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Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Hematología Cancio, Nieves Guerrero TEMA 22. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Prof. Groiss 1. CONCEPTO Es el síndrome mieloproliferativo más trascendental. Consiste en una intensa proliferación de elementos, preferentemente mieloides ymaduros. No está exento de la participación de la serie megacariocítica y eritroide pero no es muy común. Presencia del cromosoma Philadelphia. - 15% de las leucemias del adulto. El porcentaje es mayor, pero algunas no se declaran. - 2-5 casos / 100.000 / año. Es común para todos los tipos de cáncer. El cromosoma philadelphia se descubrió y determinó en 1960 por Nowell y Hungerford. El estudio de la leucemia mieloide crónica ha revolucionado el mundo del tratamiento del cáncer. 4. CARIOTIPO Se vieron todos los cromosomas mezclados, se ordenaron, y se descubrió que un cromosoma 9 había crecido, tenía un trozo pegado en un extremo, que provenía de un cromosoma 22 que se había quedado cortoen la misma medida. El Cromosoma 22 acortado, se denominó cromosoma Philadelphia (era donde estaban trabajando). Cromosoma 22 modificado → Cromosoma Philadelphia Fue la primera anomalía cromosómica que se descubrió. Página 1 de 11 TEMA 22: Leucemia mieloide crónica  Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Hematología Cancio, Nieves Guerrero Groiss comenta orgulloso que este cariotipo, muy bien hecho, está realizado en el Hospital Infanta Cristina. El cariotipo corresponde a un enfermo con cromosoma Philadelphia. Se ve perfectamente que ha ocurrido una translocación entre el cromosoma 9 y 22. Esta fue la primera anomalía cromosómica que se describió. 4.1. ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA Una sustancia que había en el 22 (BCR) queda pegada a un gen del cromosoma 9 (ABL) y da lugar a un gen híbrido no existente en condiciones normales. Además, como ambos están fuera de su sitio, han perdido sus genes controladores. Esto hace que las cosas no funcionen como deben funcionar. BCR se ha quedado en el cromosoma 22. Y ABL ha abandonado 9 y se ha puesto al lado de BCR. Son genes que se potencian al estar en vecindad, no se regulan ni se reprimen. ABL Y BCR, dan lugar a una proteína que solo existe en los enfermos con esta translocación. En el núcleo tenemos ADN patológico que dará lugar a la síntesis de ARN mensajero, BCR-ABL y BCR- ABL transcrito pasa al citoplasma y da lugar a la PROTEÍNA BCR-ABL. 4.2. TRADUCCIÓN La proteína bcr-abl es una tirosin-quinasa. En la célula, todo funciona a través de tirosin-quinasas. Para explicar su funcionamiento de forma sencilla, vamos a imaginar que estas proteínas son como jugadores de fútbol: unas son centrocampistas y otras son delanteras, pero todas funcionan de manera parecida: Las tirosin-quinasas se aproximan a un sustrato que es otro jugador de fútbol, es decir, es otra tirosin-quinasa. El balón en este caso es el conocido ATP. Concretamente, sería un átomo de P (P de pelota, claro). El ATP se coloca en su hueco y una pelota (P) va a parar al sustrato. Página 2 de 11 TEMA 22: Leucemia mieloide crónica  Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Hematología Cancio, Nieves Guerrero El sustrato corre con el P y lo pasa a otro jugador, que es el efector. El efector coge el P y lo irá combinando con otros jugadores hasta que finalmente llegue a la portería, es decir, a su destino. El destino que más nos preocupa es el núcleo de la célula, donde ese átomo de fósforo dará lugar a la división celular o al crecimiento de la célula. En este caso, cuando los átomos de P llegan al núcleo, potencian la división y la no muerte de la célula, de manera que este es el mecanismo por el cual la proteína bcr-abl anómala va perpetuando la vida de la célula en la que se encuentra. Este proceso es semejante para todos los cánceres. En algunos casos, se conoce la causa: § La proteína bcr-abl es responsable de la leucemia mieloide crónica. § En la leucemia mieloide aguda M3 (promielocítica), la causa es la proteína PML/rarα. § La proteína ALK da lugar al linfoma anaplásico de células T. En tumores sólidos se conocen menos mutaciones, perono hay duda de que existen, así como translocacionesy proteínas híbridas características. No es correcto denominar a las leucemias cánceres. No es lo mismo un cáncer que un sarcoma, ni una leucemia que un cáncer. Hay que denominar a las cosas por su nombre, pues cuando los pacientes que tienen un linfoma o una leucemia creen que lo que tienen es un cáncer, se ponen todavía peor. 4.3. FUNCIONAMIENTO DEL BCR-ABL En el esquema vemos representado lo que hemos dicho anteriormente: o En la célula, las tirosin-quinasas van pasando átomos de P de una tirosin-quinasa a otra hasta que acaba en el núcleo, dando lugar a la división celular o nomuerte. Mencionó al bicho siuu XXXXXX Página 3 de 11 TEMA 22: Leucemia mieloide crónica  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez 5. CLÍNICA Es muy parecida a todas las clínicas vistas hasta ahora: Diagnóstico casual en el 60% de los casos. Pacientes que se han hecho una analítica por cualquier otro motivo. El resto de ellos (40%) manifiestan síntomas tales como: fiebre, pérdida de peso o anorexia. Son síntomas vagos que también pueden pasar desapercibidos. o Tenemos que prestar atención a las pérdidas de peso en los pacientes. o La causa más habitual de pérdida de peso es una situación de preocupación o de ansiedad porestrés familiar o laboral. o Pero SIEMPRE ante una pérdida de peso tenemos que sospechar que haya un tumor. Plenitud tras comer. Por el crecimiento del bazo. Molestias en ambos hipocondrios. Se notan el bazo y el hígado en aquellos casos que están aumentados de tamaño. Esplenomegalia, hepatomegalia. El enfermo acude al médico diciendo que se nota un bulto. Crisis de gota. Esta enfermedad suele disparar el ácido úrico, otro síntoma de alarma. Esta enfermedad tiene tres fases características: o Fase crónica: es como debutan casi todos los pacientes. Puede durar meses e incluso años. o Fase acelerada. o Fase blástica: la leucemia se transforma de crónica en aguda. La supervivencia es muy corta (1 mes). 6. LABORATORIO HEMOGRAMA: o Granulocitosis variable. Se ven todos los precursores de la serie mieloide, excepto los blastos; mielocitos, metamielocitos, segmentados... es decir, se ven todos los más tardíos. o Basofilia, eosinofilia. Cuando se vea basofilia en un frotis, casi siempre va a ser un síndrome mieloproliferativo crónico. La eosinofilia la mayor parte de las veces se relaciona con un problema alérgico, aunque puede aparecer en algunos casos. o Trombocitosis. Muchas veces el diagnóstico es mediante trombocitosis. La serie eritroide es muy raro que se afecte. o NO BLASTOS. BIOQUÍMICA: o LDH y úrico aumentados. Suele aumentar también la vitamina B12, ya que al aumentar los granulocitos aumenta la transcobalamina (hay más proteína transportadora de B12). Página 4 de 11 TEMA 22: Leucemia mieloide crónica  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez MÉDULA ÓSEA: morfología típica: imágenes. o Leucemia mieloide crónica en fase crónica. Vemos muchas células, hay de todo: segmentados, mielocitos, metamielocitos… salta también a la vista que las plaquetas están aumentadas. o A más detalle, vemos las células que podemos encontrar. Cuando vemos esto por microscopio, prácticamente no cabe otra posibilidad que la de que se trate de una LMC. Imagen de médula ósea. De forma parecida a los mielodisplásicos, no hay vacuolas grasas, todo lo que vemos en la imagen es celu- laridad. También es muy típico que los megacariocitos estén aumentados, se traduzca o no en trombocitosis. Esta imagen de médula ósea se parece a la de la trombocitemia esencial. 6.1. PARÁMETROS HEMATOLÓGICOS SEGÚN LA FASE DE LMC En esta tabla se resumen las fases que tiene esta enfermedad: Página 5 de 11 TEMA 22: Leucemia mieloide crónica  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez La fase en la que se encuentre depende de la cantidad de células inmaduras (blastos) que existan en sangre periférica, de tal forma que en la fase crónica no hay blastos, son insignificantes; en la fase acelerada hay entre un 5-15%, aumentan los basófilos y disminuyen las plaquetas. En la fase blástica o crisis blástica, hay muchos blastos, la sangre se va quedando a cero, casi no hay neutrófilos ni plaquetas … los pacientes se mueren inmediatamente. 7. TRATAMIENTO 7.1. OBJETIVOS TERAPÉUTICOS Están perfectamente clasificados y estructurados: Ø Resolución de los síntomas: que no pierda peso, que no tenga fiebre, etc. Ø Evitar la progresión de la enfermedad. Ø Respuesta hematológica, es decir, que se normalice el hemograma. Ø Respuesta citogenética, lo cual significa que no se detecte el cromosoma Ph. Hacer desaparecer de sangre y médula ósea, aparentemente, las células con Ph+. Ø Respuesta molecular, es decir, que no seamos capaces de detectar el transcrito bcr-abl. 7.2. OBJETIVO PRINCIPAL DE LA TERAPIA El objetivo principal es la curación: que desaparezcan para siempre las células leucémicas, que no se detecte nada del transcrito bcr-abl Todo esto es algo que todavía no se ha conseguido, el paciente tiene que estar con tratamiento siempre, aunque hay ensayos intentando quitarlo. Hoy por hoy no se ha conseguido retirar el tratamiento. 7.3. BUSULFÁN E HIDROXIUREA EN LMC Son los fármacos más antiguos. BASULFÁN Se trata de un agente alquilante. Es de los primeros alquilantes que hubo y se usó en la LMC. - Agente oral. - Inconvenientes: o Produce una mielosupresión retrasada/prolongada importante, poco predecible o Fibrosis orgánica, hipoadrenalismo. - Todavía importante como componente del régimen de acondicionamiento para TMO (trasplantede médulaósea). Los quimioterápicos y los agentes alquilantes son uno de los ejemplos de la maldad humana. Los agentes alquilantes sedescubrieron en la IGuerra Mundial, en la cual existió la denominada “guerra de trincheras”. Para desalojar las trincheras, se utilizaba el gas mostaza y se vio que los que no morían con los pulmones abrasados por este gas, se quedaban aplásicos, por lo que pensaron que este gas mataba los glóbulos blancos, rojos, las plaquetas… por lo que se decidió usar como medicamento. El uso del gas mostaza como medicamento (mostaza nitrogenada) se mantuvo en secreto. Acabó la guerra, pasó la II Guerra Mundial y aún después de esta siguió manteniéndose en secreto. Posteriormente, diversas multinacionales comenzaron a venderlo cuando ya estaban todas las experimentaciones realizadas. Página 6 de 11 TEMA 22: Leucemia mieloide crónica  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez HIDROXIUREA Se desarrolló debido a los inconvenientes del busulfán. - Agente oral. - Citorreducción rápida. - Acontecimientos adversos infrecuentes (no tiene efectos secundarios casi). - Supervivencia mejor que con busulfán. - Aún hoy en día se sigue usando en otras enfermedades, como en la drepanocitosis para favorecer el aumento de hemoglobina fetal. 7.4. INTERFERÓN ALFA ± ARA-C EN LMC El interferón se empezó a usar posteriormente, con o sin citarabina (Ara-C), el cual sustituyó a la hidroxiurea a pesar de que su eficacia era la misma. Ambos eran mejor que el bisulfán, pero entre ellos no había diferencia. Sin embargo, se inventaron que la hidroxiurea producía cáncer, cosa que es falsa, pero interesaba más el interferón al ser mucho más caro. Hay una serie de razones que hacen que el interferón sea muy útil: § IFN-α inhibe factores de transcripción STAT1 y STAT2. § IFN- α: ∽60-80% RHC; respuestas citogenéticas en pocos pacientes. § Ara-C de baja dosis inhibe las metafases Ph+ en LMC. § La adición de Ara-Ca IFN-αaumenta la frecuencia y duración de las RHC en LMC en fase crónica. Como vemos en la gráfica, con ningún medicamento se curaba la enfermedad. Hacia los 6-7 años tras el diagnóstico todos los pacientes fallecían y la mediana de supervivencia venía a ser de 4-5 años. Ninguno era para tirar cohetes. 7.5. TRASPLANTE ALOGÉNICO DE CÉLULAS MADRE Es el trasplante de médula ósea. Ø “Cura” por completo a una proporción de pacientes con LMC. Ø Hay que tener donantes HLA-compatibles. Ø Solo el 20-30% de todos los pacientes con LMC son candidatos. Página 7 de 11 TEMA 22: Leucemia mieloide crónica  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez Ø Factores que afectan a la elegibilidad: o Disponibilidad de donantes. o Edad del paciente. Se trasplantan hasta los 45 años, como mucho 50. o Comorbilidad. Resultados clásicos del trasplante de médula ósea en pacientes con LMC. Los que se hacían precozmente, en la fase crónica temprana, tenían alrededor de un 50% de supervivencia a largo plazo. Los que se hacían en fase acelerada o en crisis blástica, tenían resultados mucho peores. 7.6. DISEÑO DE UN TRATAMIENTO PARA LA LMC En aquella época del trasplante, había que plantearle al paciente la situación y explicarle qué era lo que tenía, lo cual era bastante duro, pues había que comunicar que tenía una enfermedad de la que se iba a morir y que se tenía que jugar la curación en los siguientes meses con un trasplante de médula ósea, en el que existía un 30% de posibilidades de morir en el peritrasplante y un 50-60% de posibilidad de morir a medio- largo plazo y, en cualquier caso, convivir con un efecto secundario que es la enfermedad injerto contra huésped, lo cual se traduce en un lupus, una esclerodermia… Es por ello que mucha gente se negaba al trasplante. Menos mal que se diseñó un tratamiento para la LMC. Este es el que se realiza hoy en día y ha revolucionado la enfermedad así como el tratamiento del cáncer: Siguiendo el proceso que vimos anteriormente, en el que intervenía la proteína bcr-abl, el sustrato, el ATP que dona el P y finalmente el efector, ¿cómo podríamos interrumpirlo? Pues como se interrumpen las jugadas en el campo de fútbol: poniendo una zancadilla al sustrato. Bloqueamos el bolsillo donde tiene que ir a parar el ATP mediante el IMATINIB. Ahora el sustrato no puede aceptar átomos de Py el proceso se corta; el P no llegará al núcleo, por lo que esa célula no se va a dividir y morirá. Su apoptosis no estará impedida, de tal forma que esta cosa tan sencilla es el tratamiento que revolucionó esta enfermedad. Página 8 de 11 TEMA 22: Leucemia mieloide crónica  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez 7.7. ESTUDIO IRIS Hay varios ensayos, pero el principal fue el Ensayo en fase 3, en el que cual se comparaba el nuevo tratamiento con el tratamiento clásico mejor considerado en su momento: el interferón combinado con la citarabina. Con el nuevo tratamiento, prácticamente los enfermos no se mueren porque se reduce el transcrito más de 10.000 veces. Tener una curva paralela al eje del suelo y que encima todos los casos estén al final del seguimiento, es una maravilla que nunca antes se había visto y por desgracia tampoco se ha vuelto a ver. Comparación histórica con las terapias antiguas. Sigue vivo un 93% de los pacientes 7.7.1. CONCLUSIONES ESTUDIO IRIS El estudio IRIS fue uno de los ensayos clínicos mejor diseñado y más honradamente llevado a la práctica clínica. La superioridad del tratamiento nuevo sobre el anterior, hizo que no fuera necesario trampear. § A los 96 meses de seguimiento, Imatinib mantiene altas tasas de respuestas duraderas, con buena tolerancia como terapia de 1ª línea en LMC. o El 84% siguen vivos (93% no LMC). o El 81% supervivencia libre de eventos. o El 92% libres de progresión a FA o CB.s § Bajo riesgo de recaída. Las recaídas que pueden ocurrir son por mutaciones resistentes al imatinib pero no suponen un problema porque hoy en día se han desarrollado productos parecidos. § No tiene prácticamente ningún efecto secundario porque es un fármaco muy dirigido. La revista TIME en su momento hizo una publicación sobre las pastillas de Gleevec (imatinib), las cuales se describieron como una nueva evolución en la guerra contra el cáncer. Página 9 de 11 TEMA 22: Leucemia mieloide crónica  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez 8. RESUMEN En ese concepto de un inhibidor de tirosin-quinasa, se ha desplegado una gran cantidad de productos para distintas tirosin-quinasas con mayor o menor éxito, de manera que hasta el año 2000 el pronóstico de la LMC era muy pobre, el tratamiento de primera línea era el trasplante (si sepodía) o el interferón. Ni siquiera existía un tratamiento de segunda línea. A día de hoy, la leucemia mieloide crónica ha pasado a ser una enfermedad indolente, con un pronóstico excelente, una supervivencia elevada (de décadas), su tratamiento de primera línea es el imatinib y el tratamiento de segunda línea son otros inhibidores que se han ido desarrollando de forma semejante al imatinib. El TMO ya casi no se hace. Parámetro Hasta año 2000 Desde año 2000 Curso Fatal Indolente Pronóstico Pobre Excelente Supervivencia, años 3-6 Potencialmente décadas Tratamiento 1ª línea TMO, alfa-IFN Imatinib Tratamiento 2ª línea No determinado Nuevos inhibidores, TMO 9. NUESTRO AGRADECIMIENTO Los desarrolladores del imatinib. Fundamentalmente, a Brian Drucker (medalla de oro de la Asociación Americana de Hematología). Hubo una circunstancia muy curiosa y es que nadie estaba investigando sobre la LMC, sino que se estaba investigando sobre un producto que inhibiera la tirosin quinasa PDGF, un producto del endotelio vascular y de la plaqueta que, entre otras cosas, favorece el desarrollo de la placa de colesterol. Uno de los cultivos celulares sobre los que estaban probando las moléculas, K562, era una línea inmortal que provenía de una leucemia mieloide crónica. Vieron, curiosamente, que con uno de los productos de ensayo que era el imatinib, esa cepa desaparecía completamente. Se encaminó entonces la investigación a un inhibidor de bcr- abl, lo cual se lo ofrecieron a Brian Drucker, pues él estaba investigando sobre inhibidores de tirosin-quinasas. Y gracias a toda esta gentecita, que fueron los pacientes que participaron en el ensayo. Sin ellos, no se podría haber llevado a cabo y, probablemente, habrían fallecido. Página 10 de 11 TEMA 22: Leucemia mieloide crónica  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez 10. Y SI FALLA EL IMATINIB… Proteína Producto Bcr/Abl Imatinib Bcr/Abl y PDGF Nilotinib Bcr/Abl y PDGF y ALK Dasatinib Bcr/Abl y PDGF y ALK Bosutinib Bcr/Abl y PDGF Ponatinib Bcr/Abl bolsillo miristoil Asciminib Estas son las opciones que hay hoy en día: 1. Imatinib: como ya hemos dicho fue el primero. 2. Nilotinib: actúa sobre Bcr/Abl y PDGF, fue el segundo que apareció. 3. Dasatinib: es más peligroso porque actúa sobre ALK (receptor de los linfocitos T) y produce gran inmunosupresión. 4. Ponatinib: lo que hace la célula es mutar y cambiar la T315I treonina por una isoleucina más larga. La isoleucina protruye 3-4 átomos de carbono hacia el bolsillo e impide que se unan los fármacos anteriores. El Ponatinib lo que hace es acomodarse a la isoleucina. 5. Un nuevo concepto revolucionario es el Asciminib, recién publicado y aún debatiendose. Abre muchas puertas, es otro inhibidor de la TSK pero que no bloquea el bolsillo del ATP, si no el bolsillo del miristoil, también localizado en laTSK. De manera que se trata con un inhibidor específico que es el Imatinib y por si existiera una resistencia, al mismo tiempo, se trataría con Asciminib. 11. DUDAS DE LOS TEMAS ANTERIORES: El factor estimulante de neutrófilos no ha demostrado provocar más riesgo de leucemia, lo cual no quiere decir que no ocurra, simplemente que no ha salido ninguna publicación demostrándolo. Hay que tener en cuenta que este medicamento mueve mucho dinero. La eritropoyetina usada mal en el deporte produce tumores como el hepatocarcinoma. Por ejemplo, se demostró que la EPO dada en canceres no hematológicos como el cáncer de cabeza y cuello se volvía a reproducir antes el tumor y se morían antes. Esto ocurre porque hay receptores de EPO en todo el cuerpo. La compañía Janseen la fabricaba y hacia propaganda en reuniones de familiares de pacientes para que se usase. La lenalidomida 5q estuvo prohibida porque aceleraba la transformación a leucemia, pero se controló con criterios rigurosos. El creador se dedicó al contrabando y vendió la patente a china y se le expulso del hospital donde trabajaba. Ahora se dedica a hacer polvos de talco en un laboratorio en su casa. Página 11 de 11 TEMA 22: Leucemia mieloide crónica