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Hematología TEMA 36. PATOLOGÍA PLAQUETARIA Prof: GROISS (5/mayo/2022) La trombopoyesis es el proceso de formación de las plaquetas a partir de los megacariocitos. Consta de una serie de pasos: 1. En un...

Hematología TEMA 36. PATOLOGÍA PLAQUETARIA Prof: GROISS (5/mayo/2022) La trombopoyesis es el proceso de formación de las plaquetas a partir de los megacariocitos. Consta de una serie de pasos: 1. En un inicio, el megacariocito es indistinguible de la célula precursora de la médula ósea. 2. A lo largo de su vida, va aumentando de tamaño y comienza a formas gránulos y túbulos en el citoplasma. 3. Esos acúmulos son dirigidos a lo largo de pseudópodos que emite la célula. 4. Cuando el megacariocito recibe el estímulo de la trombopoyetina (TPO), esos pseudópodos se fragmentan y dan lugar a las plaquetas. 5. El resto del megacariocito (el núcleo, los orgánulos…) son destruidos. Página 1 de 14 TEMA 36: Patología plaquetaria Hematología 1. CLASIFICACIÓN. TROMBOPATÍAS CONGÉNITAS: Son muy raras, no se suelen ver en la práctica clínica. Se trata de enfermedades en las que las plaquetas, siendo cuantitativamente normales, no funcionan bien. Hay que conocerlas porque hay que pensar en ellas a la hora del diagnosticar. o Enfermedad de Bernard-Soulier: trastorno de adhesión plaquetaria porque en la plaqueta falta la glicoproteína I en la adhesión del endotelio. o Enfermedad de Glanzmann: trastorno de agregación. Fallan las glicoproteínas II y III de agregación entre plaquetas. TROMBOPENIAS CONGÉNITAS: Encontramos un escaso número de plaquetas, pueden ser: o Wiscott-Aldrich. o May-Hegglin. o Epstein: sordera, nefropatía. Es la menos frecuente. o Anemia de Fanconi: la más frecuente. o Trombopenia amegacariocítica. o Trombopenia con ausencia de radio. TROMBOPATÍAS ADQUIRIDAS: Anomalías en la función plaquetaria que han aparecido en un momento de nuestra vida. o Ingesta de aspirina y otros antiagregantes: principal trombopatia adquirida que vamos a buscar. o Uremia de la Insuficiencia Renal Crónica: la urea elevada inutiliza el funcionamiento de las plaquetas. La persona con IRC y urea alta tiene tendencia a sangrar porque las plaquetas funcionan muy mal. o Paraproteínas (mieloma, otros síndromes linfoproliferativos…): la presencia de grandes cantidades de Ig inutilizada por rodeo o por bloqueo de las glicoproteínas de las plaquetas. TROMBOPENIAS ADQUIRIDAS: (EXAMEN, 2024)!!!!!, en el de julio caen preguntas cortas de esto. o Arregenerativas: son centrales, por fallo en el centro de producción. - Aplasia. - Ocupación medular. Sean procesos infecciosos o metástasis. - Depresión medular por fármacos. - Alcohol: es el más frecuente. Página 2 de 14 TEMA 36: Patología plaquetaria Hematología - Déficit de vitamina B12 o fólico. - Hipotiroidismo. o Regenerativas: el fundamento es la destrucción periférica o por consumo de plaquetas. - Inmunes: § Autoinmune: Púrpura trombocitopénica “idiopática” (PTI): hoy en día se sabe perfectamente cuál es su mecanismo autoinmune pero se sigue llamando idiopática por tradición. Enfermedad muy frecuente y propia de la mujer. Púrpura trombopénica secundaria a: Embarazo. Colagenopatías: lupus, AR, Polimiositis… Síndrome de Evans: Citopenia autoinmune que afecta a una, dos o lastres series hematopoyéticas ya sea a la vez o sucesivamente. La anemia hemolítica autoinmune y trombopenia autoinmune son lo más común. Síndromes Linfoproliferativos. Medicamentos. § Aloinmune: Ac antiplaquetarios que no produce la propia persona, sino otra. Trombopenia neonatal: Ac maternos (vienen de la madre, no son autoanticuerpos) que destruyen plaquetas en el feto. Es lo mismo que la enfermedad hemolítica del recién nacido, pero con plaquetas. Trombopenia postransfusional. - No inmune: § Hiperesplenismo. § Alcoholismo. § Sepsis. § CID (coagulación intravascular diseminada). § Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT). § Síndrome hemolítico urémico (SHU). Tenemos que sospecharlo para poder diagnosticarlo. Si se trata a tiempo la curación total es total, pero si no la mortalidad es del 90% (si no se diagnostica en los primeros 10-15 min). o Falsa trombopenia: - Es un fenómeno de laboratorio, no un evento clínico. Las plaquetas están disminuidas, aunque no mucho. Para ver que están disminuidas, hacemos un frotis y vemos que al microscopio que se están formando grumos de 15-20 plaquetas. Si el paciente se ha hecho muchos hemogramas en el pasado, nos ayuda en que es muy oscilante el grado da agregación. Si en 3-4 hemogramas vemos que un día tiene 40, otro día 100, otro día 50, 130… ya sospechamos que esa oscilación tan grande es falsa y es por un fenómeno de falsa trombopenia. Se forman agregados plaquetarios y no se cuentan como plaquetas. El aparato no las ve o las cuenta como linfocitos. Página 3 de 14 TEMA 36: Patología plaquetaria Hematología - Cuanto más tiempo se tarda entre que la muestra ha sido extraída y se pasa por el aparato, más fenómeno se va produciendo. De forma el tiempo que tarda la muestra en ser procesada empeora las pruebas de laboratorio. § Agregados plaquetarios por el EDTA (ácido etilendiaminotetra-acético) de los tubos: los agregados aparecen como una sola plaqueta y por ello parece menor cantidad. § Satelitismo plaquetario alrededor de los granulocitos: coronas de plaquetas alrededor de los granulocitos. 2. TROMBOPENIAS ADQUIRIDAS REGENERATIVAS INMUNES 2.1. PÚRPURA TROMBOPÉNICA IDIOPÁTICA (PTI) Es una de las enfermedades más frecuentes que existen en mayor o menor medida. EXPERIMENTO DE HARRINGTON: el médico Williams J. Harrington (1950) a la edad de 27 años se transfundió una infusión de 500 ml de plasma de una paciente con PTI, parea valorar si era transmisible. o A las 3 horas sufrió una caída del nivel de las plaquetas (hematomas, ACVA: accidente cerebrovascular agudo). o Al 5º día se le normalizaron los niveles de plaquetas. Dedujo que había algún factor circulante en la chica que hacía bajar las plaquetas. o Otros adjuntos del Barnes Jewish Hospital hicieron experimentos similares obteniendo resulta-dos similares. o Llegaron a la conclusión de que debía haber un factor humoral responsable de bajar el nivel de plaquetas. o 1992 fallece a los 68 años. 2.4. CONCEPTO Las plaquetas están recubiertas de Ac dirigidos contra las glicoproteínas II y III (responsables de la agregación) y son fagocitadas en el Sistema Retículo-Endotelial (SER) del hígado y bazo, sobre todo, por los macrófagos que hay allí. Página 4 de 14 TEMA 36: Patología plaquetaria Hematología Pilar, Paula, María, Natividad, Sergio Curso 2019-2020 Tema 27 FISIOPATOLOGÍA DE LA PTI RELACIÓN CON AGENTES INFECCIOSOS Estos son de los que se ha demostrado relación, pero probablemente existan muchos otros sin demostrar aún: VIH. HCV. Helycobacter pylori. Estos virus y bacterias presentan en su superficie sustancias (antígenos) muy parecidas a las glicoproteínas plaquetarias, que inducen anticuerpos frente a los gérmenes, de esta forma el sistema inmune actúa contra las sustancias de superficie de estos agentes infecciosos y, en contrapartida, atacan a las plaquetas. El mecanismo es bien sencillo: Los macrófagos presentan el receptor Fc, y toda plaqueta que llega esta recubierta de anticuerpos siendo reconocida por los receptores Fc del macrófago, siendo fagocitada. La mayor parte de las PTI son primarias (80%). Luego hay otra proporción que son secundarias y pueden estar en relación con: Lupus S. Antifosfolípido Inmunodeficiencia LLC Sd. Evans… 2.5.2. NUEVO CONCEPTO FISIOPATOLÓGICO De estos datos se deduce que en la aplasia sí que existe un aumento de la TPO para intentar provocar que la médula produzca plaquetas; sin embargo, en la PTI no aparece esa elevación, por lo que no tienen la respuesta de TPO compensadora que se espera. Hay dos mecanismos: Destrucción periférica de las plaquetas. Respuesta inadecuada o destrucción de la TPO. Página 5 de 14 Hematología Pilar, Paula, María, Natividad, Sergio Curso 2019-2020 Tema 27 Personas que tienen una aplasia pueden tener unas plaquetas muy bajas y tienen una trombopoyetina muy alta en un intento del organismo de que se produzcan más plaquetas, pero no se consigue porque es un problema de la célula madre. 2.6. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Si se trata, no vaya a ser que el niño se abra la cabeza y se muera desangrado Clínica Petequias, equimosis, púrpura. No tienen elevación ni desaparecen a la presión. Si tuviesen elevación y desapareciesen a la vitropresión no serían purpura sino vasculitis. Para diferenciar de una vasculitis, la mancha esta elevada además al presionar desaparece lo rojo y la elevación. Hematomas cutáneos espontáneos en zonas declives o en las zonas de presión. Epistaxis. Gingivorragias: halo rojo que rodea la implantación de los dientes, no siendo consecuencia del Página 6 de 14 Hematología Pilar, Paula, María, Natividad, Sergio Curso 2019-2020 Tema 27 cepillado de los dientes, y bullas bucales: despegamiento de la mucosa de la lengua por sangre que hay debajo. Metrorragias. Muerte por hemorragia cerebral. Mortalidad del 5% (nada despreciable). Superequimosis que llega incluso a formar bullas en la piel. Clínica según la concentración de las plaquetas (no hay que saber el cuadro) Cuanto menor es el número de plaquetas, mayor es el porcentaje de sangrado y de púrpura y menos individuos son asintomáticos. Entre 30-49.000 plaquetas, la mayor parte de los pacientes (mitad) son asintomáticos. Deberíamos empezar a tratar cuando las plaquetas sean 30.000 plaquetas cursando con fenómenoshemorrágicos. El tratamiento a elegir depende de: Urgencia por cirugía por catástrofe abdominal. Toxicidad que pueda asumir esa persona. Durabilidad de la eficacia. Valorar la influencia de la Trombopenia en la vida y profesión. Influencia del tratamiento en vida y profesión. A veces hay situaciones donde no trataríamos a priori, pero el paciente se va a someter a una intervención de algún tipo y se requieren niveles plaquetarios determinados, por ejemplo: Extracciones dentarias ≥ 30.000/fl. Anestesia dental: ≥ 30.000/fl. Cirugía menor: ≥ 50.000/fl. Cirugía mayor: ≥ 80.000/fl. Anestesia Epidural: ≥ 50.000/fl. Esto viene determinado por comités a raíz de estudios y conclusiones fiables, pero los profesionales que realizan estas técnicas suelen querer siempre mayor cantidad de plaquetas, lo cual supone tratamiento del paciente con esteroides a dosis altas, no siendo esto beneficioso. Principios del tratamiento de la PTI: Inhibir la producción de autoanticuerpos por los linfocitos Bloqueo de la fagocitosis por los macrófagos. Aumentar la producción de plaquetas mediante el aporte de análogos de la trombopoyetina. 1ª Línea Esteroides: Prednisona o dexametasona a dosis altas. La dexametasona tiene mayor actividad y eficacia con pauta de 4 dias, porque inhibe la IL-6 (bloquea la respuesta inmune en gran medida). Lo importante del cuadro es saber que la dexametasona es mejor que los esteroides. Página 8 de 14 Hematología Pilar, Paula, María, Natividad, Sergio Curso 2019-2020 Tema 27 En cualquier enfermedad que se use la prednisona se debe RETIRAR MUY LENTAMENTE (¡¡¡¡¡¡¡¡a paso de marcha de la tortuga Manuelita, mejor ser una tortuga que una liebre!!!!!!!!) Muchos fracasos de la prednisona son porque se quita de golpe, aparte de que eso es peligrosísimo para la persona, la eficacia que hay tenido se viene abajo súbitamente y tiende a ponerse peor que antes de empezar el tratamiento. Al quitarlos rápido se puede inducir una insuficiencia suprarrenal o una recurrencia rápida dela enfermedad. Inmunoglobulinas inespecíficas a dosis altas. El fundamento de dar inmunoglobulinas inespecíficas es que bloqueen los receptores del macrófago; así, cuando la plaqueta marcada llegue a unirse al macrófago, nunca lo hará, por lo que nunca es fagocitada. La plaqueta sigue recubierta de anticuerpos, pero no va a ser fagocitada por los macrófagos del bazo. La enfermedad seguirá presente, pero la plaqueta no será destruida. Anti-RhD: mismo fundamento que las Igs. Se utiliza para prevenir la isoinmunización de la madre Rh- con el feto Rh+. Siempre que el enfermo sea Rh+, al administrar Ac anti-D hacemos que se adhieran 3-4 hematíes a la superficie del macrófago, lo que provoca su bloqueo. Se produce una pequeña fracción de hemolisis, pero en poco grado y ni siquiera se nota en la analítica. 2ª Línea. Esplenectomía: “es pinzar la arteria esplénica y empiezan a subir las plaquetas como la pólvoraaaaaaaa” o Elimina los macrófagos y una fuente muy importante de producción de Anticuerpos. o Respuestas: 80%. o Rapidez: minutos. En el momento en el que se da el corte a la arteria esplénica las plaquetas pegan un subidón. o Duración: años, con fase de plateau. o Efectos adversos: quirúrgicos, infecciones. Es el único tratamiento que puede curar. La curva de persistencia de la normalidad plaquetaria en esplenectomizados que al cabo de 11 años mantendrán las plaquetas normales (al 70%). Peligros de la esplenectomía: quirúrgicos e infecciosos. Neumonía y sepsis por encapsulados Capnocitofaga canimorsus: bacterias en la boca de los perros. Babesiosis: parásito parecido al paludismo. Se recomienda por ello: No antes de los 7 años Profilaxis con Penicilina durante 5 años. Vacunación para encapsulados. Página 9 de 14 Hematología Pilar, Paula, María, Natividad, Sergio Curso 2019-2020 Tema 27 Siempre que sea posible hacerlo vía LAPAROSCOPIA, porque tiene una morbilidad mucho menor que si se hace por laparotomía. 3ª Línea Otros inmunosupresores o moléculas que tienen alguna utilidad: o Azatioprina (Imurel) bastante eficaz y poco tóxico, Vincrisul (agente antitrombopoyético), Ciclofosfamida, Micofenolato, Danazol, Dapsona… Rituximab: anti-CD20. Tiene efecto inmunosupresor; su peligro es que impide la vacunación contra el Covid, y en caso de haberlo padecido, el riesgo de mortalidad es muy elevado. Agentes trombopoyéticos: remiendan la TPO fisiológica que está bloqueada o destruida. o TPO miméticos péptidos: son muy parecidos a la trombopoyetina. - Romiplostim: Es un análogo de la trombopoyetina, pero no es exactamente igual para que no genere anticuerpos frente a ella. - Es un peptibody: simplemente es un centro activo y que va acompañado de las cadenas pesadas de las Inmunoglobulinas y con sus dominios. Es su “traje de camuflaje” para evitar que el sistema inmune lo reconozca como extraño, lo mismo que el lobo con piel de cordero de la fábula. - Se une al receptor de la trombopoyetina y a través de la las tirosin-kinasas mandan producir plaquetas. Página 10 de 14 Hematología Pilar, Paula, María, Natividad, Sergio Curso 2019-2020 Tema 27 o TPO miméticos no péptidos: - Eltrombopag: es una molécula sencilla que activa el receptor de la TPO (uno fuera y otrodentro) y supuestamente también activa la reproducción y fragmentación del megacariocito. - AKR501. - LGA-4665. - S-888711. o Esplenectomía farmacológica: FOSTAMATINIB. Los más usados son Eltrombopag y Romiplostin. El Romiplostin activa el receptor y el Eltrombopag se mete en el receptor y actúa. Resumen de Tratamiento Primera Línea: Dexametasona a dosis altas en pulsos. Si hemorragia importante à Añadir inmunoglobulinas inespecíficas a dosis altas. Segunda Línea: Esplenectomía. Si no se ha utilizado Dexametasona, se utilizará antes de la esplenectomía. Tercera Línea: Tras esplenectomía, si no Respuesta, reducción gradual de la dosis de esteroides hasta llegar a la mínima dosis de esteroides necesaria para mantener Trombopenia no sangrante. Se contrapondrá a los efectos adversos y comorbilidades asociadas a los esteroides. 3. TROMBOPENIAS ADQUIRIDAS REGENERATIVAS NO INMUNES NO HAY NADA VS LA PLAQUETA. 3.1. PÚRPURA TROMBOPÉNICA TROMBÓTICA (PTT) Y S.HEMOLÍTICO-URÉMICO (SHU) Formación de múltiples tapones plaquetarios: Se denominará trombótica porque hay trombosis múltiples de pequeños vasos à microtrombosis. En todos esos tapones ha habido un consumo muy importante de plaquetas. Sangrado secundario a la trombopenia. La etiología será inmune en la PTT no por Ac antiplaquetarios, si no Ac contra otras cosas, e infecciosa en el SHU. Los fenómenos más importantes son: - Trombosis diseminada - Fenómenos hemorrágicos. Página 11 de 14 Hematología Pilar, Paula, María, Natividad, Sergio Curso 2019-2020 Tema 27 3.2. FISIOPATOLOGÍA Sobre el endotelio, la plaqueta planea adherirse y para ello necesita el: Factor de von Willebrand (bolitas azules con forma de longaniza) que actúa como intermediario y que se encuentran en forma de polímeros en el endotelio ya que es uno de los sitios donde se produce. (como una longaniza). Metaloproteasa que funciona gracias a la coenzima ADAMTS-13: se encargará de escindir esos polímeros para que el factor de von Willebrand actúe. Cuando el factor de von Willebrand sale escindido al exterior (junto con el factor VIII que estimulará la posterior malla de fibrina) y permite que la plaqueta se adhiera al endotelio a través del intermediario. 3.2.1. ¿QUÉ OCURRE SI NO HAY ADAMTS-13? Puede haber dos razones para la destrucción de ADAMTS-13: Ataque de Ac (ocurre en la PTT). Toxinas: dañan la pared celular (ocurre en el SHU) Si no hay ADAMTS-13, los polímeros de factor de von Willebrand salen a la superficie endotelial sin escindirse previamente, de manera que tenemos las longanizas enteras recubriendo la superficie del endotelio y actúa como un auténtico pegamento para las plaquetas, porque estas acuden en masa porque la glicoproteína I quiere unirse a los intermediarios, y forman así un tapón plaquetario en el vaso. Esto dará lugar a microcoágulos plaquetarios. Es cierto que nunca se desencadenará la cascada de la coagulación (nunca se formará malla de fibrina), pero sí que podrá causar fenómenos isquémicos a distancia. Página 12 de 14 Hematología Pilar, Paula, María, Natividad, Sergio Curso 2019-2020 Tema 27 Un caso típico de SHU son los pepinos de Almería contaminados con toxinas o el caso del Aceita de Colza. 3.3. CLÍNICA Fiebre Manifestaciones Neurológicas raras (PTT): afectarán a pequeños vasos y darán síntomas locales, microinfartos cerebrales. Muchas veces parecen pacientes psiquiátricos. Insuficiencia Renal en el SHU porque afecta fundamentalmente al riñón. En la PTT también puede haberla, pero de menor importancia. No son anticuerpos frente a la metaloproteasa si no, toxinas, sobre todo bacterianas. Anemia Hemolítica microangiopática: se destruyen los hematíes al intentar pasar por los microcoágulos de los pequeños vasos. Púrpura hemorrágica por trombopenia. 3.4. DIAGNÓSTICO ¡Clínica! Si no se sospecha ese paciente se muere. Anemia hemlitica microangiopática. Los hematíes intentan pasar por ese trombo y se rompen (esquistocitos) Trombopenia. Esquistocitos. Si no hay plaquetas y vemos esto, es patognomónico. LDH muy elevada debido a la hemólisis (2.000 o 3.000) Anemia hemolítica, LDH muuuy elevada, esquistocitos y trombopenia. IMPORTANTE. 3.5. TRATAMIENTO Elección: RECAMBIO PLAQUETARIO MEDIANTE PLASMAFÉRESIS. TTO DE ELECCIÓN DE PRIMERA LÍNEA. Consiste en extraer el plasma del paciente y aportar plaza del donante con doble finalidad: Rituxumab (anti-CD20): aquí sí es eficaz para destruir los linfocitos que producen Ac. Hemodiálisis en caso de nefropatía. o Tratamiento etiológico. Página 13 de 14 Hematología Pilar, Paula, María, Natividad, Sergio Curso 2019-2020 Tema 27 Página 14 de 14