Patofizjologia Kliniczna PDF

214 Patofizjologia kliniczna przez receptory nikotynowei muskarynowe, tlenek azotu, VIP, kwas gamma-aminomasłowy (GABA)i kilka innych. Gastryna, motylina i polipeptyd trzustkowy zwiększają, podczas gdy. CCK, sekretyna, somatostatyna i glukagon obniżają napięcie LES. Choroba refluksowa i przełyk Barr...

214 Patofizjologia kliniczna przez receptory nikotynowei muskarynowe, tlenek azotu, VIP, kwas gamma-aminomasłowy (GABA)i kilka innych. Gastryna, motylina i polipeptyd trzustkowy zwiększają, podczas gdy. CCK, sekretyna, somatostatyna i glukagon obniżają napięcie LES. Choroba refluksowa i przełyk Barretta Choroba refluksowa przełyku (gastro-esopkageal reflux disease — GERD) jest najczęstszą chorobą przełyku i najczęstszą chorobą przewodu pokarmowego w krajach wysoko rozwiniętych. Jej istotą jest niewydolność LES prowadząca do ekspozycji przełyku na szkodliwe składniki zawartości żołądka (kwas solny i pepsyna, zarzucane wstecznie z dwunastnicy składniki żółci), co prowadzi do objawów klinicznych i/lub całego spektrum organicznego uszkodzenia przełyku, od zapalenia nadżerkowego aż do gruczolakoraka. Połączenie przełykowo-żołądkowe jest granicą między niskim ciśnieniem w klatce piersiowej i wysokim ciśnieniem w jamie brzusznej. W warunkach fizjologicznych podstawowym mechanizmem zapobiegającym zarzucaniu zawartości żołądka do przełyku jest bariera antyrefluksowa, złożona z kilku elementów: dwoma najistotniejszymi są właściwy dolny zwieracz przełyku (LES) oraz zwieracz zewnętrzny, który stanowią odnogi przepony. Skurcz odnóg przepony zapobiega refluksowi treści żołądkowej do przełyku w przypadku wzrostu ciśnienia w jamie brzusznej, np. podczas wysiłku fizycznego. Pozostałe składniki bariery antyrefluksowej stanowią więzadło przeponowo-przełykowe oraz tzw. kąt Hisa, czyli ostry kąt połączenia przełyku ze sklepieniem żołądka, stanowiący swojego rodzaju zastawkę, zapobiegającą refluksowi przy wzroście ciśnienia wewnątrzżołądkowego. Inne mechanizmy obronne stanowią perystaltyka przełyku, umożliwiająca jego oczyszczanie, oraz obecność w ślinie i wydzielinie gruczołów błony podśluzowej przełyku wodorowęglanów, neutralizujących kwas solny zarzucany do przełyku. Epizody refluksu występują w warunkach fizjologicznych. Jednak kiedy ich zwiększona częstość i/lub czas trwania prowadzą do sumarycznie zwiększonego narażenia błony śluzowej przełyku na zarzucaną treść, dochodzi do rozwoju choroby refluksowej. Dobowa rejestracja pH i impedancji wewnątrzprzełykowej wskazują, że czas ekspozycji przełyku na zarzucaną z żołądka treść koreluje z nasileniem uszkodzenia błony śluzowej przełyku. Podstawowymi przyczynami zwiększonego narażenia przełyku na zarzucaną treść są: a) występowanie tzw. przemijających rozluźnień dolnego b) c) zwieracza przełyku (transient lower esopbageal spbincter relaxations — 1 LER$Ss), zmniejszenie ciśnienia spoczynkowego LES oraz występowanie nieprawidłowości anatomicznych, głównie przepukliny rozworu przełykowego. Obecnie wydaje się, że pierwotnym i najistotniejszym mechanizmem patogenetycznym GERD jest zwiększona częstość i czas trwania TLESRs. TLESRs są rozluźnieniami LES niezwiązanymi z połykaniem, o znacznie dłuższym czasie trwania (10-60 sekund). Zjawisko to ma charakter odruchu prowokowanego m.in. przez nadmierne rozciągnięcie proksymalnej części żołądka (np. przez positek o nadmiernej objętości) i w warunkach fizjologicznych służy usunięciu z żołądka nadmiernej objętości powietrza. W odróżnieniu od rozluźnień LES w trakcie aktu połykania, TLESRs towarzyszy skurcz mięśni podłużnych przełyku (prowadzący do jego skrócenia) oraz obniżenie napięcia odnóg przepony. U ludzi z prawidłowym ciśnieniem spoczynkowym LES, TLESRs odpowiadają za ponad 90% epizodów refluksu. Zwiększenie częstości epizodów refluksu prowadzi do powstania stanu zapalnego, odruchowego skurczu mięśni przełyku i powstania przepukliny rozworu przełykowego. Jest to stan, w którym dochodzi do proksymalnego przemieszczenia LES powyżej odnóg przepony. Rozsunięcie tych dwu stref wysokiego ciśnienia istotnie zmniejsza spoczynkowe ciśnienie LES, znosi kąt Hisa i prowadzi do powstania rezerwuaru dla soku żołądkowego, oddzielonego właściwym LES i odnogami przepony. Dalej GERD rozwija się w mechanizmie tzw. błędnego koła — przepuklina rozworu przelykowego nasila występowanie TLESRs, a nawet epizodów refluksu w' trakcie połykania i zwiększa się odsetek TLESRs powodujących epizody refluksu, co ułatwia powstanie i/lub nasila zapalenia przełyku. Powtarzające się epizody zapalenia przełyku o większym nasileniu prowadzą do zwłóknienia zwieracza z dalszym obniżaniem się ciśnienia w LES oraz skrócenia przełyku z upośledzeniem jego czynności perystaltycznej i powiększaniem się przepukliny rozworu przełykowego. Wiele innych czynników modyfikuje czynność LES; należy do nich przede wszystkim sposób odżywania. Po- sitki o dużej zawartości tłuszczu, czekolada, nikotyna oraz etanol powodują zmniejszenie spoczynkowego ciśnienia LES. Ulega ono obniżeniu także pod wpływem progesteronu i estrogenów, co tłumaczy częste występowanie obja- wów GERD w ciąży, oraz wielu leków (np. nitraty, blokery kanału wapniowego, B-adrenomimetyki, metyloksantyny). W rzadkich przypadkach GERD rozwija się w wyniku pierwotnego upośledzenia czynności LES i osłabienia prawidłowej perystaltyki przełyku, dotyczy to m.in. chorób upośledzających czynność mięśni gładkich (np. twardzina układowa) lub neuropatii trzewrej w przebiegu cukrzycy. Neuropatia cukrzycowa może też nasilać refluks przez upośledzenie opróżniania żołądkowego. Ten ostatni stan może być także wynikiem nieprawidłowości anatomicznych w postaci odwracalnego (np. obrzęk zapalny błony śluzowej w chorobie wrzodowej dwunastnicy) lub nieodwracalnego (np. bliznowate zwężenia odźwiernika, nowotwór trzustki naciekający dwunastnicę) upośledzenia drożności odźwier- nika i/lub dwunastnicy. 7 e Przewód pokarmowy U części chorych z długotrwałą chorobą refluksową i dużą ekspozycją przełyku na treść refluksową dochodzi do rozwoju tzw. przełyku Barretta, tj. zastąpienia nabłonka wielowarstwowego płaskiego jednowarstwowym nabłonkiem walcowatokomórkowym. Histologicznie może on mieć cechy nabłonka typu żołądkowego (sklepienia żołądka lub wpustowego) albo jelitowego. Patologia ta jest najpewniej efektem zaburzeń w różnicowaniu komórek macierzystych pod wpływem zarzucanego do przełyku kwasu solnego (metaplazja typu żołądkowego) i składników żółci (metaplazja jelitowa). Obecność w przełyku metaplazji jelitowej jest wyznacznikiem zwiększonego ryzyka rozwoju gruczolakoraka przełyku. W ostatnich kilkudziesięciu latach w krajach wysoko rozwiniętych doszło do znacznego wzrostu zapadalności na ten nowotwór. Przyczyna tego zjawiska nie jest w pełni poznana i nie daje się wytłumaczyć jedynie wzrostem zapadalności na GERD. Achalazja Achalazja to choroba, której istotą jest brak rozluźnienia LES podczas aktu połykania oraz równoczesne upośledzenie perystaltyki trzonu przełyku, prowadzące do zaburzeń połykania. Przyczyną achalazji są zmiany zwyrodnieniowe komórek i włókien nerwowych splotu błony mięśniowej; w szczególności dotyczy to neuronów hamujących, których mediatorami są VIP i NO. Rzadziej obserwuje się zmiany zwyrodnieniowe włókien gałęzi przełykowych nerwu błędnego i komórek grzbietowego jądra ruchowego nerwu błędnego. Przerost komórek mięśniowych warstwy okrężnej dystalnego odcinka przełyku i LES jest zjawiskiem wtórnym. Uszkodzenie neuronów splotu mięśniowego jest prawdopodobnie wynikiem reakcji zapalnej o podłożu autoimmunizacyjnym; obserwuje się przeciwciała przeciwko neuronom oraz nacieki zapalne z cytotoksycznych limfocytów 'T. Potencjalną przyczyną może być zakażenie wirusem opryszki zwykłej typu 1 (HSV-1) u osób genetycznie podatnych — z określonymi wariantami genów kodujących cząsteczki MHC klasy II (HLA-DQA1 i B1). Brak rozluźnienia LES w odpowiedzi na akt połykania i wzrost spoczynkowego ciśnienia LES (>45 mmHg) jest objawem wczesnym (tzw. achalazja typu II ze wzrostem ciśnienia w przełyku); w dalszym przebiegu choroby dochodzi do stopniowego upośledzenia perystaltyki i poszerzenia przełyku (tzw. achalazja typu I, czyli klasyczna). Patogeneza typu III achalazji (spastycznej, z występowaniem nieperystaltycznych skurczów zwężających światło przełyku) jest niewyjaśniona. Achalazja wtórna może wyśtąpić w chorobie Chagasa, której przyczyną jest inwazja pasożyta Trypanosoma cruzi, uszkadzającego neurony układu autonomicznego w sercu, układzie pokarmowym i moczowym. Brak rozluźnienia LES prowadzi do zaburzeń połykania pokarmów zarówno stałych, jak i płynnych, choć cechą 215 charakterystyczną dysfagii w tej chorobie jest jej zmienne nasilenie i brak szybkiej progresji. Zaleganie pokarmu w przełyku prowadzi do stopniowego poszerzania się jego światła. Wraz z zaleganiem większej objętości częściowo strawionego pokarmu i śliny w przełyku dochodzi na nasilonego zwracania, czego konsekwencją może być przedostawanie się treści pokarmowej do dróg oddechowych, z napadami kaszlu i zwiększonym ryzykiem zachłystowego zapalenia płuc. Rozlany kurcz przełyku Rozlany kurcz przełyku charakteryzuje się zanikiem prawidłowej fali perystaltycznej, w miejsce której pojawiają się w dystalnej części przełyku silne, nieskoordynowane skurcze mięśniowe. Przyczyny i mechanizm choroby nie są znane. W odróżnieniu od achalazji nie stwierdza się zmian zwyrodnieniowych układu nerwowego, choć stwierdza się znacznego stopnia przerost błony mięśniowej 2/3 dolnych przełyku i LES. W testach prowokacyjnych stwierdza się nadwrażliwość na stymulację cholinergiczną, a u części chorych zaburzenia w zakresie czucia trzewnego. Rozlany kurcz przełyku powoduje silny ból zamostkowy, naśladując ból wieńcowy. Przełyk w kontrastowym badaniu radiologicznym ma podczas skurczu nieregularne obrysy (pseudouchyłkowatość) lub przybiera postać tzw. przełyku korkociągowatego. Żołądek jest najszerszym odcinkiem przewodu pokarmowego, składającym się z 5 części: wpustu, sklepienia, trzonu, części przedodźwiernikowej (antrum) i odźwiernika. Rozmiary żołądka ulegają znacznym zmianom w zależności od objętości przyjętego pożywienia, od kilkuset mililitrów na czczo do nawet dwu lub trzech litrów po obfitym posiłku. Podstawowymi funkcjami żołądka jest gromadzenie, mieszanie i rozdrabnianie pokar- mu (funkcja motoryczna) oraz wydzielanie kwasu solnego i pepsyny (funkcja zewnątrzwydzielnicza). Funkcja wewnątrzwydzielnicza żołądka jest w dużej mierze podporządkowana regulacji wydzielania żołądkowego. Przez wydzielanie leptyny i greliny żołądek bierze także udział w regulacji bilansu energetycznego organizmu. Komórkami egzokrynnymi są komórki główne, pro- dukujące pepsynę (pepsynogeny I i II) i leptynę oraz ko- mórki okładzinowe, wytwarzające kwas solny i czynnik wewnętrzny (inżrinsic factor — IF). Występują one jedynie w gruczołach żołądkowych właściwych, zlokalizowanych w sklepieniu i trzonie żołądka. Komórki śluzowe szyjki gruczołów właściwych syntetyzują mucynę oraz pepsynogeny I i II, natomiast te same komórki gruczołów wpustowych i odźwiernikowych oprócz mucyny wytwarzają jedynie pepsynogen II. Głównymi komórkami endo- krynnymi żołądka są komórki G (produkujące gastrynę),