The Cell Cycle PDF

Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat Most cell division results in genetically identical daughter cells The mitotic phase alternates with interphase in the cell cycle...

Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat Most cell division results in genetically identical daughter cells The mitotic phase alternates with interphase in the cell cycle The eukaryotic cell cycle is regulated by a molecular control system Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat The Key Roles of Cell Division Cell division plays several important roles in life. The division of one prokaryotic cell reproduces an entire organism. The same is true of a unicellular eukaryote. Cell division also enables multicellular eukaryotes to develop from a single cell, like the fertilized egg that gave rise to the two-celled embryo. And after such an organism is fully grown, cell division continues to function in renewal and repair, replacing cells that die from normal wear and tear or accidents. For example, dividing cells in your bone marrow continuously make new blood cells In both prokaryotes and eukaryotes, most cell division involves the distribution of identical genetic material—DNA—to two daughter cells. (The exception is meiosis, the special type of eukaryotic cell division that can produce sperm and eggs.) ‫‪Animal Biology‬‬ ‫‪Dr. Enas Abu Alshamat‬‬ ‫األدوار الرئيسية لالنقسام‬ ‫يلعب االنقسام الخلوي ‪ Cell division‬عدة أدوار مهمة في الحياة ‪.‬‬ ‫يؤدي انقسام الخلية بدائية النواة إلى إنتاج كامل المتعضية‪ ،‬وينطبق األمر نفسه على الكائنات حقيقية النوى وحيدة الخلية‪.‬‬ ‫يتيح االنقسام الخلوي لحقيقيات النوى متعددة الخاليا التطور من خلية واحدة ‪ ،‬مثل البيضة الملقحة التي أدت إلى نشوء الجنين‬ ‫ثنائي الخلية ثم تتابع في النمو لتعطي الكائن الحي‬ ‫كما يعمل االنقسام الخلوي على التجديد واإلصالح ‪ ،‬ليعوض الخاليا التي تموت من التلف الطبيعي أو الحوادث ‪.‬على سبيل‬ ‫المثال ‪ ،‬يؤدي انقسام الخاليا في نقي العظم إلنتاج خاليا دم جديدة باستمرار‬ ‫ينتج عن انقسام الخلية في كل من بدائيات النوى وحقيقيات النوى خليتين بنتين متطابقتين في توزيع المادة الوراثية ‪،DNA‬‬ ‫يشذ عن ذلك االنقسام المنصف ‪ ، meiosis‬والذي يعتبر نمطا خاصا من انقسام الخاليا حقيقية النواة ينتج عنه الحيوانات‬ ‫المنوية والبويضات‬ Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat Cellular Organization of the Genetic Material All the DNA in a cell constitutes the cell’s genome. A genome can consist of a single DNA molecule (common in prokaryotic cells) or a number of DNA molecules (common in eukaryotic cells) The DNA molecules are packaged into structures called chromosomes, so named because they take up certain dyes used in microscopy (from the Greek chroma, color, and soma, body). Each eukaryotic chromosome consists of one very long, linear DNA molecule associated with many proteins The DNA molecule carries several hundred to a few thousand genes, the units of information that specify an organism’s inherited traits. The associated proteins maintain the structure of the chromosome and help control the activity of the genes. Together, the entire complex of DNA and proteins that is the building material of chromosomes is referred to as chromatin. The chromatin of a chromosome varies in its degree of condensation during the process of cell division. ‫‪Animal Biology‬‬ ‫‪Dr. Enas Abu Alshamat‬‬ ‫التنظيم الخلوي للمادة الوراثية‬ ‫الذخيرة الوراثية ‪ genome‬تمثل إجمالي الحمض النووي في الخلية‪ ،‬يمكن أن تتكون من جزيء ‪ DNA‬واحد في الخاليا‬ ‫بدائية النواة أومن عدة جزيئات ‪ DNA‬في الخاليا حقيقية النواة‬ ‫الصبغيات ‪ chromosomes‬يتم تجميع جزيئات الحمض النووي في الخلية بما يسمى الصبغيات‬ ‫سميت ‪ chromosomes‬بهذا االسم ألنها تتلون بأصبغة معينة مستخدمة في الفحص المجهري (‪ chroma‬في اليونانية‬ ‫تعني اللون و‪ soma‬تعني الجسم)‪.‬‬ ‫يتكون كل صبغي في حقيقيات النواة من جزيء ‪ DNA‬خطي طويل جدا مرتبط مع العديد من البروتينات‬ ‫الجينات ‪ genes‬يحمل جزيء الحمض النووي عدة مئات إلى بضعة آالف من الجينات ‪ ،‬وهي وحدات المعلومات التي تحدد‬ ‫الصفات الوراثية للكائن الحي‪.‬‬ ‫تحافظ البروتينات المرتبطة على بنية الصبغي وتساعد في التحكم في نشاط الجينات‪.‬‬ ‫الكروماتين ‪ chromatin‬يُشار إلى معقد الحمض النووي مع البروتينات بالكروماتين ‪ ،‬وهو مادة بناء الصبغيات‪.‬‬ ‫يختلف كروماتين الصبغي في درجة تكثفه أثناء عملية انقسام الخلية‪.‬‬ Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat Distribution of Chromosomes During Eukaryotic Cell Division Each duplicated chromosome has two sister chromatids, which are joined copies of the original chromosome. The two chromatids, each containing an identical DNA molecule, are initially attached all along their lengths by protein complexes called cohesins. Each sister chromatid has a centromere, a region containing specific DNA sequences where the chromatid is attached most closely to its sister chromatid. Mitosis, the division of the genetic material in the nucleus, is usually followed immediately by Cytokinesis the division of the cytoplasm. ‫‪Animal Biology‬‬ ‫‪Dr. Enas Abu Alshamat‬‬ ‫‪Distribution of Chromosomes During Eukaryotic Cell Division‬‬ ‫‪ sister chromatids‬يتألف كل صبغي متضاعف من صبيغين أخويين‪ ،‬كل منها يحتوي على جزيء ‪ DNA‬متطابق‬ ‫يرتبط الصبيغين األخوين على طولهما بواسطة معقدات بروتينية تسمى ‪cohesins‬‬ ‫القسيم المركزي ‪ centromere‬يحتوي كل صبيغي أخوي على قسيم مركزي‪ ،‬وهي منطقة تحتوي على تسلسالت ‪DNA‬‬ ‫محددة حيث يرتبط الصبيغيين األخوين بشكل وثيق‪.‬‬ ‫االنقسام الخيطي ‪ ،Mitosis‬وهو انقسام المادة الوراثية في النواة‬ ‫االنقسام السيتوبالزمي ‪ Cytokinesis‬يتبع االنقسام الخيطي على الفور بانقسام السيتوبالزم‪.‬‬ Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat The mitotic phase alternates with interphase in the cell cycle Phases of the Cell Cycle The mitotic (M) phase, which includes both mitosis and cytokinesis, is usually the shortest part of the cell cycle. Mitotic cell division alternates with a much longer stage called interphase, which often accounts for about 90% of the cycle. Interphase can be divided into subphases: the G1 phase (“first gap”), the S phase (“synthesis”), and the G2 phase (“second gap”). During all three subphases, a cell that will eventually divide grows by producing proteins and cytoplasmic organelles such as mitochondria and endoplasmic reticulum. Of this time, the M phase would occupy less than 1 hour, while the S phase might occupy about 10– 12 hours, or about half the cycle. The G2 phase usually takes 4–6 hours; in our example, G1 would occupy about 5–6 hours. Mitosis is conventionally broken down into five stages: prophase, prometaphase, metaphase, anaphase, and telophase. Overlapping with the latter stages of mitosis, cytokinesis completes the mitotic phase. ‫‪Animal Biology‬‬ ‫‪Dr. Enas Abu Alshamat‬‬ ‫أطوار الدارة الخلوية‬ ‫طور االنقسام ‪ mitotic (M) phase‬يشمل كل من االنقسام على مستوى النواة انقسام خيطي ‪ mitosis‬واالنقسام‬ ‫السيتوبالزمي ‪ ،cytokinesis‬هو أقصر جزء من الدارة الخلوية‪.‬‬ ‫الطور البيني ‪ interphase‬أطول بكثير من الطور االنقسام‪ ،‬يمثل غالبا حوالي ‪ ٪ 90‬من الدارة الخلوية‪.‬‬ ‫يمكن تقسيم الطور البيني إلى مراحل فرعية‪ :‬الطور ‪(G1 phase G1‬الفجوة األولى") ‪ ،‬الطور ‪( S phase S‬التركيب") ‪،‬‬ ‫الطور‪(G2 phase G2‬الفجوة الثانية")‪.‬خالل المراحل الفرعية الثالثة ‪ ،‬تنمو الخلية التي تنقسم في النهاية عن طريق‬ ‫إنتاج البروتينات والعضيات السيتوبالزمية مثل الميتوكوندريا والشبكة اإلندوبالزمية‪.‬‬ ‫يستغرق طور االنقسام ‪ M‬أقل من ساعة واحدة ‪ ،‬بينما قد يستغرق الطور ‪ S‬حوالي ‪ 12-10‬ساعة‪ ،‬أو حوالي نصف‬ ‫الدورة‪.‬يستغرق الطور ‪ G2‬عادة من ‪ 4‬إلى ‪ 6‬ساعات‪ ،‬والطور ‪ G1‬حوالي ‪ 6-5‬ساعات‪.‬‬ ‫يضم االنقسام الخيطي ‪ 5‬مراحل‬ ‫الطور الطليعي ‪ ،prophase‬الطور طليعة االستوائي ‪ ،prometaphase‬الطور االستوائي ‪ ،metaphase‬طور الهجرة‬ ‫‪ ،anaphase‬الطور النهائي ‪ telophase‬بعد انتهاء االنقسام النووي يحدث االنقسام السيتوبالزمي ‪ cytokinesis‬وبذلك‬ ‫يكتمل طور االنقسام ‪mitotic phase‬‬ Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat The Mitotic Spindle Mitotic spindle, which begins to form in the cytoplasm during prophase. This structure consists of fibers made of microtubules and associated proteins. The spindle microtubules elongate (polymerize) by incorporating more subunits of the protein tubulin and shorten (depolymerize) by losing subunits. In animal cells, the assembly of spindle microtubules starts at the centrosome, a subcellular region containing material that functions throughout the cell cycle to organize the cell’s microtubules. During interphase in animal cells, the single centrosome duplicates, forming two centrosomes, which remain together near the nucleus. The two centrosomes move apart during prophase and prometaphase of mitosis as spindle microtubules grow out from them An aster, a radial array of short microtubules, extends from each centrosome. Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat kinetochore, a structure of proteins associated with specific sections of chromosomal DNA at each centromere. During prometaphase, some of the spindle microtubules attach to the kinetochores; these are called kinetochore microtubules. Non kinetochore microtubules from opposite poles overlap and push against each other, elongating the cell At metaphase, the centromeres of all the duplicated chromosomes are on a plane midway between the spindle’s two poles. This plane is called the metaphase plate. By metaphase, the microtubules of the asters have also grown and are in contact with the plasma membrane. Anaphase commences suddenly when the cohesins holding together the sister chromatids of each chromosome are cleaved by an enzyme called separase. Once the chromatids become separate, full-fledged chromosomes, they move toward opposite ends of the cell.  ‫‪Animal Biology‬‬ ‫‪Dr. Enas Abu Alshamat‬‬ ‫‪The Mitotic Spindle‬‬ ‫المغزل االنقسامي ‪ Mitotic spindle‬يبدأ بالتشكل في السيتوبالزم أثناء الطورالطليعي ‪.prophase‬يتكون من األنابيب‬ ‫الدقيقة ‪ microtubules‬والبروتينات المرتبطة بها‪.‬‬ ‫تستطيل األنابيب الدقيقة للمغزل (بتفاعل بلمرة ‪ )polymerize‬عن طريق دمج المزيد من التحت وحدات من بروتين‬ ‫صر (بتفاعل إزالة البلمرة ‪ )depolymerize‬عن طريق فقدان هذه الوحدات‪.‬‬ ‫توبولين وتق ُ‬ ‫الجسيم المركزي ‪ centrosome‬يبدأ تجميع األنابيب الدقيقة للمغزل في الجسيم المركزي‪ ،‬والذي يعتبر المركز المنظم‬ ‫لألنابيب الدقيقة‪.‬يتضاعف الجسيم المركزي أثناء الطور البيني في الخاليا الحيوانية مكونا اثنين من الجسيمات المركزية ‪،‬‬ ‫والتي تظل معا بالقرب من النواة‪.‬يتحرك الجسيمان المركزيان بعيدا خالل الطور الطليعي والطور طليعة االستوائي لالنقسام‬ ‫حيث تنمو األنابيب الدقيقة للمغزل منهما‬ ‫‪ aster‬يمتد مجموعة شعاعية من األنابيب الدقيقة القصيرة من كل جسيم مركزي‬ ‫‪ kinetochore‬البروتينات المرتبطة بأقسام محددة من الحمض النووي للصبغي عند كل قسيم مركزي ‪.centromere‬‬ ‫خالل الطور طليعة االستوائي ‪ ،prometaphase‬ترتبط بعض األنابيب الدقيقة للمغزل ب ‪kinetochore‬؛ وتسمى هذه‬ ‫األنابيب الدقيقة ب ‪.kinetochore microtubules‬‬ ‫‪Animal Biology‬‬ ‫‪Dr. Enas Abu Alshamat‬‬ ‫تتداخل األنابيب الدقيقة التي الترتبط ب ‪ kinetochore‬وتتدافع مع بعضها ممايؤدي إلى استطالة الخلية‬ ‫في الطور االستوائي ‪ ،metaphase‬تتوضع القسيمات المركزية لجميع الصبغيات المضاعفة في المنتصف بين قطبي‬ ‫المغزل‪.‬تسمى باللوحة االستوائية ‪. metaphase plate‬‬ ‫في الطور االستوائي ‪ ،‬تنمو األنابيب الدقيقة ‪ aster‬لتصبح على اتصال بالغشاء البالزمي‪.‬‬ ‫في طور الهجرة ‪ Anaphase‬تنفصل البروتينات ‪ cohesins‬التي تجمع بين الصبغيين األخوين بواسطة أنزيم ‪separase‬‬ ‫عندما ينفصل الصبغيين األخوين يصبح كل منهما صبغي يتجه إلى قطب من أقطاب الخلية‬ Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat The Mitotic Spindle metaphase plate Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat How do the kinetochore microtubules function in this poleward movement of chromosomes? motor proteins on the kinetochores “walk” the chromosomes along the microtubules, which depolymerize at their kinetochore ends after the motor proteins have passed ‫ في حركة الصبغيات إلى أقطاب الخلية ؟‬kinetochore microtubules ‫كيف تعمل األنابيب الدقيقة‬ ،‫ الصبغيات على طول األنابيب الدقيقة‬kinetochores ‫ الموجودة على‬motor proteins ‫ُتحرك البروتينات المحركة‬ depolymerize ‫وخالل مرورها يتم تفكيك األنابيب الدقيقة بتفاعل إزالة بلمرة‬ Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat cytokinesis ‫االنقسام السيتوبالزمي‬ The first sign of cleavage is the appearance of a cleavage furrow, a shallow groove in the cell surface near the old metaphase plate. On the cytoplasmic side of the furrow is a contractile ring of actin microfilaments associated with molecules of the protein myosin. The actin microfilaments interact with the myosin molecules, causing the ring to contract. ‫ أخدود ضحل في سطح الخلية بالقرب من اللوحة‬،cleavage furrow ‫أول عالمة على االنقسام هي ظهور ثلم االنقسام‬.‫االستوائية القديمة‬.‫على الجانب السيتوبالزمي من األخدود توجد حلقة مقلصة من خيوط األكتين الدقيقة مرتبطة مع جزيئات بروتين الميوزين‬.‫ مما يؤدي إلى تقلص الحلقة‬، ‫تتفاعل األلياف الدقيقة لألكتين مع جزيئات الميوزين‬ cleavage furrow Contractile ring of microfilaments Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat G2 of Interphase Prophase Prometaphase A nuclear envelope encloses the The chromatin fibers become more tightly The nuclear envelope fragments. nucleus. coiled, condensing into discrete chromosomes The microtubules extending from The nucleus contains one or observable with a light microscope. each centrosome can now invade more nucleoli (singular, The nucleoli disappear. the nuclear area. nucleolus). Each duplicated chromosome appears as two Each of the two chromatids of Two centrosomes have formed identical sister chromatids joined at their each chromosome now has a by duplication of a single centromeres and, in some species, all along kinetochore, a specialized protein centrosome. Centrosomes their arms by cohesins (sister chromatid structure at the centromere. are regions in animal cells that cohesion). Some of the microtubules attach organize the microtubules of the The mitotic spindle (named for its shape) to the kinetochores, becoming spindle. begins to form. It is composed of the “kinetochore microtubules,” which Each centrosome contains two centrosomes and the microtubules that extend jerk the chromosomes back and centrioles. from them. forth. Chromosomes, duplicated The centrosomes move away from each Nonkinetochore microtubules during S phase, cannot be seen other, propelled partly by the lengthening interact with those from the individually because they have not microtubules between them. opposite pole of the spindle. yet condensed Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat Metaphase Anaphase Telophase The centrosomes are now at Anaphase is the shortest stage of mitosis, Two daughter nuclei form in the cell. opposite poles of the cell. often lasting only a few minutes. Nuclear envelopes arise from the The chromosomes convene at Anaphase begins when the cohesin fragments of the parent cell’s nuclear the metaphase plate, a plane that proteins are cleaved. This allows the two envelope and other portions of the is equidistant between the sister chromatids of each pair to part endomembrane system. spindle’s two poles. The suddenly. Each chromatid thus becomes a Nucleoli reappear. chromosomes’ centromeres lie at full-fledged chromosome. The chromosomes become less the metaphase plate. The two liberated daughter chromosomes condensed. For each chromosome, the begin moving toward opposite ends of Any remaining spindle microtubules are kinetochores of the sister the cell as their kinetochore microtubules depolymerized. chromatids are attached to shorten. Cytokinesis kinetochore microtubules coming By the end of anaphase, the two ends of The division of the cytoplasm is usually from opposite poles. the cell have equivalent—and complete— well under way by late telophase, so the collections of chromosomes. two daughter cells appear shortly after the end of mitosis. In animal cells, cytokinesis involves the formation of a cleavage furrow which pinches the cell in two. Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat The eukaryotic cell cycle is regulated by a molecular control system The timing and rate of cell division in different parts of a plant or animal are crucial to normal growth, development, and maintenance The frequency of cell division varies with the type of cell. For example, human skin cells divide frequently throughout life, whereas liver cells maintain the ability to divide but keep it in reserve until an appropriate need arises (to repair a wound). Some of the most specialized cells, such as fully formed nerve cells and muscle cells, do not divide at all in a mature human. These cell cycle differences result from regulation at the molecular level. The mechanisms of this regulation are of intense interest, not only for understanding the life cycles of normal cells but also for understanding how cancer cells manage to escape the usual controls. ‫‪Animal Biology‬‬ ‫‪Dr. Enas Abu Alshamat‬‬ ‫تنظيم الدارة الخلوية جزيئيا‬ ‫يعد توقيت ومعدل انقساام الخالياا فاي أجازاء مختلفاة مان النباات أو الحياوان أمارا باالل األهمياة للنماو الطبيعاي والتطاور‬ ‫والصيانة‬ ‫يختلف تواتر انقسام الخلية بااختالف ناوا الخلياة‪.‬علاى سابيل المثاال ‪ ،‬تنقسام خالياا الجلاد البشارية بشاكل متكارر طاوال‬ ‫الحياة ‪ ،‬بينما تحافظ خاليا الكبد على القدرة على االنقساام ولكنهاا تحاتفظ بهاا فاي االحتيااط حتاى تظهار الحاجاة المناسابة‬ ‫(إلصالح الجرح)‪.‬‬ ‫ال تنقسم بعض الخاليا األكثر تخصصا ‪ ،‬مثل الخاليا العصبية وخاليا العضالت المكتملاة التكاوين ‪ ،‬علاى اإلطاالق فاي‬ ‫اإلنسان الناضج‪.‬‬ ‫تنتج هذه االختالفات في دورة الخلية عن التنظيم على المستوى الجزيئي‪.‬تحظى آليات هذا التنظايم باهتماام كبيار ‪ ،‬لاي‬ ‫فقااط لفهاام دورات حياااة الخاليااا الطبيعيااة ولكاان أيضااا لفهاام كيفيااة تمكاان الخاليااا الساارطانية ماان الهااروب م ان الضااوابط‬ ‫المعتادة‪.‬‬ Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat Evidence for Cytoplasmic Signals The cell cycle is driven by specific signaling molecules present in the cytoplasm. Some of the first strong evidence for this hypothesis came from experiments with mammalian cells grown in culture. In these experiments, two cells in different phases of the cell cycle were fused to form a single cell with two nuclei. If one of the original cells was in the S phase and the other was in G1, the G1 nucleus immediately entered the S phase, as though stimulated by signaling molecules present in the cytoplasm of the first cell. Similarly, if a cell undergoing mitosis (M phase) was fused with another cell in any stage of its cell cycle, even G1, the second nucleus immediately entered mitosis, with condensation of the chromatin and formation of a mitotic spindle. ‫‪Animal Biology‬‬ ‫‪Dr. Enas Abu Alshamat‬‬ ‫الدليل على اإلشارات الخلوية‬ ‫توجه الدارة الخلوية بواسطة جزيئات إشارية محددة موجودة في السيتوبالزم‪.‬‬ ‫جاء دليل قوي على هذه الفرضية من التجارب التاي أجريات علاى خالياا الثادييات المزروعاة فاي وساط الازرا‪.‬فاي هاذه‬ ‫التجارب ‪ ،‬تم دمج خليتين في مراحل مختلفة من دورة الخلية لتشكيل خلية واحدة ذات نواتين‪.‬‬ ‫إذا كانت إحدى الخاليا في الطور ‪ S‬واألخرى في الطوور ‪ ،G1‬فانن ناواة ‪ G1‬دخلات علاى الفاور الطاور ‪ ،S‬كماا لاو تام‬ ‫تحفيزها عن طريق اإلشارة الجزيئات الموجودة في سيتوبالزم الخلية األولى‪.‬‬ ‫وبالمثل ‪ ،‬إذا اندمجت الخلية التي تمر باالنقسام الخيطاي الطوور )‪ )M‬ماع خلياة أخارى فاي أي طاور مان أطاوار الادارة‬ ‫الخلوية‪ ،‬حتى الطاور ‪ ،G1‬فانن الناواة الثانياة دخلات علاى الفاور فاي االنقساام ‪ ،‬ماع تكثياف الكرومااتين وتشاكيل المغازل‬ ‫االنقسامي‪.‬‬ Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat The Cell Cycle Control System ‫تنظيم الدارة الخلوية‬ the cell cycle is regulated at certain checkpoints by both internal and external signals. A checkpoint in the cell cycle is a control point where stop and go-ahead signals can regulate the cycle. Three major checkpoints are found in the G1, G2, and M phases If a cell receives a go-ahead signal at the G1 checkpoint, it will usually complete the G1, S, G2, and M phases and divide. If it does not receive a go-ahead signal at that point, it will exit the cycle, switching into a nondividing state called the G0 phase.‫يتم تنظيم الدارة الخلوية عند نقاط تفتيش معينة بواسطة إشارات داخلية وخارجية‬.‫هي نقطة تحكم حيث يمكن إلشارات اإلكمال والتوقف أن تنظم الدارة الخلوية‬checkpoint ‫نقطة التفتيش‬ M. ‫و‬G2 ‫و‬G1 ‫توجد ثالث نقاط تفتيش رئيسية في األطوار‬ M. ‫و‬G2 ‫و‬S ‫و‬G1 ‫ فعادة ما تكمل مراحل‬،G1 ‫عند نقطة تفتيش‬go-ahead signal ‫إذا تلقت خلية إشارة اإلستئناف‬.‫وتنقسم‬ ‫ وتتحول إلى حالة غير قابلة لالنقسام‬، ‫ فسوف تخرج من الدارة الخلوية‬، ‫إذا لم يتلق إشارة اإلستئناف في تلك المرحلة‬ G0 ‫تسمى الطور‬ Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat The Cell Cycle Clock: Cyclins and Cyclin-Dependent Kinases These regulatory molecules are mainly proteins of two types: protein kinases and cyclins. Protein kinases are enzymes that activate or inactivate other proteins by phosphorylating them. Many of the kinases that drive the cell cycle are actually present at a constant concentration in the growing cell, but much of the time they are in an inactive form. To be active, such a kinase must be attached to a cyclin, a protein that gets its name from its cyclically fluctuating concentration in the cell. Because of this requirement, these kinases are called cyclin-dependent kinases, or Cdks. The cyclin level rises during the S and G2 phases and then falls abruptly during M phase. The initials cyclin-Cdk complex (MPF) MPF stand for “maturation-promoting factor,” but we can think of MPF as “M-phase-promoting factor” because it triggers the cell’s passage past the G2 checkpoint into the M phase Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat When cyclins that accumulate during G2 associate with Cdk molecules, the resulting MPF complex phosphorylates a variety of proteins, initiating mitosis. MPF acts as a kinase by phosphorylation of various proteins of the nuclear lamina, which promotes fragmentation of the nuclear envelope during prometaphase of mitosis. There is also evidence that MPF contributes to molecular events required for chromosome condensation and spindle formation during prophase. During anaphase, MPF helps switch itself off by initiating a process that leads to the destruction of its own cyclin. The Cdk persists inactive until it becomes part of MPF again by associating with new cyclin molecules synthesized during the S and G2 phases of the next round of the cycle. ‫‪Animal Biology‬‬ ‫‪Dr. Enas Abu Alshamat‬‬ ‫تنظيم الدارة الخلوية‬ ‫بروتينات من نوعين‪ :‬بروتين كيناز ‪ Protein kinases‬وسيكلينات ‪.cyclins‬‬ ‫الجزيئات التنظيمية هي في األسا‬ ‫بروتينات الكيناز هي إنزيمات تنشط أو تعطل البروتينات األخرى عن طريق فسفرتها‪.‬‬ ‫توجد العديد من الكينازات في الدارة الخلوية بتركيز ثابت في الخلية النامية ‪ ،‬ولكن معظم الوقت تكون في شكل غير نشط‪.‬‬ ‫لكي يكون نشطا ‪ ،‬يجب ربط هذا الكيناز بـ ‪ ،cyclin‬وهو بروتين حصل على اسمه من تركيزه المتقلب دوريا في الخلية‪.‬‬ ‫لذلك تدعى هذه الكينازات بالكينازات المعتمدة على السيكلين ‪ ،cyclin-dependent kinases‬أو ‪Cdks‬‬ ‫يرتفع مستوى ‪ cyclin‬خالل الطور ‪ S‬والطور ‪ G2‬ثم ينخفض ​​فجأة خالل الطور ‪M‬‬ ‫يدعى المعقد سكلين‪-‬الكيناز المعتمد على السكلين ﺒ )‪ cyclin-Cdk complex (MPF‬تشير األحرف األولى ‪MPF‬إلى‬ ‫”‪"“maturation-promoting factor,‬عامل تعزيز النضج"‪ ،‬ولكن يمكننا التفكير في ‪MPF‬على أنه "العامل المحفز‬ ‫لطور االنقسام "‪ M‬ألنه يحفز الخلية على اجتياز نقطة التفتيش ‪ G2‬إلى الطور ‪M‬‬ ‫عندما يرتبط السكلين الذي تراكم خالل ‪ G2‬بجزيئات ‪ ،Cdk‬فنن مركب ‪ MPF‬الناتج يفسفر مجموعة متنوعة من‬ ‫البروتينات ‪ ،‬ويبدأ االنقسام‪.‬‬ ‫‪Animal Biology‬‬ ‫‪Dr. Enas Abu Alshamat‬‬ ‫❑ يعمل ‪ MPF‬ككيناز عن طريق الفسفرة لبروتينات مختلفة في لمعة النواة‪ ،‬مما يعزز تفكك الغالف النووي أثناء الطور‬ ‫طليعة االستوائي ‪.prometaphase‬‬ ‫❑ يساهم ‪ MPF‬في األحداث الجزيئية المطلوبة لتكثيف الصبغيات وتكوين مغزل االنقسام أثناء الطور الطليعي‬ ‫‪.prophase‬‬ ‫❑ أثناء الطور الهجرة ‪ ،anaphase‬يساعد ‪MPF‬على إيقاف نفسه عن طريق بدء عملية تؤدي إلى تفكيك سيكلين‬ ‫الخاص به‪.‬‬ ‫يظل ‪Cdk‬غير نشط حتى يصبح جزءا من ‪ MPF‬مرة أخرى من خالل االرتباط بجزيئات ‪ cyclin‬الجديدة التي تم‬ ‫تصنيعها خالل الطور ‪ S‬و ‪ G2‬من الدارة الخلوية التالية‪.‬‬ Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat Stop and Go Signs: Internal and External Signals at the Checkpoints Many external factors, both chemical and physical, can influence cell division. Most types of mammalian cells divide in culture only if the growth medium includes specific growth factors. A growth factor is a protein released by certain cells that stimulates other cells to divide. for example, platelet-derived growth factor (PDGF), which is made by blood cell fragments called platelets. PDGF is required for the division of cultured fibroblasts, a type of connective tissue cell. Fibroblasts have PDGF receptors on their plasma membranes. The binding of PDGF molecules to these receptors (which are receptor tyrosine kinases) triggers a signal transduction pathway that allows the cells to pass the G1 checkpoint and divide. ‫‪Animal Biology‬‬ ‫‪Dr. Enas Abu Alshamat‬‬ ‫إشارات التوقف واالستمرار‪ :‬اإلشارات الداخلية والخارجية عند نقاط التفتيش‬ ‫يمكن أن تؤثر العديد من العوامل الخارجية ‪ ،‬الكيميائية والفيزيائية ‪ ،‬على انقسام الخاليا‪.‬‬ ‫تنقسم معظم أنواا خاليا الثدييات في وسط الزرا فقط إذا كان وسط النمو يتضمن عوامل نمو محددة‪.‬‬ ‫عامل النمو ‪ growth factor‬هو بروتين تفرزه خاليا معينة يحفز الخاليا األخرى على االنقسام‪.‬‬ ‫على سبيل المثال ‪ ،‬عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية )‪ platelet-derived growth factor (PDGF‬والذي‬ ‫يتكون من الصفائح الدموية‬ ‫عامل النمو ‪ PDGF‬ضروري النقسام الخاليا الليفية ‪ fibroblasts‬المزروعة ‪ ،‬وهي نوا من خاليا النسيج الضام‪.‬‬ ‫تحتوي الخاليا الليفية على مستقبالت ‪PDGF‬على أغشيتها البالزمية‪.‬يؤدي ارتباط جزيئات ‪PDGF‬بهذه المستقبالت (وهي‬ ‫مستقبالت كينازات التيروزين) إلى تشغيل مسار نقل اإلشارة الذي يسمح للخاليا بعبور نقطة تفتيش ‪G1‬واالنقسام‪.‬‬ Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat The effect of an external physical factor on cell division is clearly seen in density-dependent inhibition, a phenomenon in which crowded cells stop dividing. Cultured cells normally divide until they form a single layer of cells on the inner surface of the culture container, at which point the cells stop dividing. If some cells are removed, those bordering the open space begin dividing again and continue until the vacancy is filled. Follow-up studies revealed that the binding of a cell surface protein to its counterpart on an adjoining cell sends a cell division-inhibiting signal forward in the cell cycle, even in the presence of growth factors. Most animal cells also exhibit anchorage dependence. To divide, they must be attached to a substratum, such as the inside of a culture flask or the extracellular matrix of a tissue.  ‫‪Animal Biology‬‬ ‫‪Dr. Enas Abu Alshamat‬‬ ‫اإلشارات الخارجية‬ ‫يظهر تأثير العامل الفيزيائي الخارجي على انقسام الخاليا بوضوح في التثبيط المعتمد على الكثافة (ميزة الكبح بالتالمس(‬ ‫‪ ،density-dependent inhibition‬وهي ظاهرة تتوقف فيها الخاليا المزدحمة عن االنقسام‪.‬‬ ‫تنقسم الخاليا المزروعة عادة حتى تشكل طبقة واحدة من الخاليا على السطح الداخلي لطبق الزرا ‪ ،‬وعند هذه النقطة تتوقف‬ ‫الخاليا عن االنقسام‪.‬إذا تمت إزالة بعض الخاليا ‪ ،‬فنن تلك المجاورة للمساحة المفتوحة تبدأ في االنقسام مرة أخرى وتستمر‬ ‫حتى يتم ملء الشاغر‪.‬‬ ‫كشفت دراسات الحقة‪ ،‬أن ارتباط بروتين السطحي ‪ cell surface protein‬الموجودة على الخلية بنظيره في الخلية‬ ‫المجاورة يرسل إشارة تمنع انقسام الخلية في الدارة الخلوية ‪ ،‬حتى مع وجود عوامل النمو‪.‬‬ ‫تظهر معظم الخاليا الحيوانية أيضا اعتمادا على اإلرساء ‪.anchorage dependence‬للتقسيم ‪ ،‬يجب إرفاقها بطبقة‬ ‫أساسية ‪ ،‬مثل داخل طبق الزرا أو المطرق خارج الخلوية للنسيج‪.‬‬ Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat Loss of Cell Cycle Controls in Cancer Cells Cancer cells do not need the normal signals that regulate the cell cycle. In culture, they do not stop dividing when growth factors are depleted. A logical hypothesis is that cancer cells do not need growth factors in their culture medium to grow and divide. They may make a required growth factor themselves, or they may have an abnormality in the signaling pathway that conveys the growth factor’s signal to the cell cycle control system even in the absence of that factor. Another possibility is an abnormal cell cycle control system. In these scenarios, the underlying basis of the abnormality is almost always a change in one or more genes (for example, a mutation) that alters the function of their protein products, resulting in faulty cell cycle control. Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat There are other important differences between normal cells and cancer cells that reflect derangements of the cell cycle. Cancer cells can go on dividing indefinitely in culture if they are given a continual supply of nutrients; in essence, they are “immortal.” By contrast, nearly all normal, non transformed mammalian cells growing in culture divide only about 20 to 50 times before they stop dividing, age, and die. Finally, cancer cells evade the normal controls that trigger a cell to undergo apoptosis when something is wrong—for example, when an irreparable mistake has occurred during DNA replication preceding mitosis. ‫‪Animal Biology‬‬ ‫‪Dr. Enas Abu Alshamat‬‬ ‫فقدان تنظيم الدارة الخلوية في الخاليا السرطانية‬ ‫ال تحتاج الخاليا السرطانية إلى اإلشارات الطبيعية التي تنظم الدارة الخلوية‪.‬‬ ‫في وسط الزرا ‪ ،‬ال تتوقف الخاليا السرطانية عن االنقسام عندما تنفذ عوامل النمو‪.‬‬ ‫الفرضية المنطقية هي أن الخاليا السرطانية ال تحتاج إلى عوامل نمو في وسط الزرا لتنمو وتنقسم ‪.‬قد يصنعون عامل نمو‬ ‫مطلوبا بأنفسهم ‪ ،‬أو قد يكون لديهم خلل في مسارنقل اإلشارة ‪ signaling pathway‬الذي ينقل إشارة عامل النمو إلى نظام‬ ‫التحكم في الدارة الخلوية حتى في حالة عدم وجود هذا العامل‪.‬‬ ‫االحتمال اآلخر هو وجود نظام غير طبيعي للتحكم في الدارة الخلوية ‪.‬في هذه السيناريوهات ‪ ،‬يكون أسا الشذوذ تغيير في‬ ‫واحد أو أكثر من الجينات )على سبيل المثال طفرة ‪ )mutation‬يغير وظيفة منتجات البروتين ‪ ،‬مما يؤدي إلى التحكم‬ ‫الخاطئ في الدارة الخلوية‪.‬‬ ‫هناك اختالفات مهمة أخرى بين الخاليا الطبيعية والخاليا السرطانية تعك تشوهات في الدارة الخلوية‪.‬‬ ‫يمكن أن تستمر الخاليا السرطانية في االنقسام إلى أجل غير مسمى في المزرعة إذا تم إعطاؤها إمدادات مستمرة من المغذيات‬ ‫؛ في جوهرها ‪ ،‬فهي "خالدة ‪" immortal‬لى النقيض من ذلك ‪ ،‬تنقسم جميع خاليا الثدييات الطبيعية التي تنمو في وسط‬ ‫الزرا بحوالي ‪20‬إلى ‪50‬مرة فقط قبل أن تتوقف عن االنقسام وتموت‪.‬‬ ‫تستطيع الخاليا السرطانية التهرب من التحكم الذي يحفز الخلية للدخول بالموت المبرمج ‪apoptosis‬‬ Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat The abnormal behavior of cancer cells can be catastrophic when it occurs in the body. The problem begins when a single cell in a tissue undergoes transformation, the process that converts a normal cell to a cancer cell. The body’s immune system normally recognizes a transformed cell as an insurgent and destroys it. However, if the cell evades destruction, it may proliferate and form a tumor, a mass of abnormal cells within otherwise normal tissue. The abnormal cells may remain at the original site if they have too few genetic and cellular changes to survive at another site. In that case, the tumor is called a benign tumor. Most benign tumors do not cause serious problems and can be completely removed by surgery. In contrast, a malignant tumor includes cells whose genetic and cellular changes enable them to spread to new tissues and impair the functions of one or more organs. Cancer cells may also secrete signaling molecules that cause blood vessels to grow toward the tumor. A few tumor cells may separate from the original tumor, enter blood vessels and lymph vessels, and travel to other parts of the body. This spread of cancer cells to locations distant from their original site is called metastasis ‫‪Animal Biology‬‬ ‫‪Dr. Enas Abu Alshamat‬‬ ‫تباادأ المشااكلة عناادما تخضااع خليااة واحاادة فااي نساايج مااا لعمليووة تحووول ‪ ،transformation‬وهااي العمليااة التااي تحااول خليااة‬ ‫طبيعية إلى خلية سرطانية ‪.‬‬ ‫عادة ما يتعرف جهاز المناعة في الجسم على الخلية المحولة ويعمل على تدميرها ‪.‬ومع ذلك ‪ ،‬إذا نجت الخلية مان التادمير ‪،‬‬ ‫فقد تتكاثر وتشكل ورما ‪ ،‬كتلة من الخاليا غير الطبيعية داخل األنسجة الطبيعية ‪.‬‬ ‫قد تبقى الخاليا غير الطبيعية في الموقع األصلي إذا كان لديها عدد قليل جدا من التغييارات الجينياة والخلوياة للبقااء علاى قياد‬ ‫الحياة في موقع آخر ‪.‬في هذه الحالة ‪ ،‬يسمى الورم الورم البدئي‪. benign tumor‬ال تسابب معظام األورام البدئياة مشااكل‬ ‫خطيرة ويمكن إزالتها بالكامل عن طريق الجراحة‬ ‫في المقابل ‪ ،‬يشمل الورم الخبيث ‪ malignant tumor‬الخالياا التاي تمكنهاا تغيراتهاا الجينياة والخلوياة مان االنتشاار إلاى‬ ‫أنسجة جديدة وتضعف وظائف عضو واحد أو أكثر‪.‬‬ ‫قد تفرز الخاليا السرطانية أيضا جزيئات اإلشاارات التاي تتسابب فاي نماو األوعياة الدموياة باتجااه الاورم ‪.‬قاد تنفصال بعاض‬ ‫الخاليااا الساارطانية عاان الااورم األصاالي ‪ ،‬وتاادخل األوعيااة الدمويااة واألوعيااة الليمفاويااة ‪ ،‬وتنتقاال إلااى أجاازاء أخاارى م ان‬ ‫الجسم‪.‬يُطلق على انتشار الخاليا السرطانية إلى مواقع بعيدة عن موقعها األصلي اسم ورم منتشر‪metastasis‬‬ Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat Animal Biology Dr. Enas Abu Alshamat A tumor that appears to be localized may be treated with high-energy radiation, which damages DNA in cancer cells much more than it does in normal cells, apparently because the majority of cancer cells have lost the ability to repair such damage. chemotherapeutic drugs interfere with specific steps in the cell cycle. For example, the drug Taxol freezes the mitotic spindle by preventing microtubule depolymerization, which stops actively dividing cells from proceeding past metaphase. Coupled with new molecular techniques, such as the ability to rapidly sequence the DNA of cells in a particular tumor, medical treatments for cancer are beginning to become more “personalized” to a particular patient’s tumor. ‫‪Animal Biology‬‬ ‫‪Dr. Enas Abu Alshamat‬‬ ‫يمكن معالجة الورم الذي يبدو متموضعا في مكان معين بنشعاا عالي الطاقة ‪ ،high-energy radiation‬مما يؤدي إلى‬ ‫تخريب الحمض النووي في الخاليا السرطانية أكثر بكثير مما يحدث في الخاليا الطبيعية ‪ ،‬يعود ذلك إلى أن غالبية الخاليا‬ ‫السرطانية قد فقدت القدرة على إصالح هذا الضرر ‪.‬‬ ‫تتداخل عقاقير العالج الكيميائي ‪ chemotherapeutic drugs‬مع خطوات محددة في الدارة الخلوية ‪.‬‬ ‫على سبيل المثال ‪ ،‬يقوم عقار تاكسول ‪ drug Taxol‬بتجميد المغزل االنقسامي عن طريق منع إزالة البلمرة في األنابيب‬ ‫الدقيقة ‪،‬الذي يوقف االنقسام النشط للخاليا في الطور االستوائي ومتابعة الدخول بطور الهجرة‪.‬‬ ‫بفضل التقنيات الجزيئية الجديدة ‪ ،‬مثل القدرة على سلسلة الحمض النووي للخاليا في ورم معين ‪ ،‬بدأت العالجات الطبية‬ ‫للسرطان في أن تصبح أكثر "تخصيصا "لورم مريض معين‪.‬‬