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Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero TEMA 32. LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA. ASPECTOS CLÍNICOS Y TERAPÉUTICOS Pro...

Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero TEMA 32. LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA. ASPECTOS CLÍNICOS Y TERAPÉUTICOS Prof: VAGACE Un poco de intro: Vamos a utilizar LAL y LLA indistintamente como siglas de Leucemia Aguda Linfoblástica. LEUCEMIA: TUMORES DERIVADOS DE LOS LEUCOCITOS. - Aguda: se pierde la capacidad de maduración, hay presencia de blastos (células inmaduras que tiene una proliferación descontrolada por bloqueo de apoptosis y estímulo de la división y se caracteriza porque es una célula incapaz de madurar). - Crónica: sí que tiene la capacidad de madurar. De los síndromes linfoides crónicos hablaremos en los próximos temas. Leucemia mieloblástica y linfoblástica son los dos grandes tipos. Las leucemias agudas linfoblásticas son las más frecuentes en el niño. La mieloblástica es más común en el adulto. Lo correcto es Leucemia Aguda Linfoblástica, no Leucemia Linfoblástica Aguda, porque ‘blástico’ proviene de ‘blasto’. Todas las leucemias linfoblásticas son agudas, pero no todas las leucemias agudas son linfoblásticas. Entonces si decimos blástica, entenderemos que es aguda. Dato: en todas las referencias que encuentro en internet utilizan LLA. En la Leucemia Aguda Mieloblástica las células precursoras que proliferan son los blastos mieloides que luego pueden diferenciarse en las tres series o líneas: megacariocítica, eritrocítica y mielocítica. - Linfoma: tumor sólido que se origina en cualquier estructura del sistema linfoide - Leucemia: tumor que infiltra la médula. 1. CONCEPTO Una leucemia aguda es una enfermedad caracterizada por la proliferación de precursores medulares inmaduros llamados blastos, (en este caso son LINFOBLASTOS) que desplazan a la celularidad normal de la médula ósea originando una infiltración de órganos y tejidos, y cierto grado de pancitopenia. No podemos hablar de metástasis, sino que se trata de una enfermedad diseminada por definición. En la l eucemia aguda linfoblástica la médula ósea tiene más del 20% de linfoblastos. 1.1. ¿DE DÓNDE DERIVAN ESTAS LEUCEMIAS? La mayoría de las leucemias (un 80%) derivan del linfoblasto B, que madura en la médula ósea; pero un porcentaje pequeño de ellas derivan del linfoblasto T, que madura en el timo. Un linfocito tarda aproximadamente una hora en recorrer todo el organismo a través del sistema circulatorio, y en ese recorrido se enfrenta a muchos estímulos antigénicos. Para poder reconocer una diversidad inmune tan grande el linfocito debe disponer de mecanismos para moldear millones de variantes distintas de la fracción variable de las cadenas de inmunoglobulina. El peligro de las leucemias radica ahí, en Página 1 de 21 TEMA 32: LAL Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero esa inestabilidad genética de los linfocitos. *Posteriormente veremos, en la etiología de los linfomas, que estos se producen a nivel de un estadío con inestabilidad cromosómica* 1.2. ¿POR QUÉ EN EL LINFOCITO B? Porque tiene un ADN muy inestable. En la imagen vemos el reordenamiento de los genes de las cadenas de Ig. Consta de dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, cada una de ellas con una región constante/fija y una región variable. Esas regiones variables están codificadas por unos segmentos genéticos que tienen doble cadena (es DNA). De forma ordenada durante la maduración del linfocito, se producen al azar reordenamientos entre las porciones variables y el segmento J o segmento de unión. Esa recombinación es aleatoria y se debe a la enzima TdT que incorpora nucleótidos al azar. Sin embargo, la recombinación se produce de forma ordenada (primero se reordena la cadena pesada, luego la cadena ligera Kappa, y por último la cadena ligera lambda) y cualquier error genético en el mecanismo puede originar una leucemia. Existen 1011 formas distintas de IgS de superficie preparadas para identificar a esta gran variedad de Ag, por lo que el ADN tiene que ser altamente maleable. Cuando hay un fallo dispara una clona de células que tendrán el mismo reordenamiento de las cadenas de Inmunoglobulinas. Así pues, las leucemias tienen un carácter clonal. 1.4. ¿CÓMO SE PRODUCE LA LEUCEMIA? El fenómeno de leucemogénesis, que da lugar a los blastos, tiene una serie de fases, no es un fenómeno único (igual que en la LMC, donde se produce una translocación, se genera un gen de fusión y una nueva tirosin kinasa; en las LAL el proceso es algo más complejo): ❖ 2% factores predisponentes: la leucemia ocurre porque existen unos factores predisponentes y determinantes. Estos suelen ser enfermedades como elsíndrome de Down. En la mayoría de los casos los desconocemos, pero sabemos que un síndrome de Down tiene 20 veces más riesgo de desarrollar una leucemia linfoblástica, y en el periodo de lactancia el riesgo de leucemia mieloide es 500 veces superior. Página 2 de 21 TEMA 32: LAL Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero Conocemos algunas de las variaciones y polimorfismos que predisponen a la población general al desarrollo de una leucemia (esto es anecdótico; como hemos dicho, en la mayoría de los casos no sabemos por qué se produce una translocación): Variantes comunes: IKZF1, CEBPE, ARID5B. Mutaciones raras: PAXS, ETV6, TP53 ❖ Traslocaciones Iniciales: no es más que un error en el proceso que explicamos antes:se fusionan genes distintos. Normalmente hay dos tipos de translocaciones: Buen pronóstico: TEL/AML t (12;21). Aparecen hasta en el 1% de los niños sanos pero requieren una mutación secundaria para desarrollar la leucemia. Estas mutaciones secundarias afectan a la Ras kinasa, p13k… Mal pronóstico: MLL t(4;11): no necesitan evento secundario, es más común en lactantes. Translocación de la leucemia tipo Burkitt: un protooncogén (oncogén latente), cuando se fusiona con los genes que codifican las cadenas de inmunoglobulinas se transforma en un oncogén con gran capacidad de inducir la proliferación. Se llaman traslocaciones tipo 1. Sin embargo, en las leucemias, la mayor parte de las traslocaciones generan unos factores o proteínas de fusión con una actividad que se puede resumir en 3 características: ventaja proliferativa (aumento de la proliferación, estos blastos crecen más deprisa), bloqueo de la diferenciación e inhibición de la apoptosis. Por tanto, estas células viven más tiempo, se mueren con más dificultad, proliferan y no maduran. Esas son las características de un blasto, ya sea mieloide o linfoide. ❖ Mutaciones secundarias en genes supresores: RAS kinasa, P13k, coactivadores de la transcripción. ❖ Diagnóstico (clínica será consecuencia del fallo medular). 2. ETIOLOGÍA DE LA LLA Es desconocida, aunque existen algunas situaciones en las que aparecen las proteínas de fusión de las que hablamos antes: ➔ Alteraciones cromosómicas: ◆ Congénitas: anemia de Fanconi, síndrome de Down (leucemia linfoblástica es 20% más frecuente y la mieloblástica es hasta 500 veces más frecuente), leucemias familiares asociadas a trombopenia (PAX5 o ETV6), síndrome de Li-Fraumeni (mutación TP53 → alteración en los mecanismos de reparación del ADN, son niños con múltiples tumores). Se deben a inestabilidad cromosómica, que aumenta el riesgo de leucemia linfoblástica y mieloblástica. ◆ Adquiridas: en un 30% de los casos de leucemia mieloide crónica, las crisis blásticas (transformación aguda) son de fenotipo linfoide, porque afectan a las células pluripotentes. ➔ Factores ambientales: ◆ Infecciones víricas. Más relacionadas con linfomas que con leucemias. ◆ Radiaciones ionizantes. ◆ Inhibidores de la topoisomerasa II: pueden dar lugar a mutaciones tipo MML muy graves. A las mujeres embarazadas hay que preservarlas del contacto con determinadas sustancias como las quinolonas o algunos insecticidas (Baygon®) que producen mutaciones que inhiben la topoisomerasa II. Página 3 de 21 TEMA 32: LAL Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero Se sabe que en el 80% de los casos de leucemia en niños de menos de 13 años, el evento o mutación inicial se produce intraútero, y según la mutación de la que se trate, se necesitan más o menos eventos secundarios para desarrollar la leucemia. ¿Por qué se sabe que se generan las mutaciones intraútero? Porque se hacen estudios en niños con leucemia, recogiendo muestras de la sangre del talón para hacer el screening de enfermedades metabólicas. Se ha demostrado que en un 80% de los casos de estos niños ya presentaban la misma mutación que da lugar a la leucemia en la sangre que se tomó del talón. Por ejemplo: la típica leucemia del lactante es la que posee la mutación KMT2A t (4;11), que antes se llamaba MML. Es una mutación altamente leucemogénica, es decir, si aparece el niño desarrollará la leucemia en un periodo de tiempo muy corto (antes de uno o dos años) y requiere muy pocos eventos secundarios. Si este niño tuviera un gemelo monocigótico, en el 100% de los casos ese hermano desarrollaría una leucemia. La traslocación TEL/AML puede aparecer hasta en un 1% de los niños sanos, y esa mutación requiere más tiempo y más eventos secundarios para que se desarrolle la leucemia. En muchas ocasiones no se va a desarrollar la leucemia. Acaba desapareciendo. 3. ORIGEN DE LAS LLA En la gráfica de abajo se representa el origen de los tres tipos de leucemia: Leucemia Linfoblástica de precursor B (80%): la mayoría de los casos se producen en la médula ósea porque el linfoblasto B madura ahí. Leucemia Linfoblástica de precursor T (15-20%): derivan del linfoblasto T que madura en el timo, de ahí la asociación entre BLASTO DE FENOTIPO T y MASA MEDIASTÍNICA. El porcentaje es menor en el caso de los niños. Suele presentarse con fenotipo linfomatoso. Leucemia Linfoblástica B tipo Burkitt (1-2%): es una leucemia de linfocito B maduro. La nueva clasificación de la OMS la saca de las LAL. Se diferencia de las anteriores en que su origen es centrofolicular. Los linfocitos ya tienen los receptores maduros y no tienen la enzima TDT y derivan del centro folicular, tiene el comportamiento del blasto, pero no lo es. Hay dos momentos en los que se produce inestabilidad genética: cuando se genera la diversidad inmune (típico de la leucemia aguda linfoblástica) y en el centro folicular (típico de leucemia tipo Burkitt y de la mayoría de los linfomas). El linfocito B virgen, que aún no ha encontrado el antígeno para el que está genéticamente programado, cuando lo encuentra sufre una serie de hipermutaciones somáticas y eso da lugar a la gran mayoría de los linfomas* Página 4 de 21 TEMA 32: LAL Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero El concepto linfoma y leucemia linfoblástica o síndrome linfoproliferativo, depende de la afectación de la médula: un linfoma es un tumor sólido, mientras que una leucemia es un tumor de origen medular. Pero a veces los tumores sólidos infiltran la médula: si hay más de un 20% de infiltración hablamos de leucemia. 4. MADURACIÓN DEL LINFOBLASTO B El grado de maduración tiene más importancia en las leucemias tipo B que en las T. Esto es porque el comportamiento clínico y el pronóstico varía en los distintos estadíos madurativos, eso no ocurre en las LAL de fenotipo T, en general tienen peor pronóstico que las B pero su estadío madurativo no condiciona diferencias significativas (con la excepción de los blastos muy inmaduros que originan una LAL de línea T denominada Early- PreT de muy mal pronóstico). El linfocito B, en su proceso de maduración va adquiriendo una serie de marcadores. El estadio final será la célula B madura, que dará lugar a las células plasmáticas. El blasto linfoide se caracteriza porque tiene un marcador denominado TdT, para saber si dará lugar a una estirpe B o T utilizamos un marcador de línea citoplasmático (de ahí la letra c-) en los linfocitos B este marcador es el c-CD79 y en los linfocitos T es el c-CD3. Al principio tenemos un precursor linfoide caracterizado por la enzima TdT que aporta nucleótidos al azar (el genoma es inestable, van entrando los nucleótidos y se produce el reordenamiento; en el Burkitt no existe esta enzima). El primer marcador que se expresa es CD19, cuando aún no se ha iniciado el reordenamiento de las cadenas de IgS. Este marcador permanece positivo en todas las LAL por eso es la diana de la inmunoterapia más eficaz contra esta enfermedad (los linfocitos CAR-T). Las leucemias que solo expresan TdT y CD19 se denominan ProB, Pre-preB o NULL tienen mal pronóstico. Se da en lactantes. A continuación, se inicia el reordenamiento de la cadena pesada mu que coincide con la expresión del antígeno común CALLA ó (CD10). Esta LAL se denomina LAL común y tiene buen pronóstico. Posteriormente se detecta la cadena pesada mu intracitoplasmática (IgM citoplasmática), es el estadío Pre- B que solo cuando se asocia a la t 1;19 tiene un pronóstico desfavorable. Luego se completa la maduración cuando finaliza el reordenamiento de las cadenas ligeras y aparece una IgM completa en la superficie (es el linfocito B virgen) que cuando llega al centro germinal y se produce la translocación con el protooncogen cMYC origina la LAL tipo Burkitt (esta tiene por tanto IgM en superficie y ha perdido ya la TdT). Página 5 de 21 TEMA 32: LAL Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero Este proceso tiene interés desde el punto de vista clínico. Por ejemplo, las primeras en aparecer (muy inmaduras) son las l eucemias MML de los lactantes y algunas leucemias de los adultos de muy mal pronóstico. Las leucemias con la traslocación 1-19 también son de mal pronóstico. En general, se suele expresar estos marcadores siempre que se da un informe de citometría. La presencia del antígeno común es de buen pronóstico. La mayoría de las leucemias de niños tienen este antígeno. Los linfoblastos T también tienen sus estadíos madurativos, pero no los vamos a estudiar porque desde el punto de vista práctico no se utilizan. Todos los marcadores de los tipo T tienen el mismo pronóstico solo hay una leucemia que procede de un marcador inmaduro llamado early T, que tiene muy mal pronóstico. 5. INCIDENCIA DE LA LLA Cuando hablamos de incidencia y de pronóstico hablamos siempre en referencia a los niños no a los adultos (las linfoblásticas ocupan un 20% en adultos). La LLA aparece sobre todo en la infancia, donde constituye el 80% de las leucemias infantiles. En los adultos ocurre a la inversa: 80% de las leucemias mieloblásticas, y el 20% son linfoblásticas. En los niños tiene mucho mejor pronóstico que en los adultos. Las leucemias son los tumores infantiles más comunes. ○ El orden sería: leucemia > tumores del sistema nervioso > linfomas. La mitad de la patología tumoral de los niños es hematológica. ○ Por eso en las unidades de Hemato-Oncología, son los hematólogos los que llevan las leucemias y los linfomas, y los pediatras oncólogos los que llevan los tumores sólidos. 6. CLÍNICA DE LAS LEUCEMIAS AGUDAS Como cualquier leucemia, la clínica se deriva de 3 hechos: la ocupación medular, la infiltración de órganos y los trastornos metabólicos. Aparece en un periodo menor de 3 meses. 6.1. POR OCUPACIÓN MEDULAR ★ Sintomatología anémica: paradójicamente cuanta más anemia tenga el niño cuando debuta la enfermedad, mejor es el pronóstico. Se nota cuando el niño deja de jugar. Si un tumor crece muy rápido y ocupa la médula no aparece anemia, porque la vida media de los hematíes son 120 días y no da tiempo a que se establezca la anemia. En los casos más graves tienen una leucocitosis importante, 3.000 plaquetas/mm3 (porque su vida media es de 7 días) pero a la hemoglobina no le da tiempo a bajar. En los casos que progresan más lentamente tienen 4-5 g/dl Hb, 10-15.000 leucocitos/mm3 y las plaquetas bajas (no hay tanta hipercelularidad medular y a la Hb le da tiempo a disminuir). LEUCEMIA: MÉDULA LLENA DE BLASTOS Y SANGRE PERIFÉRICA VACÍA (esto es básico dice). Página 6 de 21 TEMA 32: LAL Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero El principal origen de la sintomatología de la leucemia es el fallo medular. Hay infiltración de órganos, pero en general estos no dan fallo orgánico. Esto también se acentúa porque el propio tratamiento produce pancitopenia que dará síntomas de anemia, petequias (normalmente las hemorragias no son graves excepto si hay una CID), hemorragias e infecciones. La causa más frecuente de pancitopenia grave en el niño es la LAL. Haya o no blastos en SP hay que sospecharla en todo niño con pancitopenia. ★ Hemorragias: proporcionales al grado de trombopenia y más graves si hay CID. La trombopenia es un hallazgo común en todos los casos. ★ Infecciones: proporcionales al grado de neutropenia, suelen verse en el pulmón, piel, boca y ano. La neutropenia no suele dar complicaciones en el debut; es la neutropenia febril que aparece cuando se tratan los niños la que suele dar más problemas. Es muy raro que un niño con una leucemia debute con una infección, pero hay excepciones como en el caso de la siguiente imagen: Infección por Staphylococcus aureus (antes de que se le pusiera la quimioterapia) La pancitopenia es el principal origen de la clínica y la mortalidad en esta enfermedad 6.2. POR INFILTRACIÓN DE ÓRGANOS Dolor óseo: los niños no se quejan por el dolor por lo que uno de los síntomas más frecuentes es la cojera. *IMPORTANTE: Muchas veces el pediatra ante el dolor óseo prescribe corticoides. El dolor desaparece, pero se está retrasando el diagnóstico de la leucemia. Hay que tener mucho cuidado con la administración de corticoides ante síntomas asmáticos o también en niños con la cara eritroedematosa, que puede enmascarar un síndrome de vena cava superior por masa mediastínica. Se ha observado que los corticoides inhalados disminuyen los blastos pues las leucemias linfoblásticas son muy sensibles a los corticoides pero retrasa el diagnóstico*. Adenomegalias: no son muy llamativas, pero aparecen prácticamente en todos los casos. Son más típicas de los linfomas linfoblásticos. Hepatoesplenomegalias: es muy frecuente en los niños, a diferencia de los adultos. Cuando el bazo y el hígado se infiltran por estas leucemias, funcionan bien, no suelen dar lugar a ictericia ni insuficiencia hepática y tampoco son frecuentes los hallazgos nodulares. Infiltración del SNC: da lugar a síntomas como cefalea, hipertensión intracraneal, vómitos, focalidad neurológica, convulsiones, etc. No es muy habitual, pero hay un 5% de los casos que pueden darlo Infiltración testicular: SUELEN SER LUGARES DE RECAÍDA. Los testículos y el SNC son sitios llamados ‘santuarios’ para esta enfermedad, porque la quimioterapia no llega a estos órganos con facilidad debido a la barrera hematoencefálica y hematotesticular. En el caso del testículo, si está infiltrado habrá que irradiarlo y en el caso del SNC, para protegerlo habrá que administrar quimioterapia dentro del LCR. IMPORTANTE: Por eso la QT intratecal es parte del tratamiento de estas enfermedades. El linfoma de Burkitt y estos linfomas tienen que tratarse con QT intratecal, en el resto de linfomas no se necesita a excepción de que tengan una afectación testicular o enfermedad muy avanzada. Masa mediastínica (LAL-T): nos indicará que esta leucemia se llamaría linfoma linfoblástica T si le hago una prueba de médula y hay más del 20% de blastos: leucemia linfoblástica. D/D con linfoma. Página 7 de 21 TEMA 32: LAL Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero Una masa mediastínica puede dar problemas como la compresión traqueal (en la imagen de la derecha vemos cómo la tráquea está aplastada; normalmente son linfomas linfoblásticos los que dan estos problemas) o el síndrome de la vena cava superior (esa masa mediastínica, sobre todo si el individuo se tumba, ejerce un peso sobre los troncos vasculares, produce un éxtasis y puede dar lugar a una trombosis). NOTA: la clasificación de la OMS no distingue entre leucemia linfoblástica y linfoma linfoblástico porque en realidad son el mismo sustrato celular, aunque recordamos que los linfomas tienen una expresión de tumor sólidoy suelen tener más adenopatías. Estas masas mediastínicas de los linfomas linfoblásticos, que en el 80% de los casos son de fenotipo T, a veces comprimen la tráquea. ESTO ES IMPORTANTE PORQUE LA LEUCEMIA Y LINFOMA LINFOBLÁSTICO SON DISTINTAS MANIFESTACIONES DE LA MISMA ENFERMEDAD Y SE TRATAN IGUAL. Si alguna vez ingresa un niño con una masa mediastínica de gran tamaño no se puede intubar o dormir para hacerle la médula, la punción lumbar, etc. LA SEDACIÓN PUEDE SER FATAL EN ESTOS CASOS porque la anestesia: 1) Relaja el músculo liso que rodea la tráquea. 2) Disminuye el volumen inspiratorio y el tono muscular del abdomen. 3) Produce vasodilatación disminuyendo el retorno venoso y el flujo en la circulación pulmonar sistémica. 4) En decúbito supino aumenta el ‘peso de la masa mediastínica’ sobre las estructuras vasculares. 5) LA INTUBACIÓN Y SOBRE TODO LA EXTUBACIÓN PUEDEN SER PELIGROSAS. En estos casos LA QUIMIOTERAPIA NO DEBE RETRASARSE: ciclofosfamida Rx inicial vs. Rx a la semana: niño con un linfoma linfoblástico,se le administra quimioterapia y a la semana se ha reducido hasta desaparecer. En ese caso, si se tratara de un linfoma sin afectación de médula o de sangre, la única forma de diagnosticarlo sería biopsiar esa masa con una aguja gruesa y control mediante TAC. Siempre se debe hacer BAG (biopsia con aguja gruesa), la PAAF (punción aspiración con aguja fina) está contraindicada. Página 8 de 21 TEMA 32: LAL Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero 6.3. COMPLICACIONES METABÓLICAS Síndrome constitucional: no es tan grave como el que hay en los tumores de los adultos. En niños predomina el síndrome anémico. Fiebre tumoral: puede desaparecer con la quimioterapia o los corticoides que se administran al inicio del tratamiento. Siempre hay que considerarla como infecciosa mientras que no se demuestre lo contrario. La fiebre en un niño con leucemia SIEMPRE nos tiene que alertar sobre todo si está neutropénico y nos obliga a tomar una actitud agresiva, sacar cultivos y poner antibióticos IV. Síndrome de Lisis Tumoral Aguda: es una complicación metabólica que aparece más en los linfomas, pero en las leucemias aparece y es bastante importante (en el Burkitt y cuando hay hiperleucocitosis). Síndrome Hiperleucocitario. Coagulación Intravascular Diseminada. 6.3.1. SÍNDROME DE LISIS TUMORAL Ocurre cuando hay un alto recambio celular: sobre todo en el linfoma Burkitt, también en las leucemias agudas linfoblásticas y mieloblásticas (más en las linfoblásticas). Ocurre cuando las células al morir sueltan sus sustancias. Una gran masa de tumor es un riesgo para el individuo porque esas células tumorales crecen muy deprisa pero también mueren muy deprisa. Las células muertas liberan su contenido intracelular: Sale potasio y fósforo, originando hiperpotasemia e hiperfosfatemia (Ca x PO4 > 60 mg/dl). Ambos son tóxicos. El fósforo se asocia al calcio y precipita, produciendo hipocalcemia. La hiperpotasemia puede dar lugar a arritmias y a muertes súbitas. El DNA se fracciona y las bases púricas originan ácido úrico, que es un tóxico. Esto da lugar a hiperuricemia. El ácido úrico precipita en los túbulos renales dando un fracaso renal. La hiperuricemia, hiperfosfatemia y la hiperpotasemia originan el fracaso renal. La quimioterapia acentúa esta complicación, porque multiplica por 1.000 la muerte celular. ¿Qué hay que hacer con estos niños? El tratamiento consistirá en: Hidratación: hay que hidratar a estos niños muy bien. Según sus palabras hay que hiperhidratar. Alcalinización de la orina: para que el ácido úrico no precipite, porque esta sustancia precipita en medio ácido. Alopurinol (Zyloric®): hace que no se forme ácido úrico, por lo que no es tan efectivo como la rasburicasa. Rasburicasa: se utiliza hoy en día si hay un síndrome de lisis tumoral bioquímico (antes de que aparezcan los síntomas), sobre todo si se trata de una leucemia tipo Burkitt o una leucemia con hiperleucocitosis. Degrada ácido úrico y lo transforma en alantoína. Por tanto, en los casos más graves debemos utilizar la rasburicasa, pero entonces no alcalinizamos la orina porque los detritus del ácido úrico precipitan en medio alcalino. CLASE: el Alopurinol conviene usarlo siempre y solo en los casos más graves o de mayor riesgo, utilizar la Rasburicasa. Diálisis: se utiliza en el caso de que todo lo anterior falle. Página 9 de 21 TEMA 32: LAL Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero Resumen: Desencadena una coagulopatía porque el síndrome de lisis tumoral aguda es una consecuencia de la alta tasa de recambio celular. El tumor que más crece de todos los tumores es el linfoma de Burkitt. Esto es debido a que la célula al mismo tiempo que se liberan, se mueren y van soltando el contenido celular que es muy tóxico: el ADN, el potasio, el fósforo (obligaría a una diálisis o incluso una parada cardiaca). Esto puede convertirse en un círculo vicioso (ácido úrico, fósforo y potasio precipita en los túbulos renales y produce fracaso renal) solo podemos evitarlo haciendo buenas hidrataciones, administrando alopurinol o rasburicasa, que degrada el ácido úrico. 6.3.2. HIPERLEUCOCITOSIS Se define como más de 100.000 leucocitos por mm3, (lo normal es entre 5 y 10 mil). Supone riesgo de hiperviscosidad y de síndrome de Lisis Tumoral. Obstrucción- isquemia - hemorragia: Los blastos obstruyen la microcirculación, dando síntomas a nivel del cerebro (obstrucciones vasculares que posteriormente se rompen y producen hemorragias craneales) y del pulmón (infiltrado pulmonar con riesgo de muerte por insuficiencia respiratoria). - En la leucemia aguda no linfoblástica es mayor hiperviscosidad (porque los blastos son más rígidos). - En la leucemia aguda linfoblástica es mayor el síndrome de Lisis Tumoral. Leucostasis cerebral: ○ Da lugar a síntomas como cefalea, desorientación, convulsiones o coma. ○ Existe riesgo de hemorragia cerebral por trombopenia y CID. ○ Debemos corregir la coagulopatía y mantener las plaquetas adecuadas para evitarla. Leucostasis pulmonar: ○ Origina síntomas como tos, disnea o infiltrados pulmonares. ○ Existe riesgo de hemorragia pulmonar, sobre todo en casos de intubación. ○ Necesita ventilación no invasiva, si los intubamos y metemos presión, se romperán los vasos dando una hemorragia pulmonar. ¿QUÉ PODEMOS HACER EN ESTOS CASOS? Hay que tener mucho cuidado porque si lo empezamos a tratar vamos a desarrollar un síndrome de lisis tumoral. Tenemos que tomar todas las medidas de las que hemos hablado antes. Para disminuir la viscosidad: Hidratar bien. NO TRANSFUNDIR HEMATÍES porque se dispara la viscosidad de la sangre y se acentúan los síntomas. Primero tendremos que bajar el número de leucocitos antes de la transfusión. Estos niños toleran bastante bien la anemia, así que no seamos generosos con las transfusiones. Hay que ser cuidadoso. EVITAR LOS DIURÉTICOS. Para evitar las hemorragias: Transfundir plaquetas para mantenerlas por encima de 20.000/mm3. Corregir la coagulopatía (el plasma no aumenta la viscosidad). Página 10 de 21 TEMA 32: LAL Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero Para disminuir los leucocitos: Leucoaféresis o sanguinotransfusión Posponer la quimioterapia. Administramos una quimioterapia muy suave (por ejemplo, en una leucemia ponemos solo los corticoides a dosis bajas). Leucoaféresis (niños mayores) o exanguinotransfusión (RN): extraemos los leucocitos con una máquina. La disminución que se consigue no es muy grande. Sin embargo, a veces es la mejor solución porque si sacamos los leucocitos con una máquina, estos no se van a morir dentro y no van a dar problemas. Además, disminuye la viscosidad. A un niño muy pequeño con 700.000 leucocitos le haríamos una exanguinotransfusión porque no se puede meter en diálisis debido a su edad. 7. DIAGNÓSTICO 7.1. ESTUDIOS NECESARIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE UNA LAL Tenemos que acordarnos de “médula llena, sangre vacía”. Hay que fijarse en el frotis porque se aprecian los blastos. A diferencia de las LAM en estos casos no disponemos de un marcador morfológico diagnóstico. No basta con la morfología, hay que hacer técnicas complementarias. Todo niño que ingresa, se le hace un aspirado medular y una punción lumbar. Se analiza el LCR y al mismo tiempo, si vemos blastos en sangre ponemos la primera dosis para proteger el SN. Muchas veces se duerme al niño, se le hace un aspirado medular y en el laboratorio se hace un frotis y si es una leucemia, se inyecta la primera dosis protectora. ➔ Historia y exploración clínica. ➔ Hemograma: prácticamente en todos los casos hay trombopenia y leucocitosis con blastos. Hay algunas formas mínimas (10%) donde los linfocitos son normales o no hay blastos: son formas aleucémicas. ➔ Estudio de coagulación. ➔ Bioquímica: LDH aumentada en el 99% de los niños. ➔ Radiografía de tórax: por si hay masa mediastínica. ➔ Ecografía abdominal: para ver si hay hepatoesplenomegalia. ➔ Punción lumbar: siempre en quirófano y con el niño anestesiado, porque el niño puede moverse y esto puede dar lugar a una punción traumática, multiplicando al niño el riesgo de pasar blastos dentro del LCR. Se aprovecha el proceso para administrar la primera dosis de QT intratecal para proteger al SN de la recaída. ➔ ASPIRADO DE MÉDULA ÓSEA: es diagnóstica. Página 11 de 21 TEMA 32: LAL Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero 7.2. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LLA IMPORTANTE: LA CAUSA MÁS FRECUENTE DE PANCITOPENIA EN EL NIÑO ES LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA (aunque no veamos blastos). Es más frecuente que la aplasia medular y tiene mucho mejor pronóstico. Pero hay que diferenciarla de: ★ Mononucleosis Infecciosa: sobre todo en adolescentes. ★ Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI): solo hay una trombopenia aislada, sin blastos. ★ Enfermedad de la Stem Cell: ○ Aplasia medular (mucho más raro que sea la causa de la pancitopenia en niños). ○ Síndrome mielodisplásico (más frecuente en el adulto). ○ Leucemia aguda mieloblástica (más frecuente en el adulto). 7.3. ESTUDIOS MEDULARES PARA EL DIAGNÓSTICO DE LAS LLA Como el linfoblasto no tiene unas características morfológicas (como era el caso de los bastones de Auer en los mieloblastos), dependemos de otras técnicas para tipificarlos: Morfología óptica. Citoquímica. INMUNOFENOTIPO. Es la clave del diagnóstico. Citogenética. Genética molecular. Patrones de leucemias agudas linfoblásticas según la clasificación FAB (French-American-British): ❖ L1: blastos pequeños e iguales, homogéneos que apenas tienen citoplasma. ❖ L2: frecuente en las leucemias de linfocitos T en los adultos, blastos mayores, heterogéneos, con mayor citoplasma y nucleolos más visibles. Son inmaduros. ❖ L3: blastos con citoplasma muy basófilo y vacuolas. Se trata de una leucemia tipo Burkitt. De las tres formas esta es la única que nos permite definir un Burkitt porque es la que tiene correlación con el fenotipo. Hacerle más caso a esta morfología a la hora de tratar al niño que incluso con cualquier otra prueba. Se ven muchos macrófagos blancos cargados de detritus: imagen de célula estrellada en la biopsia. Se caracteriza por los blastos grandes de cromatina inmadura con un citoplasma basófilo lleno de vacuolas. Página 12 de 21 TEMA 32: LAL Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero 7.3.1. CLASIFICACIÓN DE LA LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA La clasificación morfológica solo se correlaciona con el inmunofenotipo en el caso de la L3. Ejemplo: un inmunofenotipo de una leucemia preB, TdT+ pero con clínica y morfología de Burkitt, LDH 4.000 y masas en los riñones. Se trató como un Burkitt, pero luego se demostró por genética que tenía la mutación c-myc. Por tanto, en el caso de la L3 la morfología y la genética ayudan al diagnóstico en situaciones excepcionales. *Normalmente el Burkitt es TdT negativo, pero puede haber algún caso TdT positivo*. Esto es raro, el ejemplo se pone para decir que lo más importante es la clínica y se confirma por la presencia del oncogen c-myc mutado aunque el fenotipo sea atípico. 7.3.2. DIAGNÓSTICO DE LA LAL: CITOQUÍMICA Esta técnica marca determinadas enzimas con un color y se ve al microscopio, era la única herramienta de que se disponía antiguamente antes de que apareciera la citometría de flujo. Negro Sudán y mieloperoxidasa: negativa. PAS: positivo ‘en grano grueso’ Fosfatasa Ácida + distribución centrosómica en LLA-T → 7.3.3. INMUNOFENOTIPO DE LAS LEUCEMIAS AGUDAS El inmunofenotipo normalmente sigue un orden: ➔ El citometrista primero marca si son blastos, que suelen tener el HLA-DR y el CD34. ➔ Después si estos blastos son TdT+, tendrá un origen linfoide probablemente. ➔ Si son TdT- probablemente serán mieloides. ➔ Se hacen unos marcadores de línea y se etiqueta la leucemia: ◆ Fenotipo T: c-CD3, CD7. ◆ Precursor B: c-CD79a, CD19. ◆ Mieloide: c-Mieloperox, CD13, CD33. ➔ Dentro de los precursores B, los marcadores que vimos anteriormente diferenciarán entre: ◆ NULL (CD19): mal pronóstico, se da en lactante. ◆ COMÚN (CD10), también llamado CALLA, es muy característico de la leucemia infantil y es de buen pronóstico. ◆ PRE-B (µ citoplasmática): pronóstico intermedio ◆ Tipo Burkitt (inmunoglobulinas de superficie). En este último caso la TdT es negativa. Página 13 de 21 TEMA 32: LAL Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero 7.3.4. IMPORTANCIA DEL CARIOTIPO EN LA LLA Hay alteraciones genéticas de buen pronóstico y de mal pronóstico: Buen pronóstico: hiperploidia y TEL-AML1 t(12;21) → traslocación Mal pronóstico: BCR-ABL t(9;22) y MLL t (4;11) → cromosoma Philadelphia o reordenamiento MLL Hoy en día estas diferencias se han atenuado bastante porque los tratamientos se adaptan al riesgo del paciente, es decir, los individuos con las mutaciones de mal pronóstico (BCR-ABL y MML) antes iban directamente al trasplante, pero hoy para la mutación BCR-ABL usamos los inhibidores de la tirosin kinasa como el imatinib o el nilotinib. Con estos tratamientos observamos un aumento de la curva de Supervivencia Libre de Eventos (SLE). En el caso de la mutación MLL también se sabe, al monitorizar la enfermedad mínima residual y la respuesta a corticoides, qué niños podemos tratar con quimioterapia y llevar prácticamente al trasplante solo a los que van mal con el tratamiento. 8. CLASIFICACIÓN DE LA OMS. PREGUNTA MIR Ha dicho Vagace que esto es un porro de proporciones siderales y, textualmente, “l quita directamente”. Yo aun así no me fío de este hombre xd. Mi recomendación es que os quedéis con lo que viene arriba y solamente os miréis esto. *Esto es una variante de la clasificación de la OMS, la verdadera es mucho más compleja*. MIRAD LA DIAPO ABAJO (todo esto no hay que saberselo, solo quedarse con una idea general) CLASE: tenemos que quedarnos con que hay leucemias de precursores B, leucemias de precursores T y leucemias tipo Burkitt. La genética nos dará un factor pronóstico muy importante. ❖ Leucemia/Linfoma Linfoblástico B: diferencia la variante NOS (que no tiene ningún marcador genético) y el resto las divide según el marcador genético en: MAL PRONÓSTICO: t (9;22) (q34;q11.2); BCR-ABL1. t (v; 11q23); MLL reordenado. Hipoploidía. PRONÓSTICO INTERMEDIO: t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH. t(1;19) (q23;p13.3); E2A-PBX1(TCF3-PBX1). BUEN PRONÓSTICO t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1 (ETV6-RUNX1). Hiperploidia. Página 14 de 21 TEMA 32: LAL Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero ❖ Leucemia/Linfoma Linfoblástico T: early T precursor. ❖ Leucemia/Linfoma tipo Burkitt. La translocación 12; 21 muchas veces pasa desapercibida y hay que demostrar su existencia. La hiperdiploidía es de muy buen pronóstico. Las diferencias de pronóstico entre niños y adultos radican en el distinto porcentaje de mutaciones de buen pronóstico (mayores en niños) o de mal pronóstico (mayores en adultos). La leucemia/linfoma linfoblástico T también tiene toda una lista de mutaciones al igual que en la B, pero no las vamos a ver. Y la leucemia tipo Burkitt ni siquiera está en la clasificación de leucemias, sino que la OMS la coloca en la clasificación de los linfomas porque su origen es centrofolicular, no en la médula. Os dejo aquí la diapo porque es totalmente distinta a lo que viene en sus apuntes del campus (lo de arriba): Esto es lo que ha dicho al respecto: - BCR-ABL: diana terapéutica de los inhibidores de la tirosin quinasa. - Philadelphia like: tiene el mismo patrón genómico que un cromosoma Philadelphia pero no tiene cromosoma Philadelphia. En estas se pueden usar los inhibidores de la tirosin kinasa. 9. FACTORES PRONÓSTICOS DE LA LAL INFANTIL ❖ EDAD: A partir de los 10 años, las mutaciones se van pareciendo más a las de los adultos y antes del año es muy frecuente la mutación del gen MLL. ❖ CIFRA DE LEUCOCITOS AL INICIO: < 20-50.000/mm3. Han ido perdiendo peso pronóstico conforme se han ido adaptando los tratamientos, pero aún sigue siendo muy grave tener más de 100.000 leucocitos/mm3 por el riesgo que supone la hiperleucocitosis. Página 15 de 21 TEMA 32: LAL Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero ❖ RESPUESTA AL TRATAMIENTO: Hablamos de remisión completa (RC) cuando hay menos de un 5% de blastos al microscopio. Actualmente no basta con obtener una remisión completa, sino que se busca que la Enfermedad Mínima Residual sea negativa (es decir que no se detecten blastos por técnicas más sensibles que la morfología y más específicas como son la citometría o la genética molecular, la cual es capaz de detectar una célula neoplásica entre un millón), que sería < 0.01%. Estas técnicas por tanto no solo son capaces de detectar mucho menos blastos sino que nos dan la seguridad de que los blastos que vemos son blastos leucémicos. ❖ CITOGENÉTICA: BCR-ABL y MLL: BCR-ABL podemos tacharlo ya por lo que hemos dicho del imatinib. No tenemos que aprenderlo pero si el concepto: Los niños con mala citogenética o mala respuesta al tratamiento inicial, van a recibir un tratamiento más fuerte. Hay niños que están en riesgo intermedio. Son factores pronósticos de tipo clínico, alguno de los cuales depende del tipo de leucemia. Las mutaciones determinan el pronóstico, pero también la clínica. Todos estos factores se mezclan después en los distintos protocolos para adaptar el tratamiento. ➔ Se ponen tratamientos de bajo riesgo en los niños de mejor pronóstico (que son aquellos que tienen entre 1 y 9 años, menos de 50.000 leucocitos/mm3, EMR- tras inducción y una citogenética que no sea deriesgo). ➔ A los que tienen factores de riesgo se les va incrementando el tratamiento. El resultado es que hoy en día se curan casi el 90% de los casos en los mejores protocolos (en el HIC hay un 87% de supervivencia tras 12 años de seguimiento). La leucemia se cura en la mayor parte de los casos en el niño, pero no es lo mismo en el adulto donde el índice de curación está por debajo del 50%. 10. TRATAMIENTO DE LA LAL La leucemia requiere un tratamiento de 2 años. Los primeros meses el tratamiento es más intensivo. ❖ Tratamiento de soporte: se les pone un Port a Cath1. Se les hidrata, se les pone Zyloric (profilaxis sd. lisis tumoral), se le transfunden plaquetas profilácticamente (no lleguen a < 10.000), se les pone tratamiento antibiótico si tienen fiebre, etc. 1 Dispositivo que proporciona un acceso venoso permanente facilitando tanto la extracción como la administración y reduciendo las molestias asociadas a las punciones repetidas. Página 16 de 21 TEMA 32: LAL Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero ❖ Tratamiento quimioterápico: “individualizado según riesgo”. Los únicos fármacos que dijo son los subrayados. Inducción: que normalmente lleva corticoides, vincristina, antraciclinas y asparaginasa. Es el más importante, el objetivo es entrar en RC. Consolidación – Intensificación: antimetabolitos,sobre todo metotrexate o mercaptopurina. Mantenimiento: metotrexate y mercaptopurina oral durante dos años. Profilaxis del SNC: hay que hacerlo siempre, mediante tratamiento intratecal. ❖ Fármacos diana: BCR-ABL y Ph-Like. Imatinib. ❖ Papel del trasplante de médula ósea: no es según el pronóstico (hasta las que tienen uno malo se les ajusta el tratamiento y se podrían curar), el trasplante es debido a: Mala respuesta al tratamiento. EMR (Enfermedad mínima residual) + Recidivas. La Leucemia Tipo Burkitt y las leucemias en lactantes necesitan un tratamiento individualizado. El tratamiento de las leucemias tipo Burkitt consiste en ciclofosfamida (Genoxal®) y antimetabolitos (metrotexate y citarabina) a dosis muy altas en menos de 3 meses y sin mantenimiento (bloques cortos y más intensos). Una vez que pasan dos años ya está curado. Lactantes tratamiento especial porque a veces presentan leucemias tipo mixto (mieloblástica y linfoblástica, bifenotípica) sobre todo los que expresan MLL. En las leucemias hay que tratarlas hasta erradicar todas las células durante un mantenimiento de dos años. 10.1 FASES DEL TRATAMIENTO El tratamiento consta de: (en clase solo ha leído la inducción pero os dejo los nombres de las fases). Tratamiento de inducción: Dura varias semanas (sobre 1 mes), los fármacos no hay que estudiarlos. Después de la inducción, tenemos que conseguir la remisión completa y una EMR negativa. ○ Remisión completa consiste en: Ausencia de todo signo clínico de enfermedad. Recuperación de las cifras de S Periférica. < 5% de Blastos en MO. ○ Enfermedad mínima residual: Cuando se alcanza la remisión completa, todavía quedan 109 blastos en el cuerpo y tenemos que conseguir la EMR negativa. Negativa < 0,01%. Tratamiento de consolidación. Tratamiento de reinducción. Tratamiento de mantenimiento. 11. SUPERVIVENCIA DE LA LLA LOS LACTANTES Y ADULTOS PRESENTAN CON MAYOR FRECUENCIA ALTERACIONES CITOGENÉTICAS DESFAVORABLES. En los niños hay más mutaciones de buen pronóstico y en los adultos de mal pronóstico. En los lactantes hay que destacar la mutación MLL que condiciona una peor supervivencia. Página 17 de 21 TEMA 32: LAL Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero Niños: supervivencia 70-80%. (entre 1 y 10 años). Mutaciones TEL-AML1 e hiperploidía. Adultos: supervivencia 30-40% (formas filadelfia o fenotipos T, que tienen peor pronóstico). Mutaciones MLL y BCR-ABL. Lactantes: formas MLL tienen mal pronóstico. Hoy en día, existe un grupo de adultos jóvenes y adolescentes (CALLA) en los que se pueden emplear protocolos i nfantiles y la supervivencia alcanza el 70%. Una persona > 50 años con leucemia linfoblástica, la probabilidad de supervivencia no llega al 30%, por lo que sigue siendo una enfermedad muy agresiva. Los lactantes se mueren incluso con los nuevos tratamientos. 12. RECAÍDA DE LA LAL Las recaídas ocurren en el 12% de los protocolos más nuevos. Cuando son tardías o intramedulares se curan. Las peores son las de fenotipo T. En rojo están marcadas las peores situaciones: recaída precoz, medular aislada y fenotipo T. Página 18 de 21 TEMA 32: LAL Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero 12.1 TRATAMIENTO DE LAS RECAÍDAS Lo que él ha dicho en clase → Podemos: usar inmunoterapia, buscar nuevas dianas terapéuticas o nuevos tratamientos que buscan abordar la leucemia de una nueva forma. - Los casos de bajo riesgo y riesgo intermedio pueden curarse con quimioterapia. - En los casos de alto riesgo es necesario el trasplante alogénico de MO (TPH). Por ejemplo las LAL precoces. - Los nuevos fármacos han mejorado mucho la supervivencia de las recaídas de fenotipo B consiguiendo incluso respuestas en recaídas post TPH. 13. NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS EN LA LAL En este esquema podemos ver que las leucemias B tienen muchas dianas (cuadritos rojos), mientras que de las T no se han encontrado tantas aún (cuadritos azules). Cuando recae una leucemia B, podemos usar fármacos dirigidos a estas moléculas que poseen los blastos,linfocitos y células plasmáticas. El único problema es que nos quedaremos sin inmunoglobulinas, así que las administraremos. 13.1. MECANISMO INMUNOLÓGICO ANTINEOPLÁSICO Normalmente, un blasto que presenta los antígenos tumorales ligados a un HLA clase I es eliminado por un linfocito T citotóxico, pero el blasto puede escaparse de esto. ❖ Mecanismos de escape de la Leucemia frente al Sistema Inmune: deja de expresar un marcador o deja de expresar la HLA clase I. Página 19 de 21 TEMA 32: LAL Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero Ante esto podemos crear una molécula puente (Ac biespecífico: fusión entre anti-CD3 y anti-CD19) entre el linfocito T y el blasto, y de esa manera, se eliminan no solo a los blastos, sino a todos los linfocitos B2. ¿Se puede vivir sin linfocitos B? Sí, administrando inmunoglobulinas a la persona durante el resto de su vida. Los blastos más inmaduros no morirían con este tratamiento. Se consigue un 30% de curaciones en niños con 2 y 3 recaídas. Se suele utilizar como puente para el trasplante. Solo acabamos con un blasto si el linfocito T lo elimina Creamos un puente entre el anticuerpo CD19 para que reconozca el blasto y un anticuerpo contra el receptor del linfocito T. Esto es lo que hace blinatumomab. 13.2. LINFOCITOS CAR-T Lo que realmente hoy en día va a sustituir el trasplante son los linfocitos CAR-T. En una serie de 60 niños y adultos que habían tenido 2 y 3 recaídas después del blinatumomab y después del trasplante, cuando se usa este tratamiento el 90% entran en remisión y el 70% se curan. Esto ya no es un puente al trasplante, sino una alternativa. Mediante un vector genético se le sacan al paciente sus linfocitos T y se le infectan con un virus que le inyecta una proteína de fusión: - Por un lado, tiene la fracción variable de la inmunoglobulina, que reconocerá a CD19. - Por otro lado, la porción intracelular del receptor T, que es el que genera una respuesta inmune. Entonces el linfocito CAR-T reconoce al linfoblasto y se lo carga, pudiendo producir un síndrome de liberación de citoquinas (efecto secundario a tener en cuenta) o neurotoxicidad. Así habrá una citolisis tremenda, tanto que un 30% de los pacientes entra en la UCI por la gran liberación de citoquinas. Usaremos anticuerpos contra las citoquinas porque hay una gran toxicidad. Este tratamiento no es inocuo y cuesta unos 500.000€. Esto genera un problema a la sanidad pública de cualquier país del mundo. Es tan caro porque hay que quitarle los linfocitos al paciente y mandarlos de viaje a Holanda a mezclarse con el virus. 2 Podemos aprovechar esto para evaluar la respuesta al tratamiento: si en una muestra de sangre periférica observamos linfocitos B pensaremos que está fallando el tratamiento. Página 20 de 21 TEMA 32: LAL Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero El problema es que las recaídas T no avanzan bien. La supervivencia de una recaída precoz T no llega al 20%. NOTA: todos estos tratamientos rarunos que estamos viendo son usados en RECAÍDAS de LEUCEMIA B. Han apartado al trasplante últimamente, haciéndose solo cuando han fallado estas terapias. 13.3. LIMITACIONES Estos dos tratamientos también tienen sus limitaciones por muy buenos que parezcan (y lo son). Entre ellas encontramos: Linfocitos que no expresen CD19 → buscar otras dianas, como CD22 (inotuzumab: Ac acoplado a una toxina, destruyendo el DNA celular. Su problema es que produce daño hepático. Este también se usa como puente al trasplante). Fallo el CAR-T → muchos de los CAR-T que inyectamos se acaban perdiendo porque no conseguimos que tengan una vida media larga, empezando a proliferar los blastos otra vez. Ante esto podemos: ○ Reinfundir CAR-T. ○ Usar otro CAR-T más potente o que tenga más vida media. ○ Usar el blinatumomab. ○ Asociar CAR-T + fármacos que estimulan la inmunidad de los linfocitos T. ○ Usar CAR-T del donante si ha habido un previo trasplante. A modo de curiosidad, también hay CAR-T dirigidos a CD22 e incluso biespecíficos (CD22 y CD19). 13. EL FUTURO Personalizar mejor el tratamiento: ○ En función del paciente (farmacogenética): hay polimorfismos que se relacionan con la toxicidad o el efecto del tratamiento. Se hacen estudios para determinarlos. ○ En función de la leucemia (nuevos tratamientos diana): según el patrón genético del paciente. Es el caso del imatinib y el nilotinib. Algunas leucemias se llaman ‘BCR-ABL like’: no tienen la translocación (cromosoma Filadelfia) pero tienen un perfil genético muy similar y pueden responder al imatinib. Filadelfia like tienen el gen ikaro mutado y algunos responden al imatinib. Manipular el sistema inmune: hemos dicho que se usan en recaídas, pero está empezando a plantearse usarlos desde el inicio. En un futuro se conseguirá curar a los niños sin usar QT. ○ Ac anti-CD22: inotuzumab. ○ Ac biespecíficos anti-CD19: blinatumomab. ○ Linfocitos CAR-T: LA REVOLUCIÓN. Se necesitan nuevos fármacos y dianas terapéuticas para la LAL-T. Los propios linfocitos T son tumorales, así que no son una solución. Página 21 de 21 TEMA 32: LAL