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― 851 ― CAPÍTULO 72 TOXOPLASMOSIS FHABIÁN S. CARRIÓN-NESSI, DAVID A. FORERO-PEÑA, MORELLA BOUCHARD INTRODUCCIÓN La toxoplasmosis es una zoonosis causad...

― 851 ― CAPÍTULO 72 TOXOPLASMOSIS FHABIÁN S. CARRIÓN-NESSI, DAVID A. FORERO-PEÑA, MORELLA BOUCHARD INTRODUCCIÓN La toxoplasmosis es una zoonosis causada por el parásito Toxoplasma gondii, un protozoo in- tracelular obligado, de forma semilunar y perteneciente a la clase Sporozoa que afecta cerca de un tercio de la población mundial, aunque generalmente no ocasiona manifestaciones clínicas en individuos inmunocompetentes. Sin embargo, este microorganismo tiene el potencial de causar una enfermedad importante en lactantes e individuos inmunocomprometidos a través de una infección primaria o reactivación de una infección latente. Estudios realizados en po- blaciones de riesgo en Venezuela, como embarazadas, niños y adultos en situación de calle, donantes de sangre y poblaciones indígenas, muestran una alta prevalencia de IgG específica para T. gondii (42%-65%). Sin embargo, debido a que la toxoplasmosis no es una enfermedad de reporte obligatorio, existe un subregistro importante. La transmisión de la infección a menudo ocurre a través de la ingestión de quistes tisulares en carnes crudas o cocidas incorrectamente, o la ingestión de ooquistes en alimentos y agua contaminados. También puede ocurrir trans- misión vertical y por trasplante de órganos. El tratamiento está indicado en todos los pacientes inmunocomprometidos, así como en pacientes inmunocompetentes con síntomas graves. La combinación de pirimetamina y sulfadiazina es el régimen preferido para el manejo terapéutico de la toxoplasmosis. T. gondii tiene un ciclo de vida complejo que requiere un huésped definitivo y un huésped intermediario para completar los ciclos sexual y asexual, respectivamente. Los miembros de la familia Felidae son los únicos huéspedes definitivos conocidos de este organismo. Los gatos pueden infectarse por la ingestión de ooquistes infectados o quistes tisulares a través del con- sumo de huéspedes intermediarios (frecuentemente ratones). Los gatos infectados eliminan millones de ooquistes no esporulados en las heces durante aproximadamente 1 a 3 semanas. Los ooquistes tardan de 1 a 5 días en transformarse en ooquistes infecciosos, que pueden perma- necer infecciosos en el medio ambiente durante aproximadamente un año. Cuando se ingiere carne cocida incorrectamente o alimentos contaminados con heces de gato, la pared externa del quiste que rodea a los esporozoítos y bradizoítos es proteolizada por el jugo gástrico en el sistema digestivo del huésped. Estos esporozoítos y bradizoítos sin recubrimiento entran en el epitelio del intestino delgado y se diferencian en taquizoítos, formas de T. gondii que se mul- tiplican rápidamente. Los taquizoítos pueden penetrar en cualquier célula nucleada, incluidas 852 ― Terapéutica en medicina interna ― SECCIÓN CINCO ― INFECTOLOGÍA las células dendríticas, los monocitos y los neutrófilos, lo que provoca su diseminación. Con el inicio de la respuesta inmunitaria del huésped, estos taquizoítos son reprimidos y finalmente se convierten en formas de replicación lenta denominadas bradizoítos. Los bradizoítos generan una gruesa pared de quiste a su alrededor, formando un quiste tisular que encierra miles de bradizoítos. Estos quistes permanecen en forma latente en el huésped inmunocompetente; sin embargo, pueden reactivarse cuando el sistema inmunitario del huésped se ve comprometido. Los seres humanos pueden contraer la infección por T. gondii de cuatro maneras: 1. transmi- sión alimentaria: ingestión de quistes tisulares a través del consumo de carne cruda o poco cocida; 2. transmisión zoonótica: ingestión de ooquistes a través del consumo de alimentos y agua contaminados con heces felinas; 3. transmisión vertical: la madre infectada provoca una infección congénita a través de la placenta; y 4. transmisión por transfusión de sangre o trasplante de órganos. MANIFESTACIONES CLÍNICAS La toxoplasmosis puede presentarse en forma aguda o crónica, sintomática o asintomática. La mayoría de las personas infectadas permanece asintomáticas; sin embargo, algunos pacientes inmunocompetentes con la infección aguda pueden presentar síntomas como fiebre, escalofríos, cefalea, faringitis, mialgias, exantema e incluso se puede encontrar hepatoesplenomegalia. T. gondii puede causar morbilidad significativa y mortalidad en dos situaciones: en individuos inmunocomprometidos por la primoinfección o reactivación de la forma latente, y en el desa- rrollo del feto durante la primoinfección de la mujer embarazada. El compromiso ocular es la forma clínica más frecuente de la toxoplasmosis y por ende de impacto epidemiológico. Personas inmunocompetentes. En adultos y niños inmunocompetentes, el 90% de las in- fecciones primarias son asintomáticas; la presentación sintomática suele ser autolimitada y en pocas situaciones requiere tratamiento. Las manifestaciones clínicas son inespecíficas, como linfadenopatías cervicales o generalizadas e indoloras, fiebre, mialgias, astenia y cefalea, además un exantema maculopapular. Rara vez se observa hepatoesplenomegalia, miocarditis, polimiosi- tis, neumonitis, meningoencefalitis o hepatitis. En ocasiones pueden observarse linfadenopatías prolongadas, hasta por seis meses. Personas inmunocomprometidas. Se consideran en este caso personas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) y el uso de citotóxicos (pacientes con cáncer o recipientes de trasplantes de órganos). Generalmente se presenta como consecuencia de la reactivación de una infección crónica latente. Los pacientes con el VIH/sida comúnmente se presentan con síntomas neurológicos, aunque también puede ocurrir la enfermedad extracerebral. La encefalitis toxoplásmica generalmente se presenta con síntomas neurológicos según la región del cerebro involucrada y el número de lesiones. Los síntomas pueden incluir fiebre, convulsiones, cefalea, cambios en la visión, alteración del estado mental, déficits neurológicos focales, disfunción cognitiva, ataxia y movimientos involuntarios. La encefalitis dada por múltiples focos de necrosis y nódulos de la microglía puede ocasionar desde un proceso subagudo que evoluciona en semanas hasta un estado confusional agudo con fiebre, convulsiones, hemiparesia, hemianopsia, trastornos cerebelosos y sensitivos. Los pacientes con VIH/sida pueden presentar múltiples abscesos cerebrales. La reactivación de Toxoplasma CAP. 72 ― Toxoplasmosis ― 853 asociado al VIH/sida ha disminuido considerablemente después de la introducción de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) en países de ingreso alto; sin embargo, todavía es muy frecuente en los países de ingreso bajo sin acceso a la TARGA. La toxoplasmosis extracerebral generalmente se presenta como neumonitis (fiebre, tos, disnea) y coriorretinitis (cambios de la visión, fosfenos o dolor ocular); sin embargo, también pueden ocurrir enfermedades cardíacas, gastrointestinales, genitourinarias, musculoesqueléticas y diseminadas. Toxoplasmosis congénita. La toxoplasmosis congénita se desarrolla por la invasión trans- placentaria de taquizoítos al feto. Esta forma de infección ocurre cuando la mujer embarazada desarrolla una infección aguda o primaria. El riesgo de infección aumenta con la edad gesta- cional, de 6% en la semana 13 a 72%-80% en la semana 36. Si ocurre tempranamente puede ocasionar un aborto espontáneo (nunca abortos a repetición) o muerte fetal en el útero. En los nacidos vivos puede ocasionar hidrocefalia, microcefalia, meningoencefalitis, calcificaciones intracraneales y coriorretinitis, o signos de infección generalizada como hepatoesplenomegalia, ictericia, erupción cutánea, anemia y trombocitopenia. Si ocurre al final del embarazo pue- de producir una toxoplasmosis congénita subclínica en el recién nacido (88%) que ocasiona, meses o años después, lesiones oculares. Por lo general, las madres que dan a luz un hijo con toxoplasmosis congénita no saben que han sufrido la infección durante el embarazo y en las gestaciones subsiguientes el riesgo de tener otro caso similar es inexistente. Esto significa que una mujer embarazada con serología negativa para la toxoplasmosis debe extremar las medidas profilácticas durante el embarazo para evitar la infección; y la serología positiva previa indica que no hay riesgo de primoinfección. Toxoplasmosis ocular. Puede ser el resultado de una infección aguda, reactivación de la forma crónica o consecuencia de la infección congénita. Es responsable del 30% al 50% de la uveítis posterior en individuos inmunocompetentes. La manifestación más frecuente es la coriorreti- nitis, que se presenta de forma recurrente con focos de retinitis aguda adyacentes a cicatrices de lesiones antiguas. Estas reactivaciones se presentan cuando, por factores no claramente identificados, los parásitos contenidos en los quistes oculares son liberados hacia las células retinianas, en donde originan una respuesta inflamatoria local. Las manifestaciones clínicas son visión borrosa, fotofobia, dolor ocular, ojo rojo, presión ocular alta y ceguera. DIAGNÓSTICO La toxoplasmosis es una enfermedad de difícil diagnóstico clínico y parasitológico, pues se debe demostrar el agente causal y establecer la relación entre la infección y la enfermedad. El diagnóstico se basa principalmente en métodos indirectos como los serológicos, pero también en métodos de detección directa del parásito. En muchos casos es necesario combinarlos para lograr una adecuada evaluación. La respuesta inmunitaria en la infección primaria se caracteriza por la aparición de IgM específica, que suelen ser detectable a partir del 5º día después de la infección, alcanza niveles máximos en 1 a 2 meses y en ocasiones puede ser de 2 años. La IgA tiene una duración más corta, entre 4 y 5 meses, aunque puede persistir positiva más de un año. La IgG se detecta después de 1 semana de la infección, alcanza niveles máximos en 3 a 6 meses y puede durar de por vida. 854 ― Terapéutica en medicina interna ― SECCIÓN CINCO ― INFECTOLOGÍA La presencia de una serología positiva solo para IgG indica la exposición previa al parásito y, en efecto, excluye la infección aguda. En el caso del diagnóstico de infección aguda, el problema es más complejo, dado que los resultados falsos positivos y la persistencia de títulos de IgM por años dificultan una correcta interpretación. Títulos altos de IgM con títulos de IgG negativos o bajos sugieren una infección aguda; por el contrario, títulos bajos de IgM con títulos altos de IgG sugieren una infección crónica. Estos anticuerpos IgG pueden ser detectados después de 3 semanas de la infección por técnicas como prueba de tinción o Dye de Sabin-Feldman, hemoa- glutinación indirecta, ELISA o inmunofluorescencia indirecta. Recientemente se ha introducido la determinación de la avidez de la IgG, que se basa en el incremento a través del tiempo de la afinidad funcional (avidez) entre la IgG específica de T. gondii y su antígeno. Valores bajos de avidez (70%) orienta hacia una infección crónica (TABLA 91). TABLA 91. Resultados de estudios serológicos en la detección de anticuerpos específicos y avidez de la IgG anti-T. gondii. IgM IgA IgG Avidez Diagnóstico No existe infección, tomar medidas Negativo Negativo Negativo NR preventivas Positivo Negativo Negativo NR Probable infección aguda Positivo Positivo Negativo NR Probable infección aguda Positivo Positivo Positivo Baja Probable infección aguda Positivo Positivo Positivo Alta Infección crónica Positivo Negativo Positivo Alta Infección crónica Negativo Negativo Positivo Alta Infección crónica NR: no realizado El diagnóstico neonatal es complicado porque los anticuerpos IgM e IgA y la PCR en sangre y LCR pueden ser falsamente negativos. En estos casos puede hacerse mediante la demostración de un ascenso significativo de los anticuerpos IgG o su persistencia después del año de vida. La detección directa del parásito puede hacerse mediante su visualización en el frotis de cualquier líquido o tejido (sangre, esputo, LCR o muestras de órganos), lo cual es posible en raras ocasiones, o por métodos de inoculación del ratón y cultivos celulares. Estos métodos tradicionales tienen la desventaja de ser poco sensibles, además de arrojar resultados tardíos que duran hasta 6 semanas para obtener un diagnóstico. En la actualidad, la identificación molecular por la amplificación de un segmento de ADN del parásito (PCR) en sangre y otros fluidos corporales ofrece la ventaja de una mayor sensibilidad y rapidez. En el compromiso del SNC se debe practicar una TC o RM del cráneo. Los hallazgos mues- tran múltiples áreas hipodensas con lesiones anulares en el cerebro. Los cambios inflamatorios mínimos observados durante las primeras etapas pueden no apreciarse bien en la TC; por lo tanto, se prefiere la RM para diagnosticar lesiones cerebrales en la toxoplasmosis cerebral. La CAP. 72 ― Toxoplasmosis ― 855 PET-TC por emisión de fotón único o la TC por emisión de positrones tienen una alta espe- cificidad para hacer diagnósticos diferenciales. El LCR muestra pleocitosis linfocitaria (10 a 15 células/mm3), ligera hiperproteinorraquia y aumento de las gammablobulinas. Aunque la biopsia proporciona un diagnóstico definitivo al demostrar taquizoítos y quistes tisulares de T. gondii, por lo general no se hace. Está indicada una biopsia para descartar otros diagnósticos diferenciales en individuos que no muestran una mejoría clínica o radiológica de los síntomas después de 14 días, posteriores al inicio de la terapia. TRATAMIENTO El objetivo del tratamiento es limitar la replicación del parásito durante la infección activa. El tratamiento está indicado en individuos inmunocompetentes con síntomas graves o prolongados, así como en todos los pacientes inmunocomprometidos, con infección congénita y mujeres embarazadas. No se recomienda tratamiento en pacientes con linfadenopatías y moderados síntomas constitucionales, muy comunes en la práctica clínica diaria; estos son sometidos a tratamientos farmacológicos innecesarios, presionados en ocasiones por el paciente, la familia y el “amable” consentimiento del médico. Los mejores tratamientos son la combinación de pirimetamina más sulfadiazina, por su sinergismo; como alternativa de la sulfadiazina están trimetropim/sulfametozaxol (TMP/SMX), clindamicina, macrólidos o dapsona. La espiramicina se emplea en la mujer embarazada porque la pirimetamina es teratogénica. Estos medicamentos eliminan los taquizoitos, pero no tienen efecto sobre los quistes tisulares. Pirimetamina. Se utiliza en la toxoplasmosis aguda, congénita, ocular y cerebral. Antagoniza la síntesis de ácido fólico, necesaria para el desarrollo del parásito. Por esta razón, para evitar en el paciente la aparición de glositis, trombocitopenia, leucopenia y anemia megaloblástica por déficit de ácido fólico, se le administra ácido folínico (no el ácido fólico porque este, más bien, inhibe la acción de la pirimetamina) a la dosis de 5 a 20 mg VO tres veces por semana, hasta una semana después de haber suspendido la pirimetamina. La dosis de pirimetamina recomendada es de 200 mg VO el primer día, y luego 50 mg VO diarios en pacientes 60 kg. Fluoroquinolonas. Son bactericidas contra la gran mayoría de los gramnegativos aerobios. Puede usarse cualquiera de las fluoroquinolonas (ciprofloxacino 500 mg VO c/12 h por 5-7 días o levofloxacino 750 mg VO diarios por 5-7 días). No se recomiendan en el embarazo. Se deben combinar con la sulfadiazina, que es la sulfa que ofrece el mejor sinergismo con la pirimetamina; la dosis es de 1 g VO c/6 h (pacientes 60 kg) por 6 semanas. Es indispensable la ingestión de líquidos abundantes. El tratamiento inicial debe ser seguido por una terapia de mantenimiento prolongada. Si existe coriorretinitis o meningitis se agrega prednisona durante la fase aguda. Clindamicina. También se emplea como alternativa a la sulfadiazina, combinada con la piri- metamina, particularmente en pacientes con VIH/sida que padezcan toxoplasmosis cerebral. La dosis es variable según la gravedad del paciente, generalmente de 600 mg VO o IV c/6-8 horas. Espiramicina. Se usa en la mujer embarazada. La dosis es de 1 g VO c/8 horas, con el estómago vacío, hasta el parto (reduce la infección fetal hasta un 60%). 856 ― Terapéutica en medicina interna ― SECCIÓN CINCO ― INFECTOLOGÍA Corticoesteroides. Se deben emplear solo en toxoplasmosis congénita, meningoencefalitis, pacientes con VIH/sida y coriorretinitis aguda. La prednisona se usa a la dosis de 1 mg/kg VO diarios hasta la normalidad del LCR o haya cedido la inflamación amenazante de la visión. Las recomendaciones para las diferentes formas clínicas son las siguientes: Prenatal. Persigue dos objetivos: disminuir el riesgo de infección fetal y reducir las secuelas de los fetos infectados. La transmisión vertical es menor con el uso de espiramicina cuando se inicia en las tres semanas siguientes a la seroconversión. Hay que mantenerla hasta la semana 16 o 18, seguida de al menos 4 semanas de terapia combinada de pirimetamina, sulfadiazina y ácido folínico, ya que la espiramicina no es tan efectiva como la pirimetamina para eliminar los taquizoitos. Congénita. Depende, si es sintomática o asintomática (TABLA 92). TABLA 92. Tratamiento de la toxoplasmosis congénita. Características Tratamiento Dosis Duración de la infección Infección congénita P Inicio: 2 mg/kg/día (máximo 50 12 meses sintomática mg/dosis) durante 48 h. Luego: (apropiada para bebés 1 mg/kg/día (máximo 25 mg/ 1 g/ dL. Coriorretinitis activa que afecte a la mácula o esté cerca de ella. b. No hay información sobre el tratamiento de la infección asintomática. La mayoría de los expertos recomienda tratamiento durante 12 meses. Una alternativa en esta situación sería plantear un tratamiento corto de 3 meses siguiendo las recomendaciones de los autores daneses. Tomado de Baquero-Artigao y col, 2013. CAP. 72 ― Toxoplasmosis ― 857 Inmunocomprometidos Tratamiento de la encefalitis por T. gondii Régimen preferido Pirimetamina: 200 mg VO diarios, seguido de una dosis basada en el peso corporal: Peso corporal ≤60 kg: pirimetamina 50 mg VO diarios + sulfadiazina 1.000 mg VO c/6 h + leucovorina 10-25 mg VO diarios (puede aumentar a 50 mg una o dos veces al día) Peso corporal >60 kg: pirimetamina 75 mg VO diarios + sulfadiazina 1.500 mg VO cuatro veces al día + leucovorina 10-25 mg VO al día (puede aumentar a 50 mg una o dos veces diarias). Nota: si no se dispone de pirimetamina o hay un retraso en su obtención, debe utilizarse TMP- SMX en lugar de pirimetamina-sulfadiazina. Para los pacientes con antecedentes de alergia a las sulfas, se debe intentar la desensibilización a las sulfas utilizando una de las varias estrate- gias publicadas. Se debe administrar atovaquona hasta que se alcancen dosis terapéuticas de TMP-SMX. Regímenes alternativos Pirimetamina (leucovorina) + clindamicina 600 mg IV o VO c/6 h; alternativa preferida para pacientes intolerantes a la sulfadiazina o que no responden a la pirimetamina-sulfadiazina; debe añadirse un agente adicional para la profilaxis de la neumonía por Pneumocystis jiroveci TMP-SMX (TMP 5 mg/kg y SMX 25 mg/kg) (IV o VO) c/12 h, o Atovaquona 1.500 mg VO c/12 h + pirimetamina (leucovorina), o Atovaquona 1.500 mg VO c/12 h + sulfadiazina, o Atovaquona 1.500 mg VO c/12 h. Duración total del tratamiento de la infección aguda Al menos 6 semanas; mayor duración si la enfermedad clínica o radiológica es extensa o la respuesta es incompleta a las 6 semanas. Una vez finalizado el tratamiento agudo, todos los pacientes deben continuar con el tratamiento crónico de mantenimiento que se describe a continuación: Terapia crónica de mantenimiento para la encefalitis por T. gondii Régimen preferido Pirimetamina 25–50 mg VO al día + sulfadiazina 2.000–4.000 mg VO al día (en 2 a 4 dosis divididas) + leucovorina 10–25 mg VO al día. Régimen alternativo Clindamicina 600 mg VO c/8 h + (pirimetamina 25–50 mg + leucovorina 10–25 mg) VO al día; debe añadirse un agente adicional para prevenir la neumonía por P. jiroveci, o TMP-SMX 160-800 mg c/12 h, o TMP-SMX 160-800 mg día, o Atovaquona 750-1.500 mg VO c/12 h + (pirimetamina 25 mg + leucovorina 10 mg) VO diaria, o Atovaquona 750–1.500 mg VO c/12 h + sulfadiazina 2.000-4.000 mg VO al día (en 2 a 4 dosis divididas), o Atovaquona 750-1.500 mg VO c/12 h. 858 ― Terapéutica en medicina interna ― SECCIÓN CINCO ― INFECTOLOGÍA Interrupción del tratamiento de mantenimiento crónico Haber completado con éxito la terapia inicial, permanecer asintomático de signos y síntomas de encefalitis toxoplásmica, y recuento de CD4 >200 células/mm3 durante >6 meses en respuesta al TARGA. Criterios para reiniciar la profilaxis secundaria/mantenimiento crónico Recuento de CD4 3 meses en respuesta a la terapia antirretroviral; o Puede considerarse si el recuento de CD4 es de 100-200 células/μL y los niveles de ARN del VIH permanecen por debajo de los límites de detección durante al menos 3-6 meses. Indicación para reiniciar la profilaxis primaria Recuento de CD4