinofiele granulocyten en basofiele granulocyten Dit hele proces zorgt ervoor dat ons bloed gezond blijft en goed functioneert, omdat de verschillende soorten bloedcellen verschillende taken hebben in ons immuunsysteem en bij het vervoeren van zuurstof en andere belangrijke stoffen door ons lichaam. 46 36 Tijdens de aanmaak van bloedcellen in het beenmerg, veranderen granulocyt-monocyten voorlopercellen in iets dat we "promonocyten" noemen. Deze promonocyten verlaten het beenmerg en komen in ons bloed terecht. Daar kunnen ze veranderen in volwassen of rijpe monocyten. Rijpe monocyten blijven ongeveer 8 uur in ons bloed, en daarna verhuizen ze naar onze weefsels. Eenmaal in de weefsels, veranderen ze in speciale cellen die "macrofagen" worden genoemd. Deze verandering gaat gepaard met verschillende dingen: de cel wordt groter (wel 5 tot 10 keer!), er komen meer onderdelen binnenin de cel, de cel wordt beter in het opeten van dingen, er worden meer enzymen gemaakt om dingen af te breken, en er worden stoffen uitgescheiden die helpen bij het opruimen van troep. Dus, in het kort, deze cellen beginnen als voorlopers in het beenmerg, gaan door een aantal veranderingen om volwassen te worden in het bloed, en daarna gaan ze naar de weefsels om daar te helpen met opruimen en het lichaam gezond te houden. macrofaag is een uitrijpingscel afkomstig van de monocyt monocyt afkomstig van promonocyt → voorlopercellen monocyt komt in het perifere bloed en migreert vervolgens naar de weefsels/organen, daar gaan ze uitrijpen tot een grote macrofaag met granules 36 37 Typische morfologie van een macrofaag. Electronen-microscopisch beeld: je ziet hier de pseudopodia of schijnvoetjes die twee bacteriën naar binnen proberen te fagocyteren. Ze kunnen adhv hun membraan pseudopodia maken om bacteriën te vangen en zo te verteren. 37 Vaste macrofagen 38 Sommige macrofagen blijven beweeglijk en reizen door verschillende weefsels. Ze worden vrije macrofagen genoemd, zeblijven beweeglijk via amoeboïde bewegingen tussen de weefsels. Anderen blijven op één plek in een bepaald weefsel = vaste macrofagen Bijvoorbeeld: In de lever = Kupffercellen genoemd In bindweefsel noemen = histiocyten genoemd In de longen = alveolaire macrofagen genoemd In de nieren = mesangiale cellen genoemd In de hersenen = microgliale cellen genoemd Ze hebben allemaal als taak om ongewenste dingen op te ruimen en ons lichaam gezond te houden. 38 51 Macrofagen zijn als de bewakers van ons immuunsysteem. Normaal gesproken liggen ze te rusten, maar als er een dreiging is, worden ze geactiveerd. Hier is hoe dat werkt: 1. **Rustende macrofagen:** Stel je macrofagen voor als soldaten die op wacht staan. In vredestijd zijn ze inactief en gewoon aanwezig in ons lichaam. 2. **Activering:** Als er een indringer zoals een bacterie ons lichaam binnenkomt, is dat als een alarmsignaal. De macrofagen worden wakker en actief. Dit gebeurt omdat ze het indringende antigeen opmerken en beginnen met fagocytose, wat betekent dat ze het indringende spul willen opslokken. 3. **Versterking:** Macrofagen kunnen hun taak nog beter doen met wat hulp. Dit komt van verschillende bronnen: **Cytokinen:** Deze zijn als berichten van andere immuuncellen, zoals T-helper lymfocyten. Ze vertellen de macrofagen om harder te werken. **Ontstekingsmediatoren:** Tijdens een ontstekingsreactie kunnen bepaalde stoffen de activiteit van macrofagen verhogen. **Bacteriële celwandcomponenten:** Soms merken macrofagen de celwandcomponenten van bacteriën op, wat hen nog meer aanspoort om actie te ondernemen. **Interferon gamma (IFN-γ):** Dit is een krachtige activator die wordt uitgescheiden door geactiveerde T-helper cellen. Het maakt macrofagen superactief. 51 4. **Actieve macrofagen:** Wanneer macrofagen geactiveerd zijn, worden ze als superhelden. Ze worden beter in het opslokken van ziekteverwekkers zoals virussen, tumorcellen en bacteriën. Ze kunnen ook andere immuuncellen activeren. 5. **Uitscheiding:** Actieve macrofagen beginnen ook bepaalde stoffen uit te scheiden. Deze omvatten interleukine 1 (IL-1), dat helpt bij de activering van T-helper cellen, en tumor necrosis factor α (TNF-α), dat sommige celsoorten kan doden. 6. **Septische shock:** In sommige gevallen, bijvoorbeeld bij ernstige infecties met bepaalde bacteriën, kan een overdreven immuunreactie leiden tot een septische shock. Dit is een ernstige aandoening die symptomen veroorzaakt zoals een lage bloeddruk, koorts en stolling van bloed in organen. 7. **Opsoninen:** Soms hebben macrofagen hulp nodig om ziekteverwekkers gemakkelijker te herkennen en opslokken. Dit gebeurt met behulp van moleculen genaamd opsoninen, zoals C3b. Opsoninen fungeren als etiketten die aan de ziekteverwekker kunnen worden vastgemaakt en de macrofagen helpen bij de fagocytose. 8. **Fagocytose:** De eigenlijke taak van macrofagen is om ziekteverwekkers op te slokken en te verteren. Dit gebeurt in verschillende stappen, inclusief het fusioneren van het ziekteverwekkermateriaal met lysosomen die enzymen bevatten om het te verteren. 9. **Presentatie van antigeen:** Nadat macrofagen ziekteverwekkers hebben opgeslokt en verteerd, presenteren ze stukjes van deze ziekteverwekkers (antigenen) op hun oppervlak. Dit is belangrijk om andere immuuncellen, zoals T-helper cellen, te activeren. Dus, macrofagen zijn als immuunbeschermers die geactiveerd worden wanneer er gevaar is. Ze kunnen ziekteverwekkers aanvallen, andere immuuncellen activeren en helpen bij het beschermen van ons lichaam tegen infecties. 53 Stel je voor dat macrofagen als superhelden zijn die ziekteverwekkers willen vangen. Maar soms hebben ze hulp nodig om die ziekteverwekkers snel te vangen→ Dat is wanneer opsoninen binnenkomen. 1. **Opsoninen zijn helpers:** Opsoninen zijn als assistenten van de macrofagen. Ze maken de ziekteverwekkers herkenbaarder voor de macrofagen, zodat ze ze gemakkelijker kunnen vangen en opslokken. 2. **C3b als een voorbeeld:** Stel je een ziekteverwekker voor, laten we zeggen een bacterie, als een groene boef. Opsoninen, zoals C3b, zijn als kleverige labels. Ze plakken aan de boef en maken hem opvallend. 3. **Macrofagen met receptoren:** Macrofagen hebben speciale receptoren, dat zijn als vangarmen, op hun oppervlak. Deze receptoren kunnen verschillende soorten opsoninen, waaronder C3b, herkennen. 4. **Een gemakkelijke vangst:** Als de boef (bacterie) bedekt is met deze opsoninen, plakt hij gemakkelijker aan de vangarmen van de macrofaag. 5. **Chemotaxis - Het aantrekken:** Macrofagen weten dat ze moeten komen helpen als er een infectie is. Ze worden aangetrokken naar de boef (bacterie) en de plaats van infectie. Dit wordt chemotaxis genoemd. 6. **Versnelling van de vangst:** Dankzij de opsoninen en hun herkenning door de receptoren op de macrofaagmembraan, kan de macrofaag de boef (bacterie) veel sneller vangen en opslokken. 53 Dus, opsoninen zijn als labels die ziekteverwekkers markeren, zodat macrofagen ze snel kunnen vangen en elimineren. Het is alsof ze helpen om de boeven te vangen en uit te schakelen! 55 Stel je voor dat geactiveerde macrofagen als soldaten zijn die vechten tegen indringers zoals bacteriën. Ze hebben krachtige wapens om deze indringers te verslaan. 1. **IL-1 - De alarmbel:** IL-1 is als een alarmbel die afgaat wanneer er indringers zijn. Het vertelt andere immuuncellen, zoals de TH-cellen, dat er een aanval plaatsvindt. Het is alsof het zegt: "We hebben hulp nodig!" 2. **Effect op ontsteking:** IL-1 heeft ook invloed op de ontsteking. Het maakt de bloedvaten en weefsels gevoeliger voor ontsteking, waardoor er meer immuuncellen naar de plaats van de aanval kunnen gaan. 3. **Koortsreactie:** IL-1 heeft nog een andere truc. Het werkt op het centrum in de hersenen dat onze lichaamstemperatuur reguleert. Hierdoor kan het ervoor zorgen dat we koorts krijgen. Koorts is als een extra verdedigingsmechanisme om de indringers te bestrijden. 4. **TNF-α - De krachtige aanvaller:** TNF-α is als een krachtige soldaat die verschillende soorten indringers kan uitschakelen. Het is heel goed in het doden van bedreigingen, waaronder tumorcellen. 5. **Sepsis - Een ernstige situatie:** Als er te veel indringers, zoals bepaalde gevaarlijke bacteriën of superantigenen, het lichaam binnendringen, kan dit leiden tot een ernstige situatie genaamd sepsis. Sepsis is als een grote aanval op het lichaam en kan leiden tot problemen zoals een lage bloeddruk, koorts en bloedstolling in verschillende organen. 55 6. **Overproductie van cytokinen:** De indringers, vooral de bacteriën met een buitenste laag genaamd endotoxinen, kunnen de macrofagen stimuleren om te veel IL-1 en TNF-α te produceren. Dit is als het activeren van te veel soldaten. 7. **Monoclonale antilichamen - Een behandeling:** Wetenschappers proberen manieren te vinden om deze overproductie van cytokinen te stoppen. Ze gebruiken speciale antilichamen, genaamd monoclonale antilichamen, om de te veel geproduceerde cytokinen te vangen en te neutraliseren. Dus, geactiveerde macrofagen spelen een belangrijke rol in de verdediging van ons lichaam tegen indringers, maar soms kan hun overreactie leiden tot sepsis, een ernstige situatie die behandeling vereist. Het is als een gevecht tussen het leger van ons lichaam en gevaarlijke indringers. → puntje 5 is het belangrijkste Neutrofielen, ook wel neutrofiele granulocyten genoemd, zijn als soldaten die snel reageren op infecties. Ze worden in het beenmerg gemaakt en komen in het bloed terecht. Als er ergens in het lichaam een infectie is, worden ze daar naartoe gestuurd. Dit is vergelijkbaar met het sturen van troepen naar een probleemgebied. Neutrofielen zijn heel snel. Ze hechten zich eerst vast aan de binnenkant van de bloedvaten op de plaats van de infectie. Dan dringen ze door de bloedvatwand en komen ze in het geïnfecteerde weefsel terecht, waar ze hun werk doen. Wat hen naar de infectieplaats trekt, zijn chemische signalen, zoals complement-componenten (soorten moleculen in het bloed), stollingsfactoren (die helpen bij het stoppen van bloedingen), en stoffen die worden uitgescheiden door geactiveerde T-helper-lymfocyten van het verworven immuunsysteem. Deze signalen vertellen de neutrofielen waar ze naartoe moeten. Wanneer ze daar aankomen, voeren neutrofielen fagocytose uit, wat betekent dat ze de ziekteverwekkers opeten. Dit gebeurt op een vergelijkbare manier als bij macrofagen, maar neutrofielen hebben speciale granulen (kleine zakjes) met stoffen die bacteriën kunnen doden. Ze gebruiken deze granulen om de infectie te bestrijden. Dus, neutrofielen zijn als snelle reactie-eenheden van het immuunsysteem die infecties aanpakken. Ze worden naar de infectieplaats gelokt door chemische signalen en helpen bij het opruimen van ziekteverwekkers zoals bacteriën. 42 NK Gekleurde lichtmicroscopische afbeeldingen van verschillende bloedcellen. A = neutrofiel of polymorfonucleaire leukocyt B = eosinofiel C = basofiel D = monocyt E = lymfocyt. De neutrofielen vertonen een gegranuleerd cytoplasma dat kleurt zowel met basische als zure kleurstoffen en hebben een meervoudige gelobde kern. De eosinofiel heeft een dubbel gelobde kern en een sterk gegranuleerd cytoplasma dat kleurt met de zure kleurstof eosine. De basofielen hebben ook een gelobde kern en sterk gegranuleerd cytoplasma dat kleurt met de basische kleurstof methyleenblauw. 42 43 Neutrofielen die 50-60% van de circulerende witte bloedcellen (= leukocyten) uitmaken zijn talrijker dan de eosinofielen (1-3%) en de basofielen (minder dan 1%). 43 59 Neutrofielen: Soort witte bloedcellen Speciale kern hebben met drie lobben = "polymorfonucleaire leukocyten". Aangemaakt in het beenmerg als onderdeel van het proces dat bloedcellen aanmaakt (= hematopoësis) Werking: Als er ergens in je lichaam een infectie optreedt, worden neutrofielen vrijgelaten in je bloedbaan en gaan ze op weg naar de plek van de infectie. Ze zijn als soldaten die snel in actie komen om de infectie te bestrijden. Neutrofielen blijven niet lang in je bloed. Ze circuleren ongeveer 7-10 uur en gaan dan naar het geïnfecteerde weefsel. Daar hebben ze ongeveer 3 dagen de tijd om te helpen bij het opruimen van de infectie. Als er veel neutrofielen in je bloed worden aangetroffen, kan dit een teken zijn van een infectie. Dus artsen kijken soms naar het aantal neutrofielen in je bloed om te zien of je ziek bent. Opbouw: Neutrofielen hebben kleine zakjes, granules genaamd, die vol zitten met enzymen en eiwitten. Deze stoffen helpen hen bij het verdedigen tegen bacteriën en andere ziekteverwekkers. Dus ze zijn echt goed in het bestrijden van infecties in je lichaam. 59 45 Werking neutrofielen: Neutrofielen zijn vaak de eerste cellen die naar een ontstoken gebied in je lichaam gaan. Als er ergens een ontsteking is, hechten neutrofielen zich eerst vast aan de binnenwand van de bloedvaten, dat heet het vasculair endotheel. Daarna dringen ze door in de wand van het bloedvat en uiteindelijk gaan ze door de wand heen de ruimte in het weefsel in. Wat deze neutrofielen aantrekt om naar de ontsteking te gaan, zijn bepaalde signaalstoffen in je lichaam. Denk aan deze stoffen als een soort lokroep die neutrofielen vertelt waar ze naartoe moeten. Deze signaalstoffen kunnen afkomstig zijn van componenten van je immuunsysteem, zoals het complementsysteem en stollingsfactoren, en ook van bepaalde cellen van je immuunsysteem, zoals geactiveerde T-helper-lymfocyten. Eenmaal op de plaats van de ontsteking doen neutrofielen hun werk. Ze proberen de ziekteverwekkers te vangen en op te eten, net zoals de macrofagen dat doen. Het verschil is dat de stoffen die bacteriën en andere schadelijke dingen kunnen doden, in kleine zakjes binnenin de neutrofielen zitten, deze zakjes noemen we granulen. Dus, neutrofielen zijn als snelle eerste hulpverleners die naar een ontstoken gebied rennen om te helpen bij de bestrijding van infecties, en ze gebruiken hun granulen om de boosdoeners te verslaan. 45 Cellen in de aangeboren immuniteit 46 De volgende cel die we nu gaan bespreken is de Natural Killer (NK) cel. Natural Killer (NK) cel → doden van met virus geïnfecteerde cellen 46 Figuur 12 62 Natural Killer (NK) cellen Slimme bewakers van je lichaam Zieke cellen (cellen die geïnfecteerd zijn door virussen of kankercellen) herkennen. Geen hulp nodig van andere immuuncellen Maar ze werken nog beter als die T-helpercellen een bepaalde stof genaamd IFNγ afscheiden. NK-cellen kunnen zich hechten aan tumorcellen die specifieke antilichamen op hun buitenkant hebben. Nadat ze zich aan deze cellen hebben vastgeklampt, kunnen ze ze vernietigen. Dit proces heeft een moeilijke naam, "antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity" (ADCC). Het bijzondere aan NK-cellen is dat ze geen geheugen hebben zoals sommige andere immuuncellen dat wel hebben. Ze reageren altijd op verdachte cellen, zonder te onthouden welke ze al eerder hebben gezien. Om zieke cellen uit te schakelen, gebruiken NK-cellen een paar trucjes: Ze kunnen bepaalde receptoren op de zieke cellen aankoppelen, zoals FAS of TNF-receptoren Ze kunnen kleine zakjes met stoffen loslaten, zoals perforines en granzymes Perforines maken gaatjes in de celmembraan van de zieke cel, zodat granzymes naar binnen kunnen glippen Eenmaal binnen, begint granzyme B met het veroorzaken van 62 apoptose in de target cel → Zo helpen NK-cellen je lichaam te beschermen tegen ziekten. Cellen in de aangeboren immuniteit + basofielen 48 De volgende cellen die we nu gaan bespreken zijn de mestcellen en de basofiele granulocyten Deze hebben donkerblauwe granules met histamine 48 Figuur 13 49 Basofielen Boodschappers die belangrijke stoffen afgeven in je lichaam Ze doen geen fagocytose → geen ziekteverwekkers opruimen Wel bepaalde stoffen vrijlaten die ontstekingen kunnen veroorzaken. Deze stoffen worden bewaard in paarse korrels in hun cytoplasma. Sommige van deze stoffen zijn histamine en heparine. Histamine: kan reacties veroorzaken zoals jeuk, zwelling en roodheid, die je vaak ziet bij allergische reacties Heparine: komt voor wanneer je bloed stolt, wat belangrijk kan zijn bij ontstekingen Basofielen spelen een belangrijke rol bij allergische reacties, zoals hooikoorts of eczeem of allergie aan huisstofmijt. Eerste allergische reactie → lichaam zal IgE-antilichamen beginnen te maken Bij een herhaaldelijk contact met datzelfde allergeen kunnen mestcellen, die vergelijkbaar zijn met basofielen, hun korrels leegmaken en deze stoffen vrijlaten → kan leiden tot allergische symptomen: jeukende ogen, niezen, en in ernstige gevallen zelfs een levensbedreigende reactie, genaamd anafylactische shock. 49 Figuur 30 (hoofdstuk 2) 50 IgE-antilichamen wordt gemaakt door bepaalde immuuncellen: T-helper lymfocyten T-helper lymfocyten: produceren stoffen met moeilijke namen zoals IL4, IL5 en IL13 → interleukines (cytokines) regelen de productie van IgE in plasmacellen. Werking IgE Het gaat naar mestcellen en basofielen in je lichaam en hecht zich eraan. Stel je deze mestcellen en basofielen voor als bewakers van een fort. Ze dragen zakken vol met stoffen zoals histamine. Als er een allergeen, zoals pollen of stofdeeltjes, het fort binnenkomt en zich aan IgE hecht, is dit als een alarmbel die afgaat. Deze mestcellen en basofielen beginnen dan die zakken leeg te maken en de stoffen zoals histamine vrij te geven. Dit kan allerlei symptomen veroorzaken, zoals jeuk, zwelling, niezen, enzovoort. Dit is wat er gebeurt bij allergische reacties zoals hooikoorts of eczeem. Mensen met allergische ziekten zoals astma hebben vaak veel IgE in hun bloed. Dit betekent dat hun lichaam gevoeliger is voor allergenen en sneller kan reageren met symptomen wanneer ze in contact komen met dingen waar ze allergisch voor zijn. 50