TEMA 28 HEMATO PDF - Linfoma No Hodgkin - Prof. Vagace

TEMAS 28. LINFOMA NO HODGKIN (NEOPLASIAS DE INMUNOCITOS) Prof: VAGACE La enfermedad de Hodgkin es el linfoma por excelencia, fue el primero que se conoció, gran evolución en el estadiaje, en el diagnóstico, en el tratamiento. Además,...

TEMAS 28. LINFOMA NO HODGKIN (NEOPLASIAS DE INMUNOCITOS) Prof: VAGACE La enfermedad de Hodgkin es el linfoma por excelencia, fue el primero que se conoció, gran evolución en el estadiaje, en el diagnóstico, en el tratamiento. Además, es un linfoma puro al tratarse de un tumor sólido. En los LINFOMAS NO HODGKIN que trataremos aquí son mucho comunes y se caracterizan porque pueden afectar a la médula ósea y a la sangre periférica. Se pueden presentar como un linfoma (como un tumor sólido) o como una leucemia (con células tumorales en sangre y la médula infiltrada) o como las dos cosas. Hablamos de LEUCEMIA cuando la médula tiene más del 25% de células tumorales en médula ósea o cuando aparecen sangre periférica. Si aparecen en sangre periférica se les conocerá como LINFOMAS LEUCEMIZADOS. La misma célula y el mismo estadio madurativo pueden acabar dando lugar a una forma leucémica o a una forma linfomatosa. Estas formas se tratarán según el tipo de célula que esté mutada. Por ejemplo: un linfoma linfoblástico se va a tratar igual que una leucemia linfoblástica, un linfoma linfocítico de células bien diferenciadas se va a tratar igual que su equivalente leucémico que es la leucemia linfática. Las NEOPLASIAS DE INMUNOCITOS son tumores clonales de linfocitos ¡, es decir, tumores sólidos derivados en cualquier parte del sistema linfoide/ganglionar o extraganglionar. Se trata de la neoplasia hematológica más común. Supone 4º cáncer por mortalidad y tiene una incidencia de unos 13 casos por 100000 habitantes. La mayoría (80%) son derivados del linfocito B. 1. ANATOMÍA DEL GANGLIO Existen unos órganos linfoides primarios donde los linfocitos maduran que son la médula ósea (donde maduran los linfocitos B) y el timo (donde maduran los linfocitos T). Luego están los órganos linfoides secundarios principalmente el ganglio linfático, es aquí en el centro germinal linfoide donde se originan la mayoría de los linfomas. Además, una gran mayoría de los linfomas presenta adenopatías (aumento del tamaño de los ganglios). Cuando un ganglio es patológico tenemos que saber por su tamaño o su comportamiento o por si está adherido para biopsiar. La biopsia es el método habitual de diagnóstico de los linfomas.  Presenta una cavidad medular y una cortical donde crecen los folículos linfoides primarios y secundarios (estos secundarios son un folículo que se ha estimulado al contacto con el antígeno).  Cada linfocito en menos de una hora recorre todo el cuerpo y cada linfocito B o T viene programado para un solo antígeno, pero cada linfocito sale con su llave y esta tendrá que encontrar su cerradura (antígeno)  el DNA es muy inestable y se remodele el receptor paras ser más efectivo.  Si funciona  prolifera la células  No funciona  la célula se muere  Alrededor hay una zona que es el manto (o centro germinativo, es donde seoriginan la mayoría de linfomas) y por último la zona marginal. De cada uno de estos puntos puede derivar un linfoma.  Podemos destacar que los linfocitos B están estos folículos y los linfocitos T están por la zona medular y la interfolicular.  Si el origen de un linfoma es una célula B y vemos que el patrón de crecimiento es folicular  deriva del linfocito B porque los linfocitos T tienen un patrón de crecimiento más difuso.  Como los linfocitos T están dispersos en las áreas foliculares, cuando hay un linfomade origen T su morfología suele ser difusa mientras que los linfomas que derivan delcentro folicular tendrán un patrón de crecimiento nodular.   Cuando el folículo se estimula aparece un centro germinal, que es el origen de la mayoría de todos los linfomas y alrededor existe una zona del manto y una zona marginal (de donde derivan varios linfomas de bajo grado). Este esquema es importante para entender de dónde vienen los linfomas. 2. LINFOCITOS B Y T La mayoría de los linfomas hemos dicho que son procedentes de linfocitos B, pero el linfocito T y B no se pueden distinguir morfológicamente. Los linfomas B se pueden curar mejor porque se pueden erradicar todos los linfocitos B maduros, y el paciente no se muere al poder mantenerse con infusión de inmunoglobulinas. En cambio, no podemos cargarnos todos los linfocitos T, por lo que estos linfomas se curan peor. No tiene inmunoterapias seguras. El LINFOCITO B madura en médula, produce la inmunidad humoral, tiene un receptor de superficie que es una inmunoglobulina y sobretodo tiene unos marcadores de superficie que se llaman pan B. Esos marcadores los vamos a utilizar para generar anticuerpos monoclonales que van a ser muy útiles para el tratamiento. En el año 2002 solo teníamos para tratar los linfomas era la quimio y se realizó un estudio en el que se vio que el rituximab (anti CD20) se pega a todos los linfocitos y los mata y combinado con quimio tenía mucha mejor respuesta. Por lo tanto, tenemos una gran ventaja en los linfocitos B  si utilizamos un anticuerpo pan B y elimino todos los linfocitos B del cuerpo  podríamos vivir con muy pocas inmunoglobulinas y en el peor de los casos se le puede poner inmunoglobulinas cada 21 días y solucionarlo. Por esta razón la terapia car T va dirigida contra algunos de estos antígenos, es decir, escoge a un linfocito T y programarlo para que ataque a la célula B y matarlas. Este tratamiento está sustituyendo al trasplante como segunda línea en muchos linfomas. El receptor B es una inmunoglobulina pesada de superficie que tiene dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras,  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero, Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez que reconoce directamente al antígeno y cuando lo hace pone en marcha unas vías de señalización y activa unas moléculas (factor de transcripción NFKβ). Este factor estimula la producción de inmunoglobulinas. Como hemos dicho en el caso de los linfomas de células B tenemos más posibilidades de tratamiento de los linfomas porque tenemos anticuerpos contra este receptor (contra los cofactores). También suelen servir como segunda o tercera línea cuando falla el rituximab. Actualmente tenemos fármacos que se utilizan mucho que son inhibidores de tirosin quinasa, en especial la tirosin quinasa de bruton. Se inhibe con fármaco y hacemos que las células dejen de crecer. Los LINFOCITOS T son los encargados de vigilar que no se produzca el linfoma y otros tumores. Además, presentan unos receptores de superficie que también es una llave y tiene unos genes que son muy inestables porque se tienen que acoplar al antígeno. En cambio, no tenemos ninguna forma de eliminarlos porque no podemos eliminar todos los linfocitos T del cuerpo porque eso si llevaría a la muerte. Los linfocitos T tienen un receptor que sería TCR que puede ir acoplado a una molécula que puede ser CD4+ o CD8+. Sin embargo, no pueden reconocer al antígeno directamente porque es una célula presentadora la que se lo enseña acoplado a una molécula de HLA:  HLA clase I y CD8+ el efecto es citotoxicidad  HLA clase II y CD4+ el efecto es la regulación del sistema inmune a través de citoquinas Estos linfocitos pueden:  Estimular la respuesta citotóxica (Th1)  Estimular la respuesta serológica (Th2)  impiden la autoinmunidad. Estos linfocitos solo tienen la función de protegernos cuando aparecen tumores. En el caso de que nos apareciera un tumor de células T que es más raro  más difícil su manejo. Los linfomas No Hodgkin son tumores de inmunocitos, es decir, inmunocitomas, derivados de linfocitos B o linfocitos T. Receptor linfocito B: Inmunoglobulina acoplada que está en contacto con el antígeno Receptor Linfocito T: Contiene la estructura HLA donde se acopla un péptido que será puesto por las células presentadoras de antígeno. Dejo por aquí esta diapo que no tiene mucho sentido ahora, pero se ha parado en ella. Echarle un vistazo. Página 3 de 18 TEMA 28: Enfermedad No Hodgkin  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero, Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez 3. LINFOMAS (MUY IMPORTANTE) Los LINFOMAS son errores que se producen en los mecanismos genéticos que son responsables de la diversidad inmune, es decir, los linfomas son como la versión tumoral de los distintos estadios por los que pasa un linfocito. A partir de la célula progenitora el linfocito B primero produce el receptor B dentro de la médula que es lo que se llama LINFOBLASTO. Al igual pasa con el linfocito T, pero en el timo. El linfocito B virgen ya tiene su receptor preparado con su llave porque cada célula tiene su llave distinta y solo una cadena ligera o bien kappa o bien lambda. Ese linfocito cuando llega al centro germinal sufre una serie de modificaciones que le conducen a una célula plasmática o bien a una célula de memoria. En cambio, el linfoblasto T tiene una estimulación mucho menos compleja. Directamente se estimula cuando la célula presentadora de antígenos le presenta un antígeno y se activa, pero no sufre esos cambios del linfoblasto B que son el origen de la mayoría de los linfomas. Cada uno de estos estadios madurativos se caracteriza por un inmunofenotipo determinado. Como ya dijimos, los ganglios son el origen de la mayoría de los linfomas. A partir de la célula madre linfoide puede madurar un linfoblasto B en médula ósea o un linfoblasto T en timo. Los llamamos blastos porque son células inmaduras que están adquiriendo durante su maduración la llave (para los linfocitos B su llave es la inmunoglobulina de superficie y ésta la sueltan, los linfocitos T usan esta llave para interconexionarse con otras células, exponer antígenos o citotoxicidad), que llevarán en su superficie. A este nivel se producen fenómenos genéticos y mutaciones con la finalidad de ajustar el Ac al antígeno. La maduración COMIENZA con el reordenamiento de las cadenas de IgS en el caso del linfocito B y del TCR en el caso del receptor T. Una vez que el linfocito B virgen sale de la médula tiene su receptor (marcador) de superficie (IgM) programada para detectar un antígeno (como una llave que reconoce a la cerradura) y, cuando circula por la sangre, sale por centros germinales de los ganglios linfáticos sufriendo cambios en caso de encontrarse con el antígeno, dando lugar posteriormente a la célula plasmática productora de inmunoglobulinas, o bien a una célula de memoria. En el caso del linfocito T, esta maduración es mucho más sencilla, no pasa estas movilizaciones y madura en el áreainterfolicular de los ganglios linfáticos y en zona medular. Página 4 de 18 TEMA 28: Enfermedad No Hodgkin  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero, Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez Cada uno de estos estadios madurativos tienen su equivalente tumoral que, por lo general, reproduce los mismos marcadores que la célula de la que procede. Las células inmaduras de la izquierda morfológicamentese reconocen bien, son los blastos (cromatina laxa, etc), y tienen un marcador común que es TdT; de manera que cualquier linfoma que exprese este marcador procede de aquí, estamos hablando de un linfoma o una leucemia linfoblástica crónica. Por ejemplo, el linfocito B que acaba de salir de la MO y es “virgen” porque aún no se ha encontrado con el Ag correspondiente para el que está programado, tiene un fenotipo característico: CD19 (porque es linfocito B), IgS e IgM y CD5 (marcador T aberrante), pues los tumores que derivan de esta célula tendrán el mismo fenotipo. Los marcadores sirven por tanto para reconocer la neoplasia y para el desarrollo de la inmunoterapia. Cada uno de los estadios madurativos tiene su equivalente tumoral, neoplásico; es decir, esto es como un mapa que sirve para ubicar a los linfomas de los que estamos hablando, linfoma o leucemia linfoblástica. Recuerda: Linfocito B madura en la MO y es el responsable de la inmunidad humoral. Cada tumor de células B se va a caracterizar por tres cosas: 1. Tiene el mismo fenotipo de la célula de la que procede 2. Es clonal: solo tiene o kappa o lambda 3. Tiene una sola llave, es decir, tiene el mismo reordenamiento clonal de todas las células que forman el tumor En el caso de los tumores de linfocitos T no existen las cadenas kappa o lambda, pero sí existe el reordenamiento T  todos los tumores T: 1. Son clonales por su fenotipo y por el mismo reordenamiento de las cadenas del receptor B 2. Tienen el mismo inmunofenotipo de la célula que proceden En resumen, cualquier neoplasia se caracteriza por tres factores: 1. Su carácter clonal que es muy fácil de demostrar en los linfocitos B porque solo tendrán una cadena ligera de inmunoglobulinas. Diferenciamos los linfocitos normales de los linfomas porque el linfoma es clonal y derivan todos de la misma célula. El carácter clonal se ve por el inmunofenotipo (todas las células iguales), también por la cadena ligera del linfocito, que, en el caso del B, puede ser lambda o kappa, pero no las 2; en tercer lugar podemos ver el carácter clonal por el reordenamiento, y en cuarto lugar por las translocaciones específicas. 2. Todo el tumor tiene el fenotipo de la célula de la que procede. El carácter clonal se puede ver porque tiene el inmunofenotipo, es decir, todas las células son iguales. Por ejemplo, si todas sonKappa, todas son iguales. 3. Podemos analizar el reordenamiento de las cadenas de inmunoglobulinas y observaremos que cada uno de los tumores que de aquí derivan tienen el mismo reordenamiento de las cadenas de inmunoglobulinas. Consiste en que cada célula tiene su propia llave, es decir, todas las células tienen la misma llave y sus genes tienenel mismo reordenamiento. Esto es compartido por linfocitos B (en genes de cadenas deIg) y T (en genes del receptor T). Los linfocitos T no tienen marcadores Kappa y Lambda por lo que para demostrar que son clonales hay que recurrir al fenotipo alterado, pero la forma de definirlo y demostrarlo sería analizar el reordenamiento del receptor T que siempre será el mismo. El CD19 es la nueva diana utilizada para la inmunoterapia en caso de linfocitos B. Estos marcadores sirven para definir el linfoma y poder desarrollar terapias dirigidas. El linfocito T madura en el timo, tiene el receptor TCR (CD3) y es el responsable de la inmunidad celular por citotoxicidad. Estos linfocitos morfológicamente son indistinguibles, por eso los distinguimos por marcadores. Página 5 de 18 TEMA 28: Enfermedad No Hodgkin  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero, Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez Es importante definir el límite entre leucemia y linfoma: Hablamos de linfoma cuando nos referimos a tumor sólido y que pueda afectar a la médula, pero tiene 25% porque es enfermedad de la médula. Leucemización significa que un linfoma infiltra en la MO y produce leucemia. Muchas veces uno de estos pacientes con ganglios se definen como linfoma desde el punto de vista histológico, pero desde el punto de vista clínico la médula está infiltrada. ¿Entonces, es leucemia o linfoma?  Leucemia: infiltración de MO > 25%.  Linfoma: grandes masas con infiltración de MO < 25% Cada la leucemia linfoma linfoblástica T se origina en el timo y se origina como una masa en el timo, aunque pueda infiltrar luego en la médula. 4. ¿POR QUÉ SE PRODUCEN LOS LINFOMAS? PRIMER PUNTO CALIENTE Los blastos son células inmaduras. Estos linfocitos, durante su maduración están adquiriendo la llave que llevarán en su superficie. Este fenómeno es complejo y puede dar lugar a fallos, a partir de los cuales se originan neoplasias. Se producen aquí los linfomas o leucemias linfoblásticos. Por tanto, el primer punto caliente es la formación de las llaves. Los linfomas se producen sencillamente porque hay errores y esos errores se dan en los momentos en los que el DNA es más inestable. Cuando en el timo o en la médula ósea se está produciendo esa llave (el receptor B o el receptor T) se hace al azar, es decir, cuando los genes de esas cadenas de las inmunoglobulinas o del receptor T se recombinan lo hacen al azar y eso lo hace gracias a una enzima que se llama TDT e incorpora nucleótidos al azar. El primer punto caliente es el reordenamiento de las cadenas de inmunoglobulina o del receptor T. En el linfocito B primero se reordenan los genes de la cadena pesada “mu” y puede salir bien o mal y morir. Después se reordenan los genes Kappa, si sale mal se origina el reordenamiento Lambda. Si sale bien tendremos una célula lambda y si sale mal, la célula muere. Al salir el linfocito lleva una Ig que lleva cadena ligera Kappa o lambda. Si veo un tumor que solo tiene lambda, es clonal. Este es un marcador que nos permite definir todos los tumores que dan lugar a:  Proliferación de linfoblastos B que suelen tener un fenotipo leucémico (LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA), siendo la más común en el niño.  Cuando se produce la mutación en el linfoblasto T  el tumor crece en el timo (en el mediastino) y da lugar a un LINFOMA LINFOBLÁSTICO. Página 6 de 18 TEMA 28: Enfermedad No Hodgkin  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero, Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez SEGUNDO PUNTO CALIENTE Se basa en la alteración de la llegada del linfocito al centro germinal (en el ganglio linfático), por lo que es específico y único del linfocito B, ya que el T madura fuera del folículo. Por esto, el linfocito B causa la mayoría de los linfomas. Cuando el linfocito encuentra a su antígeno, sufre una serie de cambios genéticos encaminados a aumentar su afinidad por este y la eficacia de la inmunoglobulina. Son mutaciones somáticas dirigidas a evitar al receptor, es decir, ajustar la llave a su cerradura. Si se ajusta bien, la célula prolifera y funciona, pero si no lo consigue, la célula se muere. Se producen tres cambios en el folículo, en el centro germinal: 1. Edición del receptor: Elimina algunos intrones. 2. Cambio de cadena pesada. El factor nuclear kappa está activado 3. Hipermutación somática. Todos los linfomas tendrán esta hipermutación somática excepto dos: El linfoma del manto: punto intermedio entre los linfomas agresivos y los indolentes. La leucemia linfática crónica: tiene un fenotipo leucémico mientras que el linfoma del manto tendrá expresión linfomatosa. Por lo tanto, en el centro germinal se vuelven a reordenar de nuevo los genes de las inmunoglobulinas y se produce lo que conocemos con el nombre de HIPERMUTACIONES SOMÁTICAS, es decir, se comienzan a poner inestables y las consecuencias pueden ser dos: - Incremento de la afinidad por el antígeno, en cuyo caso la célula va a vivir. - No consiguen producir bien la inmunoglobulina, en cuyo caso la célula va a morir. Se basa en la alteración de la llegada del linfocito al centro germinal (en el ganglio linfático), por lo que es específico y único del linfocito B, ya que el T madura fuera del folículo. Por esto, el linfocito B causa la mayoría de los linfomas. LA MAYORÍA DE LOS LINFOMAS SE ORIGINAN EN EL CENTRO GERMINAL A EXCEPCIÓN DE LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA O LINFOMA LINFOBLÁSTICOS En resumen: son más comunes os linfomas de células B por los dos puntos calientes que se han comentado, en segundo lugar, por la importancia del antígeno y en último lugar por el origen de la célula de Reed Sternberg es la que define a la enfermedad de Hodgkin en un determinado contexto histológico. Página 7 de 18 TEMA 28: Enfermedad No Hodgkin  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero, Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez Esta célula está mutada y es incapaz de producir inmunoglobulinas de superficie, en ese ensayo error no se muere debido VEB que se integra en su genoma y produce los suficientes cambios que son las mutaciones somáticas. ORIGRN CELULAR DE LOS LINFOMAS Una vez que sale el linfocito con sus cadenas reordenadas (primero la cadena mu, luego kappa y si el reordenamiento con kappa es defectuoso, se reordena lambda…) la célula ya tiene IgM. Cuando esto no ocurre bien, por ejemplo, por un error, la célula muere. Cada célula que sale a la sangre lleva cadenas kappa o lambda y todos los tumores que salgan a la sangre llevarán o una u otra. Antes de entrar en el folículo, puede sufrir una mutación y transformarse en la leucemia linfática crónica o su equivalente sólido que es el linfoma linfocítico. El resto derivan ya del centro folicular y, por tanto, tienen todos los reordenamientos de las hipermutaciones somáticas. Este modelo explica una serie de fenómenos:  Los linfomas B son más frecuentes que los T porque tienen dos puntos de inestabilidad: o Médula, ya que es donde maduran los linfocitos B. o El centro germinal.  El origen desconocido durante muchos años de la célula Reed Sternberg. Ahora sabemos que proceden del centro germinal.  El modelo explica además la importancia de la estimulación antigénica como inductor de las hipermutaciones somáticas que ocurren en el centro germinal y además el origen B de la célula de Reed Stemberg, como ya hemos mencionado, porque presenta hipermutaciones somáticas, por lo que sin duda su origen está en el centro germinal del folículo. En resumen: son más comunes os linfomas de células B por los dos puntos calientes que se han comentado, en segundo lugar, por la importancia del antígeno y en último lugar por el origen de la célula de Reed Sternberg es la que define a la enfermedad de Hodgkin en un determinado contexto histológico. Esta célula está mutada y es incapaz de producir inmunoglobulinas de superficie, en ese ensayo error no se muere debido VEB que se integra en su genoma y produce los suficientes cambios que son las mutaciones somáticas. 5. ETIOLOGÍA DE LOS LINFOMAS 5.1 FACTORES PREDISPONENTES Serán factores predisponentes todos aquellos que ponen en compromiso el mecanismo de la diversidad inmune, es decir, los reordenamientos que sufren los genes para adaptarse al antígeno. VIRUS ONCOGÉNICOS. Se integran en el genoma y producen cambios (mutaciones) que dan lugar a linfomas. o VEB (producen transformación linfomatosa). Es el principal virus oncogénico. Vive a expensas del linfocito B, de estimularlo.  Linfoma de Burkitt.  Linfomas postrasplantes.  HDK. Página 8 de 18 TEMA 28: Enfermedad No Hodgkin  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero, Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez o HTLV-I. este virus es endémico del caribe y Asia, en occidente es raro.  Leucemia/linfoma T del adulto. o VHH-8: Linfoma especial de los pacientes con SIDA.  Linfoma de las cavidades. o VHC  Linfoma de la zona marginal y plasmocitoide. ESTIMULACIÓN ANTIGÉNICA CRÓNICA. Estimulan continuamente la transformación de los linfocitos B. o Infección por H pylori: No está claro si funciona como virus oncogénico o estimulante  Linfoma MALT (tipo de linfoma gástrico) o Enfermedades autoinmunes: Celiaquía.  Linfoma T intestinal. o Clamidias: linfomas oculares o Reacciones de hipersensibilidad. INMUNODEFICIENCIAS: no generan errores, sino que no filtran bien esos errores (sistema de vigilancia) o Primarias o Secundarias:  Trasplantes.  SIDA Es decir, puede que estemos sometiendo a mucho estrés al sistema inmune y el folículo linfoide esté a tope, o bien puede que el sistema inmune del paciente no tenga la capacidad para eliminar las mutaciones diarias que se originan en nuestra célula. Todos tenemos un sistema inmune capaz de detectar y eliminar las células neoplásicas gracias a un mecanismo citotóxico, pero cualquier mutación puede dar lugar a una proliferación descontrolada y originar un linfoma. 5.2 FACTORES DETERMINANTES  es cuando se produce la mutación. Los factores determinantes son translocaciones al azar entre los genes que codifican inmunoglobulinas (Ig) o receptores T (mucho más raro) con un protooncogén. Esto se debe a que hay un genoma altamente inestable, que se recombina para dar muchas posibilidades. Se forma el oncogén y la consecuencia puede ser distinta según el tipo de mutación. A diferencia de las leucemias (donde hay genes de exclusión como bcr-abl que originan una tirosin kinasa que hace que crezca el tumor), aquí lo que ocurre es que algunos protooncogenes, al reaccionar con genes codificadores, se transforman en oncogenes y tiene distintas consecuencias. Según lo que se active, se darán distintos tipos de linfomas: Protooncogén + Gen codificador IGs o Receptor T (DNA INESTABLE) = Oncogenes. 1. LINFOMAS DE BAJO GRADO: Inhibe la apoptosis.  BCL-2: elemento anti-apoptótico. Si está sobreexpresado BCL-2 significa que la apoptosis está bloqueada y que la célula vive mucho tiempo. Suele afectar en un 90% a linfomas centrofoliculares (14;18) Son de bajo grado por su lento Página 9 de 18 TEMA 28: Enfermedad No Hodgkin  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero, Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez crecimiento. Linfomas indolentes. 2. LINFOMAS DE CÉLULAS GRANDES: Bloqueo madurativo.  BCL-6: Bloquea la maduración y es característico de linfomas centroblásticos, más agresivos y más grandes porque crecen más deprisa. 3. LINFOMAS DE ALTO GRADO: Actividad proliferativa.  C-myc: Es la mutación más agresiva de todas porque produce una gran proliferación. Es explosivo, crecimiento exponencial.  La leucemia/linfoma tipo Burkitt (8;14) es el que más rápido crece por culpa de esta mutación. Es uno de los linfomas más agresivos. Responde mejor a QT al crecer más deprisa, es más fácil de curar un linfoma que crece muy deprisa a uno que no se muere. 4. LINFOMA DOBLE O TRIPLE HIT: Mutación de BCL-2 o BCL-6 y además C-myc: Muy agresivo y responde muy mal al tratamiento. Muy mal pronóstico. Sería letal y esto ocurre. Tienen mutados BCL-2 (no se mueren las células al inhibir la apoptosis) y c- myc (crecen a toda pastilla). Hay que tratarlos de forma muy agresiva. 6. ESQUEMA DE LUKES Y COLLINS (1974) no dado pero está en sus apuntes Este esquema va a ser el mapa que vamos a seguir y hay que tener siempre en la cabeza a la hora de hablar de los linfomas. Cada uno de ellos son enfermedades distintas cuyos marcadores pueden ser desconocidos o,en algunos casos, conocidos. 7. CLASIFICACIÓN DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN Una buena clasificación debería de ser sencilla, científicamente correcta y clínicamente significativa. Cuando se describieron los marcadores, se vio que los linfocitos que aparentemente eran de la misma forma presentaban unos marcadores T y otros B (cuando tenían Ig de superficie). Eso fue un boom y se decidió dividir a los linfomas según venían de los linfocitos T o B. Posteriormente vieron que, independientemente de dónde proviniesen, había linfomas que se comportaban Página 10 de 18 TEMA 28: Enfermedad No Hodgkin  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero, Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez de la misma forma. Conforme ha ido pasando el tiempo, ha ido desapareciendo la perspectiva de hacer una clasificación. Ahora lo que hay es una lista de enfermedades realizada por la OMS. Vamos a quedarnos con los hallazgos de RAPAPPORT, que fueron aplicados en una clasificación clínica de los años 80. Rapapport encontró una serie de aspectos que son indudablemente ciertos: 1. Patrón de crecimiento: Los linfomas con crecimiento difuso van a tener un comportamiento más agresivo que los nodulares (van a ir más despacio). Malo= Difuso / Mejor= Nodular. 2. Tamaño y diferenciación celular: o Los linfomas bien diferenciados se corresponden con linfocitos pequeños y maduros. Estos van mejor. o Los linfomas pobremente diferenciados se corresponden con linfocitos grandes e inmaduros con nucléolos. Van peor que los bien diferenciados. o El único fallo que cometió Rapapport era que decía que los linfomas de células grandes y anaplásicos derivaban de histiocitos, cosa que no es cierta ya que su origen es linfoide. No se equivocó en cuanto a que cuanto más grande la célula, más agresivo el tumor. Llegaron los años 70 y todo el mundo empezó a descubrir que los linfocitos que aparentemente eran iguales, se diferenciaban en ciertas características y se dieron cuenta que era necesario dividirlos entre linfocitos B, que producen la inmunidad humoral (producen las inmunoglobulinas) y los T, que producen la inmunidad celular. La clasificación de la Working Formulation se basó en los criterios de Rapapport y diferenció 4 grandes grupos de linfomas, estudiando a más de 1000 pacientes con linfomas y clasificándolos en función del patrón de crecimiento y tamaño: 1. BAJO GRADO: predominio de crecimiento nodular (supervivencia de más de 6 años): o Linfoma folicular de células pequeñas hendidas. o Linfoma de linfocito pequeño o Linfoma folicular mixto (células pequeñas y grandes hendidas). 2. GRADO INTERMEDIO: predominio de células grandes con patrón difuso (supervivencia de unos 3 años): o Linfoma folicular de células grandes. o Linfoma difuso de células pequeñas hendidas. o Linfoma difuso mixto. o Linfoma difuso de células grandes. 3. ALTO GRADO: predominio de células inmaduras (blastos). Supervivencia de 1 año y medio: oInmunoblástico: Hoy en día sabemos que se comportan más bien como los de grado intermedio. o Linfoblástico. o Linfoma de Burkitt. 4. MISCELÁNEO: o Histiocítico. o Micosis fungoide. o Etc. Página 11 de 18 TEMA 28: Enfermedad No Hodgkin  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero, Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez  Bajo grado: Linfocitos maduros, pequeños, con patrón de crecimiento nodular e índice mitótico bajo.  Grado intermedio: Linfocitos más grandes y agresivos con patrón más difuso y mayor índice mi-tótico.  Alto grado: Derivan de células mucho más inmaduras y se comportan de forma diferente. La nomenclatura es un problema, tenemos que saber que muchas veces cuando hablamos de alto grado se refieren a los de grado intermedio, mientras que las de alto grado se conocen como linfoblásticas. Estos individuos vivían una media de año y medio, pero en la actualidad ha cambiado todo esto. *Excepto si afectan al anillo de Waldeyer, a la MO o al testículo, en estos casos hay que realizar profilaxis del SNC con QT intratecal.  BAJO GRADO O INDOLENTES: Linfocitos pequeños de núcleo redondeado (linfocito) o de núcleo hendido (centrocito) que proceden del centro folicular. Pueden ser células escotadas, en grano de café. Con patrón folicular. Crecimiento nodular. Clínica indolente, lenta. El linfoma suele debutar ya en estadios avanzados. El problema es que no se mueren. Incurables: Responden mal al tratamiento, aunque actualmente un poco mejor. Los factores dirigidos contra dianas dirigidas contra factores de crecimiento del linfocito B han mejorado, pero siguen siendo incurables. Nunca afectan al SNC. Página 12 de 18 TEMA 28: Enfermedad No Hodgkin  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero, Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez Sí leucemizan (es decir, afectan a médula ósea): Su equivalente leucémico es la LLC. DESTACA EL LINFOMA FOLICULAR, LINFOMA LINFOCITOS PEQUEÑOS O DE LA ZONA MARGINAL O DEL MANTO.  LINFOMAS DE CÉLULAS GRANDES (agrupados o agresivos): Células de mayor tamaño, más maduras, con mayor índice mitótico y con patrón de crecimiento difuso (PATRÓN DIFUSO). Clínica agresiva: sin tratamiento mueren en meses – 2 años. La respuesta al tratamiento es buena porque al tener un índice mitótico tan alto, las células se dividen constantemente y eso nos permite curar la enfermedad con QT clásica. No afectan a SNC, excepto los que afectan a testículo, anillo de Waldeyer o médula ósea. Nunca leucemizan.  ALTO GRADO. Deriven de las células inmaduras. (Es un término confuso y es mejor llamarles “linfoblásticos”, aunque entre ellosse incluye el de Burkitt: origen centrofolicular pero muy agresivo). Muy agresivos. Son el equivalente a la leucemia linfoblástica en niños. Afecta a jóvenes. Clínica agresiva. Responden bien al tratamiento, cuánto más agresivos somos en el tratamiento. Afectan a SNC y médula, por lo que necesitan siempre terapia intratecal. Pueden leucemizar Hoy en realidad lo que existen son linfomas de precursores, linfomas de B maduros, de T maduro y el de Hodgkin. Se trata de una clasificación muy larga que algunas definitivas y otras son provisionales y además recientemente se ha renovado esa lista de enfermedades e introducir variantes nuevas. HABLANDO DE TODOS LOS LINFOMAS GENRALES TRATAMOS LOS SIGUIENTES PUNTOS 6. FORMAS DE PRESENTACIÓN CLÍNICA DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN ADENOPATÍAS (90%): Es la forma clínica más común, el síntoma “prínceps”, son indoloras cuando son de bajo grado, pero si son de alto grado pueden doler. Se trata de la forma más frecuente de debut de esta enfermedad.  Pueden afectan a territorios ganglionares diferentes a la enfermedad de Hodgkin:  Anillo de Waldeyer.  Retroperitoneo.  Zona epitroclear (A diferencia del hodgkin donde no se afectaban estas zonas). Página 13 de 18 TEMA 28: Enfermedad No Hodgkin  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero, Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez  Cuando se trata de un linfoma de bajo grado, como los ganglios crecen lentamente no se les suele dar importancia y, cuando por fin acuden al médico, se detectan en el momento del diagnóstico células tumorales en sangre periférica y una gran hepatoesplenomegalia.  Cuando se trata de un linfoma de alto grado, como el crecimiento de las adenopatías sería muy rápido (incluso acompañado de dolor porque crece deprisa) suelen acudir antes al médico y no debutan con hepatoesplenomegalia. HEPATO-ESPLENOMEGALIA (50%) AFECTACIÓN EXTRANODAL (30%): Puede ser la forma debut. Nos podemos encontrar:  Linfomas de estómago con clínica ulcerosa. La más común.  Linfomas de hueso con mucho dolor.  Linfomas del SNC que dan clínica de focalidad o hipertensión intracraneal, hemiplejia.  Linfomas en el tiroides que suele dar nódulo frío.  Linfomas en el intestino, causarán mala absorción si son de bajo grado u obstrucción y hemorragia en caso de ser de alto grado. SÍNTOMAS SISTÉMICOS (20%). Suelen significar necesidad de tratamiento, pero no tienen ese valor pronóstico tan importante como ocurría en el linfoma de Hodgkin.  Son más comunes en los fenotipos T.  En concreto la linfadenopatía angioinmunoblástica se caracteriza por muy profusos síntomas B, es decir, fiebre, sudoración profusa y pérdida de peso.  A diferencia de la enfermedad de Hodgkin, los síntomas generales (fiebre, sudoración y pérdida de peso) en el No Hodgkin no tienen tanto valor pronóstico. En el caso del linfoma de Hodgkin, si presenta estos síntomas tendríamos que tratarlo de forma muy agresiva; en cambio aquí, no necesariamente. SÍNTOMAS METABÓLICOS (LEUCEMIA DE ALTO GRADO): Puede aparecer síndrome de lisis tumoral en los linfoblásticos de alto grado, que crecen muy deprisa y, sobre todo, en los linfomas de Burkitt. El que trate el linfoma está obligado a conocer la Medicina Interna y saber las alteraciones que un linfoma puede causar a nivel periférico ya que pueden ser muy variadas. 7. DIAGNÓSTICO DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN (LNH) BIOPSIA GANGLIONAR. Es la prueba de elección.  Inmunofenotipo: Permite la diferenciación entre ellos.  Morfología: A veces no es necesario hacer biopsia ganglionar porque si nos encontramos con muchas células tumorales en sangre, se puede averiguar el inmunofenotipo y sacar el origen de esas células y,como el fenotipo suele ser reflejo de un estadio madurativo, habríamos obtenido el diagnóstico. Entonces cuando el ganglio es grande, adherido, consistencia dura  BIOPSIA, NUNCA PAAF!!! A pocos aumentos lo que observamos es el patrón de crecimiento, es decir, si es difuso o si es nodular. Cuando ponemos más aumentos lo que observamos es el patrón de diferenciación celular.  Citogenética y genética molecular: Se realiza porque hay translocaciones específicas. Muy importante Página 14 de 18 TEMA 28: Enfermedad No Hodgkin  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero, Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez porque algunos linfomas los define su mutación.  Marcadores de utilidad:  Ki 67: Indica se crecen muy deprisa o no: cuanto más marcaje tenemos de Ki 67  más rápidose dividen las células y eso nos sirve para clasificarlo en indolente o agresivo. Un tumor debajo grado tiene un Ki 67 muy bajo.  p53: Si tenemos p53 mutado significa que será resistente a los tratamientos y genera resistencia a la quimioterapia y es un factor añadido de mal pronóstico. Algunos linfomas de bajo grado cuando adquieren esa mutación se transforman en un linfoma de alto grado. Hay que entender que a lo largo de la vida de un linfoma pueden existir transformaciones y un linfoma de bajo grado se puede transformar en uno de alto grado. Ya dijo el Dr. Vagace que para biopsiar un ganglio, este tenía que tener > de 2cm y llevar con ese tamaño un mes. EVALUACIÓN CLÍNICA.  Historia y exploración física: 1. Se deben palpar todas las cadenas ganglionares  laterocervicales, supraclaviculares, infraclaviculares, axilares, etc. 2. Palpar para ver si hay hepatoesplenomegalia. 3. Se deben biopsiar las adenopatías: Si tenemos una adenopatía en el cuello y otra en la ingle, se debe biopsiar la del cuello porque tiene menos probabilidad de verse interferido por algúnproceso infeccioso, mucho más frecuente en las adenopatías de ingle.  Hemograma: A diferencia de la enfermedad de Hodgkin, en el No Hodgkin sí podemos ver las células tumorales en la sangre y si las vemos, podemos hacer una citometría y saber qué linfoma es, y nos ahorraríamos la biopsia.  Proteinograma e Igs. Puede dar alteraciones, tanto hipogammaglobulinemias como los picos monoclonales si hablamos de células plasmáticas. Por tanto, en un linfoma de bajo grado se pueden ver muy pocas Ig (hipogammaglobulinemias) con tendencias a las infecciones bacterianas y otras evecs veremos que sí son capaces de producir Ig entonces veremos picos monoclonales.  Bioquímica hepática y renal (Ca, K, P, úrico). H a ce r p e r f i l h e p á t i c o y r e n a l. En los linfomas cuando está infiltrado el hígado o el bazo no suelen estar afectadas muchos las transaminasas, pero es importante saber que el hígado y el riñón funcionan bien porque muchas de las quimios de las que usábamos van a tener mucha más toxicidad si el paciente tiene por ejemplo una insuficiencia renal. Importante para planificar el tratamiento (ver si hayalguna alteración antes de tratar al paciente) y para ver si hay síndrome de lisis tumoral.  LCR. Hay que analizarlo en los de alto grado (linfomas linfoblásticos) siemprey en los linfomas de células grandes solo entres circunstancias:  Si afectación de la médula ósea.  Cuando está afectado el testículo.  Cuando está afectado el anillo de Waldeyer (sobre todo los senos paranasales). En estos casos aunque es raro puede infiltrarse el SN.  LDH y β-2 microglobulina: la LDH suele estar elevado en linfomas de alto grado mientras que la β-2 microglobulina más que crecimiento nos indica la masa. Es decir, a mayor masa tumoral, mayor β-2 microglobulina. Página 15 de 18 TEMA 28: Enfermedad No Hodgkin  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero, Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez  Estudios radiológicos: Variable según bajo o alto grado: ESTUDIOS DE BAJO GRADO  Rx de tórax.  Eco abdominal.  TC. ESTUDIOS DE ALTO GRADO  Gammagrafía  PET-TC: Cada vez se tiende a usar más el PET, pero solo captarán los tumores como el Hodgkin o los No Hodgkin de alto grado; los de bajo grado captan muy poco en el PET. Es una prueba morfológica y funcional. En general, todos los linfomas tienen afinidad por el fluorocromo, excepto el linfoma linfocítico (equivalente a LLC) y el linfoma de célula marginal. El PET nos dará la información de cuáles son los ganglios de gran tamaño y los que tienen actividad metabólica Por tanto, en estos linfomas, lo más importante es el dx que suele ser histológico. Después debemos ver la extensión con todas las pruebas analíticas y funcionales. Después tenemos que definir el pronóstico (existen unas escalas internacionales de valor pronóstico para los linfomas de alto grado, los foliculares y para los linfomas del manto; en total son tres o cuatro parámetros que permiten intuir cual es el pronóstico y según eso debemos ser más o menos agresivos en el tto). El tratamiento siempre se hace con intención curativa y sobre todo de los linfomas agresivos y en las personas jóvenes, mientras que los de bajo grado o en personas mayores con los inhibidores de la señalización celular con algunas medicaciones orales podemos conseguir largas supervivencias sin llegar a curar nunca el linfoma (intención conservadora). INDICE PRONÓSTICO DE LOS LINFOMAS DE CÉLULAS GRANDES: cada uno de factores descritos como más de 60 años, el estadio, la LDH elevado, más de un territorio extranodal afecto y un estado general deteriorado suponen una puntuación. Por tanto, si el paciente presenta 0 o un 1 factor de riesg9 se va a curar la mayoría, es decir, a los 5 años el 73%. En cambio, si tienes unos factores de riesgo altos de 4-5 entonces el pronóstico va a ser malo. Acorde esos resultados tu ajustas la intensidad del tratamiento a las probabilidades de curarlo con el tratamiento estándar. Página 16 de 18 TEMA 28: Enfermedad No Hodgkin  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero, Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez ÍNDICE PRONÓSTICO DE LOS LINFOMAS FOLICULARES: los factores en este caso descritos serían la edad mayor de 60, el estadio, la LDH elevada, más de 4 áreas ganglionares afectas y la anemia. En este caso si tiene más de 3 factores la supervivencia a los 5 años es del 50%, mientras si tienes pocos factores la supervivencia es superior al 90%. ADELANTO DEL TEMA SIGUIENTE: - Linfomas de bajo grado: viven mucho tiempo, se curan mal, pero no progresan, no afectación del SN aunque con frecuencia leucemizan. - Linfomas de células grandes: al ser más agresivo el linfoma es más fácil de ser curado porque hay más células en división y nosotros podemos atacarlos. Mientras que cuando el problema es que la célula no se muere tenemos que usar otras estrategias. Página 17 de 18 TEMA 28: Enfermedad No Hodgkin