Tema 15. Leucemia Aguda (PDF)

Comisión 15 22/10/2024 Comisionista 1: Paula Dieppa Delgado Correctora: Estela Álvarez Hernández Comisionista 2: Judith Dominguez de Ara...

Comisión 15 22/10/2024 Comisionista 1: Paula Dieppa Delgado Correctora: Estela Álvarez Hernández Comisionista 2: Judith Dominguez de Ara Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani Lakhwani TEMA 15. LEUCEMIA AGUDA. Introduce la clase hablando de la importancia de diferenciar la leucemia aguda de la crónica. Indica que se trata del comienzo del temario acerca de las neoplasias hematológicas, y recalca la importancia de distinguir unas de otras según su origen en la maduración de la hematopoyesis (linfoide o mieloide). 1. ETIMOLOGÍA El término leucemia etimológicamente viene del griego, leukós: blanco y haima: sangre, es decir, sangre blanca, ya que, se le denomina leucemia al incremento de glóbulos blancos en sangre. Aunque, no todas las leucemias cursan con una gran cantidad de leucocitos en sangre, la mayoría sí, pero no todas. Aun así, conceptualmente denominaremos leucemia a todas aquellas neoplasias hematológicas que cursan con expresión de las células neoplásicas en sangre y consecuentemente un incremento de los glóbulos blancos en sangre. Al centrifugar una muestra de sangre de un paciente leucémico, podemos observar como la capa leucoplaquetaria se encuentra bastante engrosada, ya que, de normal, sólo sería una línea. (Adjunto foto muy representativa, aunque no es exactamente la que ha puesto el profesor) 2. CLASIFICACIÓN DE LAS LEUCEMIAS 2.1. LEUCEMIAS AGUDAS Conjunto de neoplasias de células hematopoyéticas en la que existe una transformación maligna de células hematopoyéticas inmaduras, ubicadas muy a la izquierda en la escala de las fases de maduración. A esta célula inmadura, se le denomina “blasto”. Este tipo de leucemia presenta una población monomorfa (todas las células iguales) ya que pierden su capacidad de diferenciación y además, se trata de una neoplasia grave (si no tratamos inmediatamente al paciente, se muere en unos meses) y de curso rápido. Cabe destacar que es casi imposible distinguir morfológicamente un blasto sano de un blasto neoplásico, por lo que solemos llevar a cabo diferenciación por inmunofenotipo o observando que poseemos < 5% de la médula. Asimismo, este puede estar comprometido en la línea mieloide, linfoide o linaje ambiguo (progenitores tan inmaduros que no están todavía comprometidos con línea linfoide y mieloide, o en algunos casos, son de fenotipo mixto), pudiendo ser: leucemia mieloblástica, linfoblástica o de linaje ambiguo. 2.2. LEUCEMIAS CRÓNICAS En este tipo de leucemias las células neoplásicas mantienen la capacidad de diferenciación y tiene un curso más lento, con menor capacidad de proliferación. Dentro de ellas encontramos: - Leucemia linfocítica crónica (LLC): se caracteriza por presentar progenitores maduros monomorfos. Los progenitores hematopoyéticos tienen la capacidad de diferenciarse hasta madurar y, por tanto, el fenotipo tumoral va a ser una célula madura. - Leucemia mielocítica crónica (LMC): encontramos una población neoplásica células de todo el espectro de maduración de línea granulocítica (blastos, mielocitos, promielocitos, metamielocitos, cayados y neutrófilos maduros) NO monomorfas. Conclusión: cuando hablamos de leucemia aguda, hablamos de progenitores hematopoyéticos inmaduros, en cambio, cuando hablamos de leucemia crónica nos referimos a estadios madurativos que pueden tener línea granulocítica intermedia (LMC) o no (LLC). LEUCEMIAS AGUDAS LEUCEMIAS CRÓNICAS Estadios precoces: células neoplásicas indiferenciadas Estadios más tardíos: células malignas con capacidad (blastos) de diferenciación 1 Comisión 15 22/10/2024 Comisionista 1: Paula Dieppa Delgado Correctora: Estela Álvarez Hernández Comisionista 2: Judith Dominguez de Ara Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani Lakhwani Proliferación +++ y diferenciación +/- (no pueden Proliferación ++ (aunque no tanto como en la leucemia cambiar de estadio madurativo) aguda) diferenciación +++ Salto madurativo entre células inmaduras y maduras: Ausencia de hiato leucémico hiato leucémico. Curso rápido y progresivo. Curso lento y crónico HIATO LEUCÉMICO (CONCEPTO IMPORTANTE): es la ausencia de formas intermedias de maduración entre los blastos inmaduros y los granulocitos maduros. Es decir, faltan los tipos celulares que normalmente estarían presentes en diferentes etapas del proceso de maduración, lo que genera un "vacío" o hiato en el rango de maduración celular. Con esto podemos comparar la leucemia aguda, donde sólo encontramos blastos y algunas células maduras de la hematopoyesis residual, con la leucemia mieloide crónica, en la cual podemos observar todos los estadios madurativos. 3. EPIDEMIOLOGÍA (se lo salta) - 10% de las enfermedades neoplásicas en la población general. - En niños y adultos jóvenes es la enfermedad neoplásica más frecuente (suponen el 25-30% de los cánceres infantiles). - LAM: propia de adultos con una mediana de edad de 68 años (representan el 80%). - LAL: propia de niños con un pico de incidencia entre 1 y 4 años (representan el 80%). 4. PATOGENIA Antes de empezar el apartado comenta que sólo quiere que se lo lean de los apuntes, ya que es bastante tortuoso, y se queden más bien con lo explicado en clase. Sobre un progenitor sano, van ocurriendo una serie de HITS (alteraciones genéticas multietapas), ya sean mutaciones, deleciones o expresiones y silenciaciones de genes. Todo esto llevará al fenotipo de la clona leucémica con alto índice de proliferación, marcada supervivencia y sin capacidad de diferenciación. Se sugiere que es necesario que ocurra la hipótesis del “doble hit”, es decir, que para que se produzca la leucemogénesis, serían necesarios dos eventos genéticos; por un lado, la presencia de mutaciones de Clase I en genes de vías de señalización celular (FLT3, KIT, RAS) que aumentan la proliferación y supervivencia y, por otro, mutaciones de Clase II en genes implicados en transcripción (PML-RAR , CBF-MYH11, RUNX1-RUNX1T1, CEBPA, NPM1) que afectarían a la diferenciación y apoptosis. 5. ETIOLOGÍA (se lo salta) En la mayoría de casos de leucemia aguda se desconoce cuál es la etiología. Sólo en algunos casos (menos del 15%) se encuentra algún factor que se ha relacionado con leucemia aguda, y aún en estos casos suele ser casi imposible determinar si ese factor es el causante o no de un caso determinado. Los principales factores etiológicos que se han relacionado con el desarrollo de una leucemia aguda son: Radiaciones ionizantes que van a producir alteraciones del DNA. Alteraciones genéticas ⟶ existen alteraciones genéticas hereditarias que van a predisponer al desarrollo de neoplasias de estirpe mieloide. Además en algunos síndromes hereditarios como el síndrome de Down, la anemia de Fanconi, S. de Klinefelter, S. de Wiskott-Aldrich hay mayor incidencia de leucemias agudas. Productos químicos como el benzol, los quimioterápicos antineoplásicos, algunos pesticidas o disolventes, etc. Todos los cuales también producen alteración del DNA. Virus: algunos virus pueden desencadenar la activación de oncogenes al meter su material genético en el de la célula. Así se ha establecido la asociación detre HTLV-I con la leucemia/linfoma T del adulto y entre VEB con la leucemia/linfoma de Burkitt (LAL B madura). También algunas leucemias agudas (sobre todo mieloides) son consecuencia de la transformación de neoplasias hematológicas menos agresivas como los síndromes mielodisplásicos, neoplasias mieloproliferativas crónicas o la hemoglobinuria paroxística nocturna. 2 Comisión 15 22/10/2024 Comisionista 1: Paula Dieppa Delgado Correctora: Estela Álvarez Hernández Comisionista 2: Judith Dominguez de Ara Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani Lakhwani 6. FISIOPATOLOGÍA (IMPORTANTE) Todo comienza con la transformación maligna de un precursor hematopoyético en la MO, esto deriva en: 1) Se provoca un acúmulo de blastos neoplásicos en la médula ósea dificultando o impidiendo la hematopoyesis normal. Como consecuencia va a haber anemia, neutropenia y trombocitopenia, por consiguiente, sus manifestaciones clínicas: - Síndrome anémico. - Infecciones fundamentalmente bacterianas (por neutropenia). - Diátesis hemorrágica mucocutánea (por trombopenia). 2) Habitualmente, aunque no siempre, los blastos leucémicos pierden el anclaje medular y salen a sangre dando como consecuencia una leucocitosis a expensas de estos blastos. Esto no ocurre siempre, hay ocasiones donde los blastos se quedan en la médula, dando lugar así a una pancitopenia. 3) De la sangre van a poder van a poder infiltrar otros órganos, preferiblemente órganos que en algún momento fueron hematopoyéticos como el hígado, bazo, páncreas,etc. Pudiendo generar signos y síntomas como consecuencia de ello: - Hepatomegalia, esplenomegalia. - Adenomegalias o incluso masa mediastínica (propio de la LAL). - Afectación del SNC: pudiendo producir cefalea, confusión, alteraciones visuales u otra clínica focal neurológica (propio de LAL). - Testículos (más frecuente en LAL). - Afectación cutánea: lesiones papulares violáceas (letálides cutáneas). - Hipertrofia gingival (más propia de LAM de estirpe monocítica) No obstante, se puede infiltrar en cualquier órgano de la anatomía humana. En este sentido las neoplasias hematológicas van un poco diferente a los tumores sólidos, ya que, no hablamos de una enfermedad localizada o diseminada pues lo primero que afecta es a la médula ósea presentes en todos los huesos del cuerpo. Esto nos supone un inconveniente a la hora del tratamiento, ya que no puedo recurrir a la quimioterapia o radioterapia. 4) Podemos encontrar síntomas generales en los pacientes: - Síndrome constitucional (astenia, anorexia y pérdida ponderal). - Fiebre de origen tumoral (por liberación de citoquinas por parte de los blastos). - Dolor óseo (por compresión y expansión de la médula). RESUMEN: Acúmulos de blastos neoplásico en la MO (anemia, neutropenia y trombopenia) → salida de blastos a las SP (leucocitosis) → infiltración en órganos (hepatomegalia, esplenomegalia, adenomegalias y SNC, piel y testes. + síntomas generales por neoplasia = dolor óseo, síndrome constitucional y fiebre tumoral. Además, como consecuencia de la salida de blastos a la sangre periférica, se puede producir hiperleucocitosis, es decir, aquella situación que cursa con cifras de leucocitos en sangre muy elevadas (>100.000/mm3), según qué leucocitos sea, cuanto más inmaduros y más grandes mayor tendencia, y cuanto mayor es la cifra, producen leucostasis. La leucostasis es un estasis vascular debido a la hiperleucocitosis que conlleva un déficit de la irrigación sanguínea y consecuentemente disfunción de algunos órganos. Sobre todo: - Pulmón → disnea, taquipnea e infiltrados pulmonares. - SNC/ocular → cefalea, confusión, estupor, alteraciones visuales,etc. - priapismo, dactilitis, etc. Todo esto son urgencias médicas que requieren de una disminución de la carga de leucocitos de forma rápida, una de las opciones para esto es realizar una aféresis de leucocitos. Esto serviría como un alivio transitorio hasta que pueda introducir la quimio. De modo, que sabiendo que en el desarrollo de interviene la cifra de leucocitos (cuanto más elevada mayor riesgo) y las características de estos leucocitos (cuanto más inmaduros y mayor tamaño mayor riesgo), podemos concluir que la leucostasis es más común en la LAM, ya que la serie mieloide presenta blastos mucho más grandes, mientras que 3 Comisión 15 22/10/2024 Comisionista 1: Paula Dieppa Delgado Correctora: Estela Álvarez Hernández Comisionista 2: Judith Dominguez de Ara Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani Lakhwani la hiperleucocitosis es más frecuente en la LAL. Por tanto, se estima a que existe riesgo de desarrollar leucostasis con cifras de: - >100.000/mm3 leucocitos para LAM. - >150.000/mm3 leucocitos para LAL. - >300.000/mm3 para LMC. 7. COMPLICACIÓN MÁS FRECUENTE: COAGULOPATÍA Esta se produce por la cantidad de células que se fabrican, muchas células hematopoyéticas que llegan a intervenir en la cascada de coagulación, esto resulta en una Coagulación Intravascular Diseminada (CID): - Más frecuentes en LA promielocítica (LAM) o cuando hay hiperleucocitosis. - Se asocia con más frecuencia a complicaciones hemorrágicas, más que a trombóticas. - El tratamiento se basa en soporte transfusional y factores de coagulación, es decir, reponer lo que falta. 8. DIAGNÓSTICO a) Hemograma: como ya hemos dicho, habitualmente, los blastos salen a sangre, aunque esto no ocurre siempre, ya que existe un porcentaje no. Esto hace que podamos encontrarnos dos patrones en el hemograma que nos harían sospechar de leucemia aguda: - Leucocitosis (falsa monocitosis, pues son blastos) con anemia, trombopenia y/o neutropenia. - Pancitopenia (leucopenia con neutropenia, anemia y trombopenia) cuando no hay una salida importante de blastos desde MO a SP. b) Frotis de SP: nos confirma la presencia o no de blastos en SP. c) Aspirado de médula: nos confirma la presencia de blastosis en MO en caso de no encotrarlos en SP. - ≥ 20% de blastos respecto a las células nucleadas en la SP o MO: leucemia aguda. Aunque hoy en día, hemos identificado tantos subtipos, que veremos que se puede establecer el diagnóstico con menos de un 20% de blastos y la presencia de esta alteración con la presencia de las mutaciones específicas. Una vez se llega al diagnóstico de leucemia aguda, necesitamos diferenciar si es mieloblástica, linfoblástica o de linaje ambiguo, y seguidamente debemos saber cómo se clasifica. Para ello llevaremos a cabo lo siguiente: d) Inmunofenotipo: caracterización inmunofenotípica de los blastos para caracterizar la población neoplásica mediante su morfología. Diferenciación de blastos mieloides y linfoides: ○ Blasto linfoide: pequeño y granulado ⟶ LAL. ○ Blastos mieloides: más grande y con presencia de granulación o bastones formados por acúmulos de gránulos (bastones de Auer) en el citoplasma ⟶ LAM. Importante: Muy frecuente la presencia de bastones de Auer en la leucemia aguda promielocítica, es una característica distintiva, aunque también puede aparecer en el resto de leucemias agudas mieloides. Si no puedo detectar la presencia de gránulos, puede ser linfoide o mieloide, ya que aunque hayan diferencias de tamaño o morfología, pero no siempre se es capaz de detectarlo. En este caso recurriremos a la citometría de flujo, donde usaremos marcadores de superficie (CD3 y CD7: mieloide/ CD45: linfoide) para distinguir unos de otros. e) Citogenética (cariotipo y FISH): determinación de las alteraciones cromosómicas que presenta la población leucémica (traslocaciones, deleciones, etc). f) Biología molecular (PCR, NGS, SNR arrays): para buscar alteraciones genéticas como mutaciones, microdeleciones, microinserciones, CNV, etc, de los genes más frecuentes. Habitualmente el flujo diagnóstico tiene los siguientes tiempos: 4 Comisión 15 22/10/2024 Comisionista 1: Paula Dieppa Delgado Correctora: Estela Álvarez Hernández Comisionista 2: Judith Dominguez de Ara Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani Lakhwani El mismo día que tenemos la sospecha, llegamos al diagnóstico de leucemia aguda, y generalmente solemos decidir el tratamiento inicial. Ya luego a la semana, cuando podemos ver que mutaciones específicas se han producido, se suele añadir algún que otro fármaco. 9. CLASIFICACIÓN DE LEUCEMIAS AGUDAS (OMS 2022) En esta clasificación se asume que tanto la leucemia/linfoma linfoblástico son la misma entidad con el mismo manejo, cuya diferencia radica en su lugar de origen. El linfoma linfoblástico se origina en ganglios linfáticos mientras que la leucemia linfoblástica se origina en la médula ósea. No obstante, en la mayoría de los casos no es posible distinguir con claridad cuál es el origen si hay afectación medular y ganglionar. Para una correcta clasificación debemos en primer lugar distinguir entre neoplasias de células B y células T: Leucemia/linfoma linfoblástico B: ○ NOS (no especificado de otra forma o not otherwise specified) ○ Con alteraciones genéticas recurrentes, donde se destaca una entidad y tienen mal pronóstico: Fusión BCR::ABL1, también conocido como cromosoma Filadelfia. Se trata de una translocación t(9;22) característica del adulto, que usualmente ha tenido mal pronóstico pero en la actualidad se ha conseguido mejorar y además es la única que se maneja de forma diferente. Con características BCR::ABL1-like Hipoploidía Reordenamiento KMT2A Leucemia/linfoma linfoblástico T: ○ NOS (no especificado de otra forma o not otherwise specified) ○ Precursores tempranos T (early pre-T): tienen mal pronóstico. 5 Comisión 15 22/10/2024 Comisionista 1: Paula Dieppa Delgado Correctora: Estela Álvarez Hernández Comisionista 2: Judith Dominguez de Ara Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani Lakhwani Por otro lado, cuando no se detectan las alteraciones recurrentes se utiliza la clasificación inmunofenotípica (EGIL/ELN) que busca marcadores de superficie. Es importante saber que la leucemia linfoblástica B madura es la que antes se llamaba L3 y corresponde a un linfoma de Burkitt, tratándose de manera diferente. Se caracteriza por la presencia de núcleos inmaduros con citoplasmas vacuolados y antes presentaba mucha mortalidad pero desde la introducción de Rituximab (anti CD20), la supervivencia ha aumentado notoriamente. 10. TRATAMIENTO Todas las leucemias agudas tienen una serie de condiciones que se deben cumplir para poder tratarlas: 1. Cuando el tratamiento es intensivo debemos decidir si lo tratamos o no. ¿Cuándo no debemos tratar? A mayores con mucha comorbilidad y cuya calidad de vida no es buena. En este caso sería mejor emplear un soporte transfusional y así no someterlo a la toxicidad de la quimioterapia sabiendo que su pronóstico no tendrá una mejoría notable. 2. En caso de decidir tratarlos, este debe realizarse en centros con UCI y con medidas que garanticen el soporte (aminas, ventilación mecánica…) El primer escalón para un tratamiento intensivo es llevarlo a remisión completa (RC). La remisión completa es la desaparición de todos los signos del cáncer en respuesta al tratamiento teniendo